Читать онлайн книгу «Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью» автора Майкл Грегер
Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью
Майкл Грегер
New Med
Старение – это болезнь, которая убивает? Достаточно долго врачи считали, что это так. Доктор Грегер утверждает: старение может быть здоровым и счастливым. Он нашел способ справиться с хроническими заболеваниями, сокращающими жизнь и делающими старость мучительной.
В клетках нашего организма заложены одиннадцать путей старения – таковы законы биологии. Но старение клеток можно остановить. Для этого вам понадобятся не дорогостоящие препараты, а лук, яблоки и капуста. Просто задайте себе вопрос: бургер или жизнь? – и вы сразу окажетесь на пути к пониманию методов, предложенных автором.
Вдохновленный особенностями питания и образа жизни долгожителей «голубых зон», доктор Грегер сформулировал простые, но научно обоснованные правила долголетия.
Следуйте им, питайтесь правильно – ив любом возрасте вы будете чувствовать себя молодыми – и телом, и душой.
В формате PDF A4 сохранен издательский макет книги.
Майкл Грегер
Живи долго!
Научный подход к долгой молодости и здоровью
Моей двоюродной бабушке Перл
© ООО Издательство "Питер", 2024
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.
От издательства
Список литературы к этой книге насчитывает более 8300 наименований и доступен в электронном виде (на английском языке). Скачайте его здесь:
nutritionfacts.org/book/how-not-to-age/citations
Ваши замечания, предложения, вопросы отправляйте по адресу comp@piter.com (издательство «Питер»).
Мы будем рады узнать ваше мнение!
На веб-сайте издательства www.piter.com вы найдете подробную информацию о наших книгах.
Другие книги Майкла Грегера
Не сдохни! Еда в борьбе за жизнь
Не сдохни! 100+ рецептов в борьбе за жизнь
Не сдохни на диете
Не сдохни на диете. 100+ рецептов для похудения и здоровья
Выжить в пандемию
Предисловие
Пока я писал эту книгу, мне исполнилось пятьдесят лет, поэтому тема приобрела персональную актуальность, отсутствовавшую в моей последней книге по питанию «Не сдохни на диете», где речь шла о снижении веса. Однако между этими двумя темами существует четкая параллель: обе они затронуты разлагающим влиянием коммерческих интересов. Индустрия диет[1 - Kassirer J, Angell M. Losing weight – an ill-fated New Year’s resolution. N Engl J Med. 1998;338(1):52–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9414332/] и антивозрастных препаратов[2 - Nelson TD. Promoting healthy aging by confronting ageism. Am Psychol. 2016;71(4):276–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27159434/] – это многомиллиардные гиганты. При таком количестве денег соблазн рекламировать продукты, способные сотворить чудо, просто непреодолим.
Каждый образованный читатель, ищущий простых практических советов в любой области, будь то продление жизни или обретение легкости бытия, бывает буквально сметен непостижимым шквалом предложений таблеток и снадобий. Даже врачу, имеющему доступ к безбрежному океану рецензируемых медицинских публикаций, бывает непросто увидеть, что король-то голый! И это делает мою работу еще более важной. Если мне потребовалось три года, чтобы просеять все научные данные о старении, то у случайного наблюдателя, боюсь, мало шансов самостоятельно отделить правду от лжи. Бывший президент Геронтологического общества Америки писал, что «трудно найти темы, которые были бы более обманчивы для некритичных и более выгодны для недобросовестных»[3 - Binstock RH. Anti-aging medicine and research: a realm of conflict and profound societal implications. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B523–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215257/].
Область антивозрастной медицины считается «благодатной почвой для мошенников и аферистов»[4 - Reddy SSK, Chaiban JT. The endocrinology of aging: a key to longevity “great expectations.” Endocr Pract. 2017;23(9):1110–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28704100/], а в популярной литературе на эту тему содержится «огромное количество дезинформации»[5 - Kristjuhan ?. Real aging retardation in humans through diminishing risks to health. Ann N Y Acad Sci. 2007;1119:122–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056961/]. Маркетологи часто обращаются к пожилым людям, предлагая им шарлатанские средства от старения[6 - Roe DA. Health foods and supplements for the elderly. Who can say no? N Y State J Med. 1993;93(2):109–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8455823/]. Их товары широко представлены в интернете, а также в клиниках, предлагающих «борьбу со старением»[7 - Perls TT. Anti-aging quackery: human growth hormone and tricks of the trade – more dangerous than ever. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(7):682–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15304532/]. Эти схемы неоднократно становились предметом расследований в Сенате и Конгрессе США под такими названиями, как «Мошенники, лохотронщики и продавцы змеиного масла»[8 - United States Senate, Special Committee on Aging. Senate hearing 107–190. Swindlers, hucksters and snake oil salesmen: hype and hope of marketing anti-aging products to seniors. U.S. Government Printing Office. September 10, 2001.; https://www.govinfo.gov/content/pkg/CHRG-107shrg76011/html/CHRG-107shrg76011.htm] и «Шарлатанство. Скандал на 10 миллиардов долларов»[9 - United States Congress House of Representatives, Select Committee on Aging. Quackery: a $10 billion scandal. U.S. Government Printing Office. May 31, 1984.; https://centerforinquiry.org/wp-content/uploads/sites/33/quackwatch/pepper-report.pdf]. В настоящее время размер индустрии антивозрастных средств в Америке может составлять около 88 млрд долларов[10 - Newton JP. Anti-ageing – fact, fiction or faction? Gerodontology. 2011;28(3):163–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21843158/], в то время как мировая индустрия оценивается в 292 млрд долларов[11 - Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/]. Сюда входит все – от кремов против морщин до «протеиновых блинчиков, которые не дают стареть», рекламируемых телепроповедником Пэтом Робертсоном. «Старение, возможно, не очень полезно для здоровья, – говорится в одной из экономических статей, – но оно определенно полезно для бизнеса»[12 - McConnel C, Turner L. Medicine, ageing and human longevity: the economics and ethics of anti-ageing interventions. EMBO Rep. 2005;6(S1):S59–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995665/].
Ослепленный наукой
По данным исследования, 60 % американцев в возрасте 65 лет и старше прибегают к омолаживающим процедурам[13 - Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/]. Однако, по словам директора Института биологии старения, почти во всех случаях эти процедуры не имеют научного обоснования[14 - Wick G. “Anti-aging” medicine: does it exist? A critical discussion of “anti-aging health products.” Exp Gerontol. 2002;37(8–9):1137–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12213565/]. Хотя, казалось бы, должны. Научные открытия, эксплуатируемые жаждущей сенсаций прессой, уже давно оппортунистически переупаковываются спекулянтами.
Достижения XIX века в области изучения магнитного поля привели к появлению рекламы, утверждавшей: «В Америке не будет ни одного больного человека, если наше магнитное белье станет частью гардероба каждой леди и каждого джентльмена, а также младенцев и детей». Менее комичным и более трагичным стал интерес общественности к работе Марии Кюри – он привел к появлению целого ряда радиоактивных продуктов, которые, как утверждалось, «оживляют» и «заряжают энергией»[15 - Caulfield T. Blinded by science. The Walrus. https://thewalrus.ca/blinded-by-science/. Published September 12, 2011. Updated April 19, 2020. Accessed January 22, 2023.; https://thewalrus.ca/blinded-by-science/]. Как гласил один из заголовков Wall Street Journal, «радиевая вода работала прекрасно, пока у пьющего ее не отвалилась челюсть»[16 - Winslow R. The radium water worked fine until his jaw fell off. Wall Street Journal. August 1, 1990:A1.; https://web.archive.org/web/20170216124222/ https://case.edu/affil/MeMA/MCA/11-20/1991-Nov.pdf].
Сегодня эта так называемая эксплуатация науки проявляется в открытии в Калифорнии и Флориде[17 - Turner L. The US direct-to-consumer marketplace for autologous stem cell interventions. Perspect Biol Med. 2018;61(1):7–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29805145/] сотен нелегальных клиник «стволовых клеток». Она использует научный язык для придания легитимности своим непроверенным методам лечения[18 - Murray IR, Chahla J, Frank RM, et al. Rogue stem cell clinics. Bone Joint J. 2020;102-B(2):148–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009438/]. В статье Scientific American «Нет правды в источнике молодости» три известных исследователя старения пришли к выводу, что «общественность подвергается бомбардировке хайпом и ложью»[19 - Olshansky SJ, Hayflick L, Carnes BA. No truth to the fountain of youth. Sci Am. 2002;286(6):92–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12030096/].
На одного из этих исследователей соучредители Американской академии медицины за продление жизни[20 - Epstein D. Anti-aging doctors sue professors. Inside Higher Ed. https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors. Published June 21, 2005. Accessed January 22, 2023.; https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors] подали иск на сумму более 200 млн долларов за презентацию подобной организации во время вручения ей премии «Серебряное руно» – шуточной награды, которой награждаются «самые нелепые, возмутительные, научно не обоснованные или преувеличенные утверждения о вмешательстве в процесс старения или возрастные заболевания»[21 - MacGregor C, Petersen A, Parker C. Hyping the market for ‘anti-ageing’ in the news: from medical failure to success in self-transformation. BioSocieties. 2018;13(1):64–80. https://link.springer.com/article/10.1057/s41292-017-0052-5]. Американская академия возразила, что она «не пропагандирует и не поддерживает какие-либо конкретные методы лечения, а также не продает и не рекомендует коммерческие продукты»[22 - The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf]. Однако, заглянув на ее сайт, можно обнаружить, что она активно привлекала и размещала целый каталог рекламных объявлений на странице под названием «Найти антивозрастной продукт или услугу», разработка которой, по ее словам, была «вызвана многочисленными запросами, поступающими каждый день»[23 - Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/], [24 - Find an anti-aging product or service. World Health Network. https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi. Accessed January 31, 2023.; https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi].
«Геронтологический истеблишмент» обвиняют в стремлении саботировать деятельность новичков, таких как Американская академия медицины за продление жизни[25 - Zs-Nagy I. Is consensus in anti-aging medical intervention an elusive expectation or a realistic goal? Arch Gerontol Geriatr. 2009;48(3):271–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19269702/], соучредитель которой утверждает, что борется со «старой философией», согласно которой «старение неизбежно, ничего не поделаешь, смиритесь с этим, состарьтесь и умрите»[26 - Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/]. Я вижу заслуги обеих сторон в этом столкновении культур: геронтологии (изучающей старость), стремящейся сохранить с таким трудом достигнутые успехи в государственном финансировании фундаментальных исследований старения, и более амбициозных борцов против старения, которые, как представляется, ставят под сомнение базовые принципы науки. «Иными словами, – говорится в официальном ответе Американской академии антивозрастной медицины на критику, – геронтология, поддерживающая культ смерти, отчаянно пытается сохранить устаревшую позицию, согласно которой старение является естественным и неизбежным»[27 - The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf].
Антивозрастная медицина вызывала бы больше доверия, если бы ее продвигали те, кто погружен в исследования, а не «предприимчивые бизнесмены, реагирующие на рыночные возможности»[28 - Walker RF. On the evolution of anti-aging medicine. Clin Interv Aging. 2006;1(3):201–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18046871/]. Однако противодействие волне антивозрастной медицины, возможно, слишком сильно толкнуло маятник в другую сторону. Как отмечает главный редактор журнала Biogerontology, история антивозрастных исследований, несомненно, «изобилует мошенничеством, псевдонаукой, шарлатанством»[29 - Rattan SIS. Anti-ageing strategies: prevention or therapy? EMBO Rep. 2005;6(Suppl 1):S25–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995657/], но (вполне одобряемый!) крестовый поход против любого намека на нечестность, похоже, вызывал рефлекторное «все хайп, никакой надежды», что не соответствует реальным научным достижениям в области вмешательства в процесс старения[30 - Rae MJ. All hype, no hope? Excessive pessimism in the “anti-aging medicine” special sections. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(2):139–40. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/60/2/139/563273].
Я знаю, что в некоторых кругах сегодня «наука» – это ругательное слово. После нескольких лет безумия ковида коллеги, которых я когда-то уважал за их интеллект, похоже, утратили навыки критического мышления. Если вас тоже затянуло в кроличью нору каббалистической конспирологии, эта книга, возможно, не для вас. Действительно, пандемия выявила вопиющие институциональные недостатки, которые прокрались даже в научные публикации. Два самых престижных медицинских журнала были вынуждены отозвать статьи из-за сомнений в достоверности данных[31 - Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Retraction: cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/nejmoa2007621. N Engl J Med. 2020;382(26):2582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501665/], [32 - Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraction – Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020;395(10240):1820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450107/]. Однако научные журналы остаются золотым стандартом для получения сведений, наиболее приближенных к реальности. Перефразируя высказывание Уинстона Черчилля о демократии как форме правления, можно сказать, что рецензируемая медицинская литература – это худший способ установления фактов о нашем здоровье, за исключением всех остальных.
О моей работе
Главный редактор одного из ведущих геронтологических журналов утверждает, что большинство ученых, занимающихся проблемами старения и «хорошо известных публике, являются недобросовестными распространителями бесполезных снадобий в ранге панацеи»[33 - Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/]. Легко поддаться влиянию харизматичных гуру, но когда речь идет о чем-то столь жизненно важном, как здоровье и благополучие нас самих и наших близких, мы должны полагаться не на обещания, а на доказательства. Именно поэтому я вооружен цитатами до зубов. В книге «Не сдохни! Еда в борьбе за жизнь» было около 2000 ссылок. В «Не сдохни на диете» – 5000. В этой книге их набралось более 13 000, что оказалось проблемой.
Я обещал издательству книгу объемом не более 600 страниц, но когда все было сделано, моя рукопись приблизилась к объему в 2150 страниц. Ужас. Я не хотел терять ни слова, поэтому первым шагом к сокращению было размещение 995 страниц ссылок на источники в интернете. На с. 669 есть веб-адрес (see.nf/citations) и QR-код для получения полного списка публикаций, на которые даны ссылки в этой книге.
За последние три года я и моя команда прочитали более 20 000 работ по проблемам старения, так что вам не придется этого делать, чему вы, надеюсь, будете рады! Преимущество представления ссылок в интернете заключается в том, что я могу сделать гиперссылку на каждую из публикаций, и она приведет вас непосредственно к источнику. Вы можете скачать pdf-файлы и самостоятельно ознакомиться с оригинальными исследованиями.
Тем не менее у меня оставалась рукопись с четырехзначным количеством страниц. Мне нужно было придумать, как сократить книгу в два раза, чтобы соответствовать типографским требованиям. Проблема в том, что резать было нечего. Многие популярные авторы, пишущие о медицине, перерабатывают содержание своих предыдущих работ и используют их повторно, чтобы заработать на очередной публикации. Я же стараюсь делать все наоборот, готовя совершенно новый материал, поэтому на протяжении всего текста я отсылаю вас к разделам моих предыдущих книг, где я представлял соответствующие концепции. Я решил, что единственный способ уложиться в заданное количество страниц – это превратить книгу в полноценное аудиовизуальное произведение.
Вы увидите, что по всей книге я разместил ссылки на видеоролики. Мы с командой подготовили сотни видеороликов, каждый продолжительностью около пяти минут, чтобы поделиться с вами дополнительной информацией, которую мне пришлось вырезать из рукописи. Не волнуйтесь, все полезные выводы содержатся в тексте. Но я не хочу, чтобы кто-то верил мне на слово. Я стараюсь показать, как именно я пришел к той или иной рекомендации. К сожалению, ограниченный объем книги не всегда позволяет мне сделать это в полной мере. Но я подготовил ссылки, чтобы вы могли глубже изучить факты, подтверждающие мои выводы.
Старение – главная причина смерти
Не существует такого медицинского понятия, как смерть от старости. В результате изучения более 42 000 вскрытий было установлено, что те, кто дожил как минимум до 100 лет, умерли от болезней в 100 % случаев. Хотя большинство из них, даже по мнению врачей, были здоровы непосредственно перед смертью, ни один из них не «умер от старости». Они умерли от болезней, чаще всего от сердечных приступов[34 - Berzlanovich AM, Keil W, Waldhoer T, Sim E, Fasching P, Fazeny-DBerzl B. Do centenarians die healthy? An autopsy study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(7):862–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16079208/]. Аналогичные результаты были получены и в других посмертных исследованиях столетних людей[35 - Gessert CE, Elliott BA, Haller IV. Dying of old age: an examination of death certificates of Minnesota centenarians. J Am Geriatr Soc. 2002;50(9):1561–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12383155/] и людей старше 85 лет – возрастной группы, называемой долгожителями[36 - Wilson DM, Cohen J, Birch S, et al. “No one dies of old age”: implications for research, practice, and policy. J Palliat Care. 2011;27(2):148–56. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/082585971102700211], [37 - Berzlanovich AM, Missliwetz J, Sim E, et al. Unexpected out-of-hospital deaths in persons aged 85 years or older: an autopsy study of 1886 patients. Am J Med. 2003;114(5):365–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12714125/], [38 - John SM, Koelmeyer TD. The forensic pathology of nonagenarians and centenarians: do they die of old age? (The Auckland experience). Am J Forensic Med Pathol. 2001;22(2):150–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11394748/].
Если старение убивает через болезни[39 - Blagosklonny MV. Answering the ultimate question “what is the proximal cause of aging?” Aging (Albany NY). 2012;4(12):861–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23425777/], то почему бы моей книге не стать той единственной книгой о долголетии, которая нужна всем? В ней я рассказал о том, что мы можем сделать, чтобы устранить каждую из пятнадцати ведущих причин смерти, начиная с сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются убийцей номер один не только столетних людей, но и людей других возрастных групп[40 - Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/]. В США сердечно-сосудистые заболевания были основной причиной смерти начиная с 1900 года, за исключением 1918 года, когда свирепствовала пандемия гриппа[41 - Writing Group Members, Roger VL, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1): e2-e220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22179539/]. (В отличие от того гриппа, как я подробно описал в книге How to Survive a Pandemic («Выжить в пандемию»), COVID занял только третье место[42 - Murphy SL, Kochanek KD, Xu J, Arias E. Mortality in the United States, 2020. NCHS Data Brief. 2021;(427):1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34978528/].) Болезни сердца были основной причиной смерти и инвалидности во всем мире на протяжении большей части этого столетия[43 - Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/] и, по прогнозам, останутся таковыми в ближайшие десятилетия[44 - Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A, et al. Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016–40 for 195 countries and territories. Lancet. 2018;392(10159):2052–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30340847/]. Но так ли это на самом деле?
Поскольку пожилой возраст является самым большим фактором риска для развития большинства смертельных заболеваний[45 - Kaeberlein M. The biology of aging: citizen scientists and their pets as a bridge between research on model organisms and human subjects. Vet Pathol. 2016;53(2):291–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077786/], можно утверждать, что основной причиной смерти все же является старение[46 - Zainabadi K. A brief history of modern aging research. Exp Gerontol. 2018;104:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29355705/]. Смертность от возрастных заболеваний, таких как болезни сердца, рак, инсульт и деменция, растет в геометрической прогрессии[47 - Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/]. Сравните: в одной возрастной группе высокий уровень холестерина может увеличить риск сердечных заболеваний в 20 раз[48 - Iyen B, Qureshi N, Weng S, et al. Sex differences in cardiovascular morbidity associated with familial hypercholesterolaemia: a retrospective cohort study of the UK Simon Broome register linked to national hospital records. Atherosclerosis. 2020;315:131–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33187671/], но у 80-летнего человека риск сердечного приступа может быть в 500 раз[49 - Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Heart disease and stroke statistics—2022 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145(8):e153–639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35078371/] выше, чем у 20-летнего[50 - Jortveit J, Pripp AH, Lang?rgen J, Halvorsen S. Incidence, risk factors and outcome of young patients with myocardial infarction. Heart. 2020;106(18):1420–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32111640/]. Растительная диета способна снизить риск развития деменции в 3 раза[51 - Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/], но угроза деменции у людей старше 85 лет в 300 раз выше, чем у тех, кто моложе 65 лет[52 - Wahl D, Cogger VC, Solon-Biet SM, et al. Nutritional strategies to optimise cognitive function in the aging brain. Ageing Res Rev. 2016;31:80–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355990/]. Причина, по которой мы фокусируемся на таких вещах, как холестерин, заключается в том, что это модифицируемый фактор риска, но что, если бы скорость старения тоже поддавалась модификации? И вместо того чтобы сосредоточиться на отдельных дегенеративных заболеваниях, как это делается сейчас, мы бы могли замедлить сам процесс старения?
Помню, как в детстве я мечтал, когда вырасту, избавить людей от рака. Но даже если все формы рака были бы ликвидированы, средняя продолжительность жизни в США увеличилась бы всего на три года[53 - Olshansky SJ, Carnes BA, Cassel C. In search of Methuselah: estimating the upper limits to human longevity. Science. 1990;250(4981):634–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2237414/]. Почему? Потому что избежать рака означало бы лишь отсрочить смерть от инфаркта или инсульта. Если нас не настигнет один возрастной недуг, то настигнет другой. Бороться с каждым заболеванием в отдельности неэффективно, и усилия по замедлению старения должны быть направлены на решение всех этих проблем одновременно[54 - Vaiserman A, Koliada A, Lushchak O, Castillo MJ. Repurposing drugs to fight aging: the difficult path from bench to bedside. Med Res Rev. 2021;41(3):1676–700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33314257/].
Представьте себе, что существует метод, который защищает не только от главных убийц, но и от артрита, деменции, остеопороза, болезни Паркинсона и сенсорных нарушений (слуха и зрения). Поскольку такие риски имеют тенденцию повышаться вдвое каждые семь лет, даже простое замедление старения, при котором, например, средний 65-летний человек будет иметь такой же профиль здоровья и риск заболеваний, как сегодняшний 58-летний, могло бы вдвое снизить риск смерти, немощи и инвалидности для каждого человека[55 - Olshansky SJ, Perry D, Miller RA, Butler RN. In pursuit of the longevity dividend. Scientist (Philadelphia, Pa). 2006;20(3):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986572/].
Именно поэтому я написал эту книгу.
Является ли старение болезнью?
На протяжении десятилетий одним из наиболее спорных вопросов в геронтологии был вопрос о том, следует ли считать само старение болезнью[56 - Blagosklonny MV. Disease or not, aging is easily treatable. Aging (Albany NY). 2018;10(11):3067–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30448823/]. Да, старение естественно, но ведь и инфекцию мы называем болезнью. Старение универсально. Да, но ведь и простудой болеют все[57 - De Winter G. Aging as disease. Med Health Care Philos. 2015;18(2):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25240472/]. Если вам интересно, я более подробно останавливаюсь на этом вопросе в своем видеоролике see.nf/agingdisease. Какая разница, как мы это называем? Роза под любым другим именем увядает так же быстро. Но есть надежда, что классификация болезней приведет к выделению большего количества ресурсов на исследования старения, подобно тому как недавнее объявление ожирения болезнью привело к расширению исследований ожирения[58 - Zhavoronkov A, Bhullar B. Classifying aging as a disease in the context of ICD-11. Front Genet. 2015;6:326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26583032/].
Можно подумать, что фармацевтические гиганты вкладывают деньги в то, что, несомненно, станет лекарством-блокбастером. Но зачем тратить деньги на исследования, если их можно потратить на маркетинг всех тех непроверенных антивозрастных средств, которые они уже продают? Многие ведущие линии БАД принадлежат фармацевтическим компаниям[59 - Hodgson J. Consumer, drug firms vie in vitamins. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398. Published December 2, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398], [60 - Davis B. The link between Big Pharma and the supplement industry. Elsevier: Pharma R&D Today. https://web.archive.org/web/20220930062808/ https:/pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/. Published July 28th, 2017. Accessed February 10, 2023.; https://web.archive.org/web/20220930062808/ https://pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/]. Именно они продают «космецевтику[61 - Направление, сформированное на стыке косметологии и фармакологии. – Примеч. ред.]»[62 - Martin KI, Glaser DA. Cosmeceuticals: the new medicine of beauty. Mo Med. 2011;108(1):60–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462614/] и «антивозрастные» средства для кожи[63 - Exuviance. Johnson & Johnson. https://www.jnj.com/exuviance. Accessed January 22, 2023.; https://www.jnj.com/exuviance]. Производитель лекарств Sanofi даже сотрудничает с Coca-Cola, чтобы создать «напиток красоты»[64 - Spencer M. Coca-Cola, Sanofi in beauty venture. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612. Published October 16, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612]. Они зарабатывают деньги на доверчивости и отчаянном желании людей получить волшебное антивозрастное средство[65 - Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/]. Зачем тратить деньги на доказательство того, что что-то действительно работает?
Жив и здоров
На вопрос «Как долго вы хотели бы прожить: 85, 120, 150 лет или неограниченно долго?» около двух третей опрошенных ответили, что предпочли бы дожить до 85 лет. Но если переформулировать вопрос так: «Как долго вы хотели бы прожить в условиях гарантированного психического и физического здоровья?», то самым популярным ответом оказался: «Неограниченно долго»[66 - Donner Y, Fortney K, Calimport SRG, Pfleger K, Shah M, Betts-LaCroix J. Great desire for extended life and health amongst the American public. Front Genet. 2016;6:353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26834780/]. Идея о важности не только того, как долго мы живем, но и того, насколько хорошо, воплощена в греческом мифе о Титоне, которому Зевс даровал вечную жизнь, но не вечную молодость, поэтому с возрастом тот одряхлел и стал непрерывно бормотать (а затем превратился в цикаду)[67 - Eissenberg JC. Hungering for immortality. Mo Med. 2018;115(1):12–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30228670/].
Долголетие – действительно пиррова победа, если эти дополнительные годы характеризуются неизбежным упадком сил[68 - Hall WJ. Centenarians: metaphor becomes reality. Arch Intern Med. 2008;168(3):262–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268165/]. Только около 18 % людей можно назвать «успешно стареющими»[69 - Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/]. По данным исследований, распространенность мультиморбидности – сосуществования нескольких хронических заболеваний – среди пожилых людей составляет от 55 до 98 %[70 - Marengoni A, Angleman S, Melis R, et al. Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature. Ageing Res Rev. 2011;10(4):430–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21402176/]. К 85 годам более 90 % имеют как минимум одно заболевание, а в среднем – около четырех[71 - Barnett K, Mercer SW, Norbury M, Watt G, Wyke S, Guthrie B. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study. Lancet. 2012;380(9836):37–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22579043/]. Восемьдесят пять процентов онкологических больных склонны переоценивать свою выживаемость[72 - Smith-Uffen MES, Johnson SB, Martin AJ, et al. Estimating survival in advanced cancer: a comparison of estimates made by oncologists and patients. Support Care Cancer. 2020;28(7):3399–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31781946/], это характерно и для людей с другими хроническими заболеваниями. У страдающих сердечной недостаточностью или хроническими обструктивными заболеваниями легких, такими как эмфизема, вероятность умереть в течение последующего года примерно в 3 раза выше, чем они прогнозировали. Девяносто шесть процентов пациентов, находящихся на амбулаторном диализе, считали, что шансы на то, что они проживут более 5 лет, были высокими, однако почти половина из них умерла менее чем через 2 года[73 - Hole B, Salem J. How long do patients with chronic disease expect to live? A systematic review of the literature. BMJ Open. 2016;6(12):e012248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039288/].
В связи с этим возникает понятие «продолжительность здоровой жизни» (healthspan) – период жизни, проведенный в хорошем состоянии здоровья, без хронических заболеваний и инвалидности[74 - Kaeberlein M. How healthy is the healthspan concept? GeroScience. 2018;40(4):361–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30084059/]. Неудивительно, что люди скептически относятся к мерам по продлению жизни, поскольку мы видим, что продолжительность нашей жизни увеличивается, а продолжительность здоровья сокращается. «Все хотят жить вечно, – перефразируя Джонатана Свифта, – но никто не хочет стареть».
В США, например, мы живем дольше в болезни, а не в здравии. Двадцатилетний человек в 1998 году мог рассчитывать прожить еще около 58 лет, а 20-летний человек в 2006 году – 59 лет. Однако 20-летний человек 1990-х годов десять из этих лет боролся бы с хроническими заболеваниями, а сейчас этот срок увеличился до 13 лет. Вот и получается: один шаг вперед – три шага назад. Исследователи также отметили, что мы живем на два функциональных года меньше, то есть увеличивается срок, когда мы уже не в состоянии осуществлять основные виды деятельности: ходить на расстояние в четверть мили[75 - Около 400 метров. – Примеч. ред.], стоять или сидеть в течение двух часов без необходимости прилечь или использовать специальное оборудование[76 - Crimmins EM, Beltrаn-Sаnchez H. Mortality and morbidity trends: is there compression of morbidity? J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2011 Jan;66(1):75–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21135070/]. Другими словами, мы живем дольше, но болеем больше.
Именно поэтому в этой книге рассматриваются вопросы продолжительности жизни и здоровья. Какой смысл жить дольше, если вы не можете наслаждаться жизнью? Я искренне надеюсь, что эта книга добавит не только годы к вашей жизни, но и жизнь к вашим годам.
Введение
Моя предыдущая книга «Не сдохни!» была не о том, как жить вечно. Это была не книга «Как никогда не умереть». Нет, в ней рассказывалось о том, как не умереть преждевременно, мучаясь от боли после продолжительной, хронической, инвалидизирующей болезни. Хорошая новость, которой я поделился, заключается в том, что мы обладаем огромной властью над судьбой своего здоровья, поскольку подавляющее большинство случаев преждевременной смерти и инвалидности можно предотвратить с помощью здорового питания и образа жизни. Моя новая книга построена на аналогичных принципах. Эта книга не о бессмертии, а о том, как стареть с изяществом и жизненной силой, не страдая от немощи и дряхлости. Но почему мы не можем остановить старение и жить вечно?
«Человек никогда не будет доволен, пока не победит смерть»
Бернард Стрелер
Вспомните эпос о Гильгамеше, написанный более 4000 лет назад[77 - de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/], или недавно отмечавшееся пятисотлетие поиска источника вечной молодости Понсе де Леоном[78 - Хуан Понсе де Леон (1460–1521) – испанский конкистадор, который основал первое европейское поселение на Пуэрто-Рико и во время поисков источника вечной молодости в 1513 году первым из европейцев высадился на берега Флориды. – Примеч. ред.] – человечество жаждет найти мифический эликсир жизни, который бы устранил беды старения[79 - Furrer R, Handschin C. Lifestyle vs. pharmacological interventions for healthy aging. Aging (Albany NY). 2020;12(1):5–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937689/]. А почему бы и нет? Ведь старение – это не какая-то неизменная константа в природе. Эволюция привела к тому, что продолжительность жизни животных различается более чем в миллион раз: от мух, взрослая жизнь которых может длиться всего несколько минут, до моллюсков, живущих более 500 лет[80 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Как братья Райт черпали вдохновение у птиц, так и мы можем учиться у животных, которые стареют медленно, если вообще стареют[81 - de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/].
Почему мы не можем жить вечно, а некоторые животные могут? И я имею в виду не двухсотлетнего кита и даже не тысячелетнее дерево. Существуют виды (например, туритопсис нутрикула, называемая также бессмертной медузой), которые, по-видимому, не стареют и технически могут жить вечно[82 - Kirkwood T. Why can’t we live forever? Sci Am. 2010;303(3):42–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20812478/]. В каком-то смысле бессмертен и человек, поскольку несколько наших клеток продолжают жить в следующем поколении, – я имею в виду сперматозоиды или яйцеклетки, которым посчастливилось найти друг друга. Ребенок вырастает из одной из наших клеток, и в сравнении с этим фактом – что одна клетка может создать человека – идея неограниченной жизни выглядит как совершенно биологически тривиальная. Один маленький оплодотворенный микроскопический шарик может превратиться, возможно, в самый сложный объект в известной нам Вселенной – в человеческий мозг с его 100 000 миль[83 - Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/] из 86 миллиардов нейронов[84 - Herculano-Houzel S. The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front Hum Neurosci. 2009;3:31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19915731/], имеющих 150 триллионов связей[85 - Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/]. Если такое возможно в биологии, то что же тогда невозможно?
Тем не менее в научном мире существует большой скептицизм. Многие считают, что старение – это необратимый процесс[86 - Finlay BB, Pettersson S, Melby MK, Bosch TCG. The microbiome mediates environmental effects on aging. BioEssays. 2019;41(10):1800257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31157928/]. «Антистарение» сравнивают с «антигравитацией»[87 - Hayflick L. “Anti-aging” is an oxymoron. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B573–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215267/]. Ярые критики в геронтологическом сообществе обвиняют тех, кто говорит о возможности значительного увеличения продолжительности жизни человека, в «обмане общественности» и утверждают, что «жить дольше 130 [лет] – просто смехотворно»[88 - Underwood M, Bartlett HP, Hall WD. Professional and personal attitudes of researchers in ageing towards life extension. Biogerontology. 2009;10(1):73–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18516699/]. Их оппоненты цитируют выдающихся ученых прошлых лет, которые делали столь же абсолютистские заявления, не выдержавшие испытания временем[89 - de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/]. Лауреаты Нобелевской премии по физике называли перспективы атомной энергетики бредом, «совершенно ненаучной утопической мечтой, детской страшилкой»[90 - Richmond CR. Population exposure from the fuel cycle: review and future direction. University of North Texas Libraries Government Documents Department. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/. Published January 1, 1987. Accessed November 28, 2022.; https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/]. Лорд Кельвин, считавшийся одним из величайших ученых своего времени, печально известен тем, что утверждал: «Летательные аппараты тяжелее воздуха невозможны»[91 - de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/]. Он упорствовал в этом мнении и в 1902 году, всего за год до первого полета в Китти-Хок[92 - Thomson W. Kelvin on science: British lord tells his hopes for wireless telegraphy. The Newark Advocate. https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html. Published April 26, 1902. Accessed October 24, 2022.; https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html].
В лабораторных условиях генетические мутации уже приводят к десятикратному увеличению продолжительности жизни – по крайней мере, у одного из видов червей[93 - Ayyadevara S, Alla R, Thaden JJ, Shmookler Reis RJ. Remarkable longevity and stress resistance of nematode PI3K-null mutants. Aging Cell. 2008;7(1):13–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17996009/]. У мышей диетические и генетические манипуляции дают более чем 70 %-ное увеличение[94 - Bartke A, Wright JC, Mattison JA, Ingram DK, Miller RA, Roth GS. Extending the lifespan of long-lived mice. Nature. 2001;414(6862):412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11719795/]. Отдельные изменения, такие как ограничение метионина, включенные в мои рекомендации, которые вы найдете в части IV, «Антивозрастная восьмерка доктора Грегера» (см. с. 537), позволяют увеличить среднюю и максимальную продолжительность жизни крыс примерно на 40 %[95 - Richie JP, Leutzinger Y, Parthasarathy S, Malloy V, Orentreich N, Zimmerman JA. Methionine restriction increases blood glutathione and longevity in F344 rats. FASEB J. 1994;8(15):1302–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8001743/], что может привести к увеличению средней продолжительности жизни человека примерно до 110 лет, а долгожителей – до 140 лет[96 - Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/]. Эти результаты еще предстоит воспроизвести на людях, но если мы откроем методы, позволяющие не только замедлять старение, но и активно исправлять накопленные повреждения, то ничто не помешает нам жить вечно.
Ученые-мечтатели представляют себе, что время может таять, подобно плавящимся часам на сюрреалистической картине[97 - Campbell S. Will biotechnology stop aging? IEEE Pulse. 2019;10(2):3–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31021750/], и «обновление организма приведет в конечном счете к бесконечному празднику вечной молодости»[98 - Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/]. Предполагается, что «скорость убегания от старости» позволит нам жить столько, сколько потребуется, чтобы инновации каждый раз добавляли нам больше времени, чем проходит, – например, чтобы каждый год мы могли добавлять по крайней мере один дополнительный год жизни[99 - de Grey ADNJ. Escape velocity: why the prospect of extreme human life extension matters now. PLoS Biol. 2004;2(6):e187. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC423155/]. Теоретически это может позволить человечеству иметь практически неограниченную продолжительность жизни. Я же остаюсь агностиком в вопросе о том, возможен ли такой прорыв, но надеюсь, что эта книга поможет вам, независимо от того, стремитесь вы жить достаточно долго, чтобы жить вечно[100 - Kurzweil R, Grossman T. Fantastic voyage: live long enough to live forever. The science behind radical life extension questions and answers. Stud Health Technol Inform. 2009;149:187–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19745481/], или просто пытаетесь умереть молодым как можно позже.
Четыре книги в одной
Когда я сел писать (или, скорее, встал и начал ходить, набирая текст за столом беговой дорожки), мне нужно было принять решение. На чем мне сосредоточиться? На более поверхностных признаках старения, о которых все хотят знать, таких как морщины и седые волосы, или на клинических аспектах, таких как снижение когнитивных способностей? Или же мне следует рассмотреть вопрос о том, как можно замедлить сам процесс старения? Я решил, как вы, вероятно, догадываетесь по объему, если читаете печатную книгу, объединить все вышеперечисленное.
Вдохновением для этой книги послужил консенсусный документ «Методы замедления старения у человека», подготовленный ведущими исследователями в области антивозрастной медицины, такими как доктора Фонтана, Лонго, Синклер и десятки других – практически все, кто имеет отношение к этой области. Они встретились, чтобы определить наиболее перспективные стратегии разработки лекарственных препаратов для борьбы со старением, и составили список основных решений, например фармакологическое ингибирование гормона ИФР-1 или блокирование фермента mTOR. Просматривая этот список, я понял: каждый из этих путей можно регулировать с помощью диеты. Это и стало первым разделом книги.
Часть I. Одиннадцать способов замедления старения
Науку о старении называют «самой динамичной и провокационной в современной биологии»[101 - Raghavachari N. The impact of apolipoprotein E genetic variability in health and life span. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(10):1855–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789475/]. Классификация теорий старения, опубликованная более 30 лет назад, выявила более 300 таких теорий, и с тех пор их число только растет[102 - Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/]. В первой части книги я выделяю одиннадцать наиболее перспективных способов замедления хода времени и заканчиваю рассказ о каждом из них практическими рекомендациями: как воздействовать на тот или иной фактор старения с помощью диеты и изменения образа жизни. Часть I – немного занудная, в ней содержатся важнейшие понятия и термины, которые будут использоваться во всей книге.
Часть II. Оптимальный антивозрастной режим
Ставки, оценивающие вероятность дожить до 100 лет, выросли примерно с 1: 20 000 000 до 1: 50[103 - Willcox DC, Willcox BJ, Poon LW. Centenarian studies: important contributors to our understanding of the aging process and longevity. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010;2010:484529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21804821/]. Почему одни доживают до своего сотого дня рождения, а другие нет? Дело не только в выборе лучших родителей. Исследования однояйцевых близнецов показывают, что не более 20–30 % различий в продолжительности жизни определяется наследственностью[104 - Steves CJ, Spector TD, Jackson SHD. Ageing, genes, environment and epigenetics: what twin studies tell us now, and in the future. Age Ageing. 2012;41(5):581–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22826292/]. Средства массовой информации любят рассказывать о столетних долгожителях, которые объясняют свое долголетие употреблением сала, водки и любимой марки сигарет, но как на самом деле питаются и живут столетние и те, кто уже перешагнул возраст 100 лет?
Во второй части я углубляюсь в изучение моделей поведения, которым следуют люди, живущие в пяти «голубых зонах» долголетия по всему миру. При составлении оптимального антивозрастного рациона я рассматриваю лучшие и худшие продукты питания и напитки. Заслуживает ли красное вино своего символического статуса хранителя жизни? А как насчет кофе? Я рассказываю о «витамине долголетия» эрготионеине, «ахиллесовой пяте» вегетарианцев, а также об оптимальных физических нагрузках и режиме сна для долгой и здоровой жизни.
Часть III. Сохранение функций
Затем, в части III, я перехожу к конкретике. Что вы можете сделать, чтобы сохранить свои кости, кишечник и кровообращение? Волосы, слух и гормональный баланс? Иммунитет и здоровье суставов? Ваши ум и мышцы? Вашу сексуальную жизнь и кожу? Зубы и зрение? И, наконец, сохранять достоинство в смерти? Каждому из этих вопросов посвящены отдельные главы. Смотрите видео see.nf/trailer.
Часть IV. Антивозрастная восьмерка доктора Грегера
Моя «антивозрастная восьмерка» – это заключительный раздел книги, представляющий собой контрольный список действий. Он отсылает читателя к «Ежедневному списку», разработанному мною в предыдущей книге – «Не сдохни!». В дополнение к многочисленным рекомендациям, содержащимся в первых частях, в этой, последней части выделены конкретные продукты питания, добавки или модели поведения, которые могут замедлить старение или увеличить продолжительность жизни. Моя цель – опираясь на имеющиеся научные доказательства, рассмотреть все возможные аспекты рациона питания и образа жизни, способствующие здоровому долголетию.
Часть I
Одиннадцать способов замедления старения
Введение
Издавна считается, что ключ к долгой жизни – это грамотный выбор родителей[105 - Kirkwood T. How can we live forever? BMJ. 1996;313(7072):1571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8990987/]. А разве долголетие не передается по наследству? Братья и сестры людей, доживших до 100 лет, тоже, вероятно, будут долгожителями, а их родители почти наверняка прожили не менее 90 лет[106 - Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/]. С другой стороны, продолжительность жизни супругов иногда сопоставима не меньше, а то и больше, чем продолжительность жизни генетических родственников[107 - Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/]. Ваш партнер может оказать такое же влияние, как и ваш родитель. В конце концов, мы передаем не только гены. Возможно, бабушкины рецепты здоровой пищи или любовь к бегу тоже передаются по наследству.
Насколько важны ваши гены?
Для выяснения роли генетики исследователи часто обращаются к близнецовому методу исследования, сравнивая различия между однояйцевыми и разнояйцевыми близнецами[108 - Herskind AM, McGue M, Holm NV, S?rensen TIA, Harvald B, Vaupel JW. The heritability of human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870–1900. Hum Genet. 1996;97(3):319–23. https://link.springer.com/article/10.1007/bf02185763]. Загляните на see.nf/genes, чтобы понять, как именно работает этот оригинальный метод оценки наследственности и что было обнаружено с помощью этого и других методов. Коротко скажу, что только 15–30 %[109 - Skytthe A, Pedersen NL, Kaprio J, et al. Longevity studies in GenomEUtwin. Twin Res. 2003;6(5):448–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14624729/] или менее[110 - Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/] продолжительности нашей жизни, по-видимому, определяется нашими генами, а это значит, что то, как мы проживаем свою жизнь, может определять основную часть нашей судьбы.
Чтобы понять, как увеличить продолжительность жизни сверх того, что нам отведено благодаря относительно небольшой генетической составляющей, необходимо понять различные пути старения. Термин «антиэйджинг» очень часто используется в популярной культуре для обозначения всевозможных непроверенных продуктов и процедур. Я предпочту этим термином обозначать только те средства, которые способны отсрочить или обратить вспять старение путем воздействия на один или несколько установленных механизмов старения[111 - Lee MB, Hill CM, Bitto A, Kaeberlein M. Antiaging diets: separating fact from fiction. Science. 2021;374(6570):eabe7365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34793210/]. В знаковой статье, процитированной в биомедицинских публикациях более 7000 раз[112 - Search results: “the hallmarks of aging.” WebofScience.com. Accessed February 15, 2023.; https://www.webofscience.com/wos/woscc/summary/55559f9d-7ef6-429d-98f8-f41bc4c102d7-84135d71/relevance/1], «The Hallmarks of Aging» («Признаки старения»), определены девять общих признаков процесса старения. Я раскрываю их в видео see.nf/genes и рассматриваю каждый из них в этой книге.
Мухи и собаки
Существует множество подходов к раскрытию тайн старения. Можно изучать долгожителей, например столетних и старше (людей, достигших 110 лет), или особенно долго живущих курильщиков, чтобы раскрыть секреты их здоровья[113 - Levine M, Crimmins E. Not all smokers die young: a model for hidden heterogeneity within the human population. PLoS ONE. 2014;9(2):e87403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24520332/]. Или пойти в противоположном направлении и обратить внимание на рано умерших людей, исследуя трагические синдромы ускоренного старения, такие как прогерия, при которой дети стареют в 8–10 раз быстрее обычного[114 - Devi AS, Thokchom S, Devi AM. Children living with Progeria. Nurs Care Open Access J. 2017;3(4):275–8. https://medcraveonline.com/NCOAJ/children-living-with-progeria.html],покрываются морщинами, лысеют и обычно умирают в возрасте около 13 лет от инфаркта или инсульта[115 - Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, Mir A. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: a premature aging disease. Mol Neurobiol. 2018;55(5):4417–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28660486/]. Или можно наблюдать за животными-долгожителями. Есть такой моллюск – океанический куахог, сердце которого за пять веков жизни совершает более миллиарда сокращений[116 - Sosnowska D, Richardson C, Sonntag WE, Csiszar A, Ungvari Z, Ridgway I. A heart that beats for 500 years: age-related changes in cardiac proteasome activity, oxidative protein damage and expression of heat shock proteins, inflammatory factors, and mitochondrial complexes in Arctica islandica, the longest-living noncolonial animal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(12):1448–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24347613/].
В своем видеоролике see.nf/models я рассказываю о возможностях и трудностях экстраполяции результатов исследований старения на используемые в этих случаях «модельные организмы», такие как дрожжи, черви, мухи и мыши[117 - Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: lesson from model organisms. Genes (Basel). 2019;10(7):518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324014/], а также о проектах «гражданской науки[118 - Концепция проведения научных исследований с привлечением широкого круга добровольцев-любителей (неспециалистов). – Примеч. ред.]», в рамках которых добровольцы включают в неинвазивные исследования своих собак, чтобы выяснить, почему некоторые «собаки Мафусаила[119 - Имя Мафусаила, прожившего 960 лет, стало синонимом долгожительства. «Собаками Мафусаила» традиционно называют собак-долгожителей. – Примеч. ред.]» достигают возраста 25 лет и более, а 99,9 % других собак – нет[120 - Jоnаs D, Sаndor S, Tаtrai K, Egyed B, Kubinyi E. A preliminary study to investigate the genetic background of longevity based on whole-genome sequence data of two Methuselah dogs. Front Genet. 2020;11:315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32373156/]. Старые собаки страдают от тех же болезней, что и мы: артрита, рака, катаракты, проблем с почками и потери мышечной массы[121 - Kaeberlein M, Creevy KE, Promislow DEL. The Dog Aging Project: translational geroscience in companion animals. Mamm Genome. 2016;27(7–8):279–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27143112/]. Достижения в области собачьего долголетия могут быть применимы не только для борьбы со старением человека, но и для повышения качества и продолжительности жизни более чем 70 миллионов собак – столько их живет в одном доме с нами только в США[122 - Pitt JN, Kaeberlein M. Why is aging conserved and what can we do about it? PLoS Biol. 2015;13(4):e1002131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25923592/].
AMPK
В моей книге «Не сдохни на диете», посвященной всем научно обоснованным методам снижения веса, есть раздел, названный «Усиление AMPK». AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа) – это фермент, который действует как датчик для растений и животных подобно датчику уровня топлива в автомобиле. Как на приборной панели мигает лампочка, когда бензин почти на исходе, так АМРК повышает обороты, когда обнаруживает истощение запасов универсального топлива. AMPK переключает организм с накопления жира на его сжигание для восстановления энергетического баланса. Поэтому AMPK известен не только как главный энергетический сенсор[123 - Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/] в нашем организме, но и как регулятор жировых отложений[124 - Steinberg GR, Macaulay SL, Febbraio MA, Kemp BE. AMP-activated protein kinase – the fat controller of the energy railroad. Can J Physiol Pharmacol. 2006;84(7):655–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16998529/]. Именно поэтому я отвожу ей главную роль в книге «Не сдохни на диете». Но она влияет не только на контроль веса. Она также может контролировать старение[125 - Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Res Rev. 2012;11(2):230–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186033/].
Во времена изобилия наши клетки могут работать на полную мощность. Однако в условиях дефицита – когда не хватает пищи для животных или света для растений (темнота – это, по сути, голод для растений)[126 - Vazirian M, Nabavi SM, Jafari S, Manayi A. Natural activators of adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) and their pharmacological activities. Food Chem Toxicol. 2018;122:69–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290216/] – в работу включается АМРК, который переводит клетку в режим экономии и начинает использовать запасы энергии, например сжигать жиры. Наши клетки также могут запускать программу утилизации, называемую аутофагией.
Аутофагия – это процесс уборки, в ходе которой дефектные клеточные компоненты, такие как неправильно свернутые белки, которым в хорошие времена было позволено накапливаться, теперь расщепляются на мелкие составляющие и выбрасываются. Как я подробно рассказываю в главе «Аутофагия», она одновременно является и спасательной операцией, и процедурой вывоза мусора, собирая дефицитное сырье и удаляя накопившийся шлак, который участвует в процессе старения. Это одна из причин, по которой AMPK все больше признается в качестве фактора, способствующего долголетию[127 - Jiang S, Li T, Yang Z, et al. AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev. 2017;38:18–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28709692/]. AMPK вызывает аутофагию, которая наводит порядок в доме, убирает накопившиеся отходы и фактически запускает своего рода клеточную перезагрузку[128 - Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/].
Существует три основных вопроса, ответы на которые помогают исследователям долголетия установить влияние на старение того или иного фактора.
1. Усугубляется ли фактор с возрастом?
2. Если его усилить, ускоряет ли он старение?
3. Ели его ослабить, замедляет ли он старение и тем самым увеличивает продолжительность жизни[129 - Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/]?
Потеря активности AMPK с возрастом – тот фактор, в отношении которого можно дать положительный ответ на все три вопроса. С возрастом уровень AMPK снижается, и ее становится все труднее активировать, все труднее переключить на «зарядку аккумуляторов»[130 - Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Age-related changes in AMPK activation: role for AMPK phosphatases and inhibitory phosphorylation by upstream signaling pathways. Ageing Res Rev. 2016;28:15–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27060201/]. Когда это снижение усугубляется, старение ускоряется (по крайней мере, у мышей)[131 - Wang S, Kandadi MR, Ren J. Double knockout of Akt2 and AMPK predisposes cardiac aging without affecting lifespan: role of autophagy and mitophagy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1865–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31109453/], но если процесс обратить вспять, усилив активацию AMPK, у модельных организмов[132 - Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/], например у C. elegans[133 - Mair W, Morantte I, Rodrigues APC, et al. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature. 2011;470(7334):404–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21331044/], круглого червя, продолжительность жизни увеличивается на целых 38 % (see.nf/models).
На всем пути эволюции самым надежным способом увеличения продолжительности жизни было длительное ограничение питания[134 - Sokolov SS, Severin FF. Manipulating cellular energetics to slow aging of tissues and organs. Biochemistry (Mosc). 2020;85(6):651–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32586228/]. Одним из механизмов такого увеличения продолжительности жизни считается активация AMPK. Однако примечательным в экспериментах с активацией AMPK является то, что в результате жизнь животных продлевалась даже несмотря на то, что им разрешалось есть столько, сколько они хотели[135 - Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/]. Активаторы AMPK способны эффективно обмануть организм, заставив его «думать», что он голодает, и переключить его в режим защитной уборки, не испытывая при этом никаких лишений. Таким образом, активаторы AMPK можно считать миметиками[136 - Миметики – это лекарственные вещества, биохимически имитирующие естественное синтезируемое в организме вещество или вызывающие в организме изменения, сходные с теми, которые проявляются под действием какого-либо внешнего фактора. – Примеч. ред.] ограничения калорийности, или имитаторами. Именно поэтому AMPK считается мишенью для лекарственного воздействия, цель которого – долголетие, и различные активаторы AMPK[137 - Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/] массово выпускаются фармацевтическими компаниями.
Физические упражнения в таблетках
Есть ли способ естественным образом повысить активацию AMPK для замедления старения, не моря себя голодом? AMPK активируется при нехватке топлива, и если мы не хотим ограничивать количество энергии, поступающей через рот, то должны увеличить количество энергии, выходящей через мышцы. Посадите людей на велосипед и возьмите образец мышечной ткани во время движения для биохимического исследования, и уже через двадцать минут вы обнаружите почти трехкратное увеличение активности AMPK[138 - Musi N, Fujii N, Hirshman MF, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) is activated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise. Diabetes. 2001;50(5):921–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11334434/]. Это один из способов, с помощью которого физические упражнения могут привести к снижению веса.
Активация AMPK также приводит к биогенезу митохондрий – образованию дополнительных митохондрий – энергетических установок, в которых сжигается жир[139 - Kola B, Grossman AB, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Front Horm Res. 2008;36:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18230904/]. Таким образом, AMPK не просто забрасывает больше жира в топку, но и строит больше топок для сжигания этого жира. Это позволяет объяснить, почему тренировки на выносливость позволяют нам бегать быстрее и дальше. Так может быть, активатор AMPK – это «физические упражнения в таблетках»? Действительно, когда мышам, ведущим сидячий образ жизни, в течение месяца давали препарат, активирующий AMPK, это повышало их беговую выносливость на 44 %[140 - Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674809/]. После того как один из таких препаратов был обнаружен у спортсмена на знаменитой велогонке «Тур де Франс»[141 - Benkimoun P. Police find range of drugs after trawling bins used by Tour de France cyclists. BMJ. 2009;339:b4201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825964/], AMPK-активаторы были запрещены Всемирным антидопинговым агентством[142 - Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/].
Значит, речь идет не только о голодании в таблетках, но и об имитаторе физических упражнений? Это способ обмануть организм, заставив его думать, что он голодает, не испытывая при этом голода, и одновременно повысить физическую выносливость? Как считает группа фармакологов, люди, страдающие ожирением, часто не желают выполнять физические упражнения даже с минимальной нагрузкой, а значит, препараты, имитирующие упражнения на выносливость, весьма желательны[143 - Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/].Массовая привлекательность такой таблетки может привести к тому, что фармацевтические гиганты будут «рассматривать физически пассивную аудиторию как высокоприбыльный рынок»[144 - Hawley JA, Joyner MJ, Green DJ. Mimicking exercise: what matters most and where to next? J Physiol. 2021;599(3):791–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31749163/], но эта прибыль не идет ни в какое сравнение с рынком средств против старения.
Обслуживание энергетических установок
В своем трактате «О юности и старости» греческий философ Аристотель описывал смерть как потерю внутреннего тепла[145 - Lоpez-Lluch G, Santos-Oca?a C, Sаnchez-Alcаzar JA, et al. Mitochondrial responsibility in ageing process: innocent, suspect or guilty. Biogerontology. 2015;16(5):599–620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26105157/]. Прогрессирующая потеря функции примерно 10 квадриллионов митохондрий, расположенных по всему телу[146 - Sharma A, Smith HJ, Yao P, Mair WB. Causal roles of mitochondrial dynamics in longevity and healthy aging. EMBO Rep. 2019;20(12):e48395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667999/], считается одним из ключевых положений биологии старения[147 - Hill S, Van Remmen H. Mitochondrial stress signaling in longevity: a new role for mitochondrial function in aging. Redox Biol. 2014;2:936–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180170/], одним из девяти его характерных признаков[148 - Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/]. Однако митохондриальная дисфункция – это не только следствие старения, но и одна из его причин. Считается, что дисфункциональные митохондрии активно способствуют процессу старения[149 - Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Bernier M, et al. Reconsidering the role of mitochondria in aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(11):1334–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995290/], что было проиллюстрировано новаторским экспериментом, опубликованным в начале 1990-х годов[150 - Sgarbi G, Matarrese P, Pinti M, et al. Mitochondria hyperfusion and elevated autophagic activity are key mechanisms for cellular bioenergetic preservation in centenarians. Aging (Albany NY). 2014;6(4):296–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24799450/].
Если ввести митохондрии, взятые у молодой крысы, в клетку человека, то ничего не произойдет. Клетка, похоже, ничего не заметит. В каждой клетке кожи человека в среднем около 300 митохондрий, и добавление 10–15 дополнительных митохондрий от крысиного детеныша не даст никакого эффекта. Но если добавить такое же количество митохондрий от старой крысы – столетней в человеческом измерении[151 - Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human’s. Int J Prev Med. 2013;4(6):624–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23930179/], – человеческие клетки начинают проявлять признаки дегенерации уже через несколько дней[152 - Corbisier P, Remacle J. Influence of the energetic pattern of mitochondria in cell ageing. Mech Ageing Dev. 1993;71(1):47–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8309283/]. Даже нескольких процентов старых митохондрий было достаточно, чтобы свести человеческие клетки в могилу. Таким образом, возрастные митохондрии не просто становятся менее эффективными – они могут стать активно вредными. Вот тут-то и приходит на помощь AMPK.
С возрастом функционирование митохондрий снижается[153 - Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/], но строя новые клеточные энергетические установки, расширяя существующие и выводя из эксплуатации старые (так называемая митофагия), AMPK будет способствовать продлению срока жизни[154 - Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/]. Считается, что AMPK служит «хранителем митохондрий» и в этой роли может помочь защититься от разрушительного действия возрастных заболеваний[155 - Wu S, Zou MH. AMPK, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32679729/].
Если бы препарат, активирующий AMPK, действительно позволял нам получить жиросжигающие и оздоровительные преимущества голодания и физических упражнений без голода и пота, он стал бы одним из самых продаваемых лекарств на планете.
Метформин
Продававшийся изначально под названием Glucophage (что означает «пожиратель сахара»), метформин сегодня только в США назначается более 85 миллионов раз в год[156 - Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) 2013–2019. ClinCalc DrugStats Database version 2021.10. https://clincalc.com/DrugStats/. Accessed May 22, 2023.; https://clincalc.com/DrugStats/]. Несмотря на все достижения биотехнологий, фармацевтические компании до сих пор не придумали более безопасного и эффективного препарата первого ряда для лечения диабета 2-го типа, чем AMPK-бустер, который продается за копейки[157 - Inzucchi SE, Fonseca V. Dethroning the king?: the future of metformin as first line therapy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2019;33(6):462–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31003925/]. В ролике see.nf/metformin я рассказываю интересную историю его возникновения и делюсь разными невероятными фактами (например, что диабетики, принимающие метформин, могут прожить дольше, чем те, кто вообще не болел диабетом)[158 - Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28802803/]. В том, что касается продолжительности жизни, диагноз «диабет» как будто пошел больным на пользу, поскольку они получили доступ к этому препарату. Если метформин настолько силен, что с лихвой компенсирует такой страшный диагноз, как диабет, то не стоит ли всем принимать его?
В ролике see.nf/metformindownsides я рассказываю о его распространенных, но легких симптомах и редких, но потенциально смертельных[159 - Glucophage® / Glucophage® XR: Response to FDA Comments of 10 12 00. U.S. Food & Drug Administration: Drugs@FDA. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202. Accessed April 25, 2021.; https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202]. Еще одно негативное последствие приема метформина – это не столько побочный, сколько основной эффект. Метформин усиливает действие AMPK, снижая способность организма вырабатывать энергию, действуя как легкий митохондриальный яд, поэтому неудивительно, что он может снижать эффект тренировок, в частности аэробную производительность[160 - Braun B, Eze P, Stephens BR, et al. Impact of metformin on peak aerobic capacity. Appl Physiol Nutr Metab. 2008;33(1):61–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18347654/] и прирост мышечной массы[161 - Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial [published correction appears in Aging Cell. 2020;19(3):e13098]. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31557380/].
Единственный способ определить, перевешивают ли преимущества метформина риски, связанные с увеличением продолжительности жизни и здоровья людей, не страдающих диабетом, – это испытать его на практике. В этом поможет предстоящее испытание TAME – Targeting Aging with Metformin, о котором я рассказываю в see.nf/tame. В итоге можно сказать, что стоит умерить наши ожидания. Хотя метформин способен увеличить среднюю продолжительность жизни некоторых мышей на 5 %, при более высокой дозе он фактически сокращает ее[162 - Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/]. Дополнительные сомнения относительно его перспектив возникают при знакомстве с результатами исследования Diabetes Prevention Program («Программа предупреждения диабета»): оказалось, что препарат помогает только тем, кто находится в группе высокого риска[163 - Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832527/]. В другом эксперименте было обнаружено, что, несмотря на то что метформин снижает инсулинорезистентность диабетиков, он ухудшает состояние недиабетиков, страдающих ожирением и не имеющих диабета в семейном анамнезе[164 - Iannello S, Camuto M, Cavaleri A, et al. Effects of short-term metformin treatment on insulin sensitivity of blood glucose and free fatty acids. Diabetes Obes Metab. 2004;6(1):8–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14686957/]. Таким образом, более здоровые люди не получают тех преимуществ метформина, которые получают диабетики, а значит, не стоит экстраполировать частный случай увеличения продолжительности жизни диабетиков на все человечество.
Продукты, которые могут ослабить AMPK
Существует тип насыщенных жиров под названием «пальмитиновая кислота», которые подавляют AMPK[165 - Wen H, Gris D, Lei Y, et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat Immunol. 2011;12(5):408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21478880/]. Хотя пальмитиновая кислота была первоначально обнаружена в пальмовом масле, ее концентрация наиболее высока в мясном и молочном жире[166 - Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/]. Из всех насыщенных жирных кислот пальмитиновая кислота оказывается самым сильным патогеном и вызывает метаболические, сердечно-сосудистые, онкологические, нейродегенеративные заболевания и воспаления[167 - Fatima S, Hu X, Gong RH, et al. Palmitic acid is an intracellular signaling molecule involved in disease development. Cell Mol Life Sci. 2019;76(13):2547–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968170/]. Это, по крайней мере частично, объясняется ингибированием AMPK. Возможно, именно поэтому насыщенные жиры могут быть столь токсичны для печени[168 - Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/].
Ожирение печени
Неалкогольная жировая болезнь печени стала одним из самых распространенных хронических заболеваний печени в мире[169 - Arguello G, Balboa E, Arrese M, Zanlungo S. Recent insights on the role of cholesterol in non-alcoholic fatty liver disease. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(9):1765–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26027904/]. По данным исследований, в США ею страдают от 75 до 100 миллионов человек – примерно каждый третий взрослый американец[170 - Wang XJ, Malhi H. Nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2018;169(9):ITC65–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30398639/]. Избыточное накопление жира в печени вызвано чрезмерным потреблением калорий[171 - Hydes T, Alam U, Cuthbertson DJ. The impact of macronutrient intake on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): too much fat, too much carbohydrate, or just too many calories? Front Nutr. 2021;8:640557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33665203/], но не все калории одинаково губительны для печени. Главным виновником этого часто называют избыток сахара, но насыщенные жиры еще хуже. Подробности смотрите в моем видеоролике see.nf/liver. Переедание сахаросодержащих продуктов: конфет и газировки – может увеличить объем жира в печени на 33 %, в то время как переедание того же количества насыщенных жиров (сливочное масло и сыр) увеличивает его на 55 %[172 - Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/]. Чрезмерное употребление в пищу ненасыщенных жиров, таких как орехи пекан и оливковое масло, вызывало увеличение объема жира в печени только на 15 %[173 - Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/] – предположительно потому, что ненасыщенные жиры не так сильно, как насыщенные жиры, нарушают работу AMPK[174 - Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/].
Особое коварство насыщенных жиров заключается в том, что они могут увеличивать жировую массу печени даже без переедания. Избыток калорий, содержащихся в сахаре, может привести к образованию жира в печени, но даже если вы попросите человека ежедневно добавлять в свой рацион 25 ложек сахара в виде конфет и газировки, количество жира в печени останется неизменным при сохранении общей калорийности рациона. Но если в рацион испытуемых ввести меньшее количество насыщенных жиров, содержащихся в мясе и молочных продуктах, при этом не позволяя им переедать, то в течение 4 недель в их печени образуется на 39 % больше жира[175 - Parry SA, Rosqvist F, Mozes FE, et al. Intrahepatic fat and postprandial glycemia increase after consumption of a diet enriched in saturated fat compared with free sugars. Diabetes Care. 2020;43(5):1134–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165444/].
Продукты, способные усилить AMPK
Известно более сотни растительных продуктов, способных активировать AMPK[176 - Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/], но многие из них токсичны – это спасает их от любителей перекусить. Возьмем, к примеру, никотин. Биопсия жировой ткани показывает, что по сравнению с некурящими людьми у тех, кто курит, активация AMPK происходит более чем в 5 раз быстрее[177 - Wu Y, Song P, Zhang W, et al. Activation of AMPKa2 in adipocytes is essential for nicotine-induced insulin resistance in vivo. Nat Med. 2015;21(4):373–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25799226/]. Неудивительно, что курильщики часто набирают вес, когда бросают курить[178 - Mart?nez de Morentin PB, Whittle AJ, Fern? J, et al. Nicotine induces negative energy balance through hypothalamic AMP-activated protein kinase. Diabetes. 2012;61(4):807–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315316/]. Никотиновая жевательная резинка может сгладить подобную реакцию[179 - Ferguson SG, Shiffman S, Rohay JM, Gitchell JG, Garvey AJ. Effect of compliance with nicotine gum dosing on weight gained during a quit attempt. Addiction. 2011;106(3):651–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21182551/]. Курение сигарет – это, возможно, одна из худших вещей, которыми вы можете навредить себе, но вместе с тем это один из самых надежных способов похудеть благодаря AMPK[180 - Novak CM, Gavini CK. Smokeless weight loss. Diabetes. 2012;61(4):776–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442297/]. Есть ли способ получить пользу от AMPK без риска умереть страшной смертью от рака легких?
Барбарис
Поскольку активация AMPK приводит к снижению веса, в своей книге я рассказываю о ряде природных активаторов AMPK, в том числе о берберине, содержащемся в барбарисе. Вместо того чтобы повторять это здесь, позвольте мне отослать вас к разделу, посвященному барбарису, в книге «Не сдохни на диете».
Барбарис, который в сушеном виде продается по невысокой цене в магазинах Ближнего Востока, успешно снижает уровень холестерина ЛПНП[181 - Hadi A, Arab A, Ghaedi E, Rafie N, Miraghajani M, Kafeshani M. Barberry (Berberis vulgaris L.) is a safe approach for management of lipid parameters: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2019;43:117–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30935518/], а также избавляет от акне[182 - Fouladi RF. Aqueous extract of dried fruit of Berberis vulgaris L. in acne vulgaris, a clinical trial. J Diet Suppl. 2012;9(4):253–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038982/], улучшает работу артерий[183 - Emamat H, Asadian S, Zahedmehr A, Ghanavati M, Nasrollahzadeh J. The effect of barberry (Berberis vulgaris) consumption on flow-mediated dilation and inflammatory biomarkers in patients with hypertension: a randomized controlled trial [published online ahead of print, 2020 Dec 22]. Phytother Res. 2020;10.1002/ptr.7000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33350540/], нормализует уровень триглицеридов, сахара в крови и борется с инсулинорезистентностью[184 - Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/]. Той дозы берберина, которая, предположительно, стимулирует AMPK и широко используется в Китае для лечения диабета[185 - McCarty MF. AMPK activation – protean potential for boosting healthspan. Age (Dordr). 2014;36(2):641–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24248330/], можно достичь, употребляя всего две чайные ложки барбариса три раза в день или одну столовую ложку два раза в день[186 - Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/]. Предпочтительнее употреблять весь продукт целиком, тем более что анализ представленных на рынке добавок с берберином показал, что 60 % из них не соответствуют заявленным на этикетке характеристикам[187 - Funk RS, Singh RK, Winefield RD, et al. Variability in potency among commercial preparations of berberine. J Diet Suppl. 2018;15(3):343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792254/].
Предостережение: не стоит употреблять барбарис во время беременности и грудного вскармливания[188 - Arayne MS, Sultana N, Bahadur SS. The berberis story: Berberis vulgaris in therapeutics. Pak J Pharm Sci. 2007;20(1):83–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17337435/].
Причина, по которой различные растения производят соединения, активирующие AMPK, может заключаться в механизме самосохранения. Возможно, производя соединения, нарушающие метаболизм травоядных животных, они пытаются защититься от них. Эти функции могут быть для нас благом, но для развивающегося плода и для младенцев оказаться вредны.
Цианид является еще одним активатором AMPK и может убивать, полностью блокируя производство энергии, в то время как такие соединения, как берберин и метформин, как полагают, просто нарушают функцию митохондрий, делая производство энергии менее эффективным[189 - Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/].
Черный кумин
Черный кумин – еще одно растение, традиционно используемое в ближневосточной кухне, и оно тоже может стимулировать AMPK[190 - Tavakoli-Rouzbehani OM, Maleki V, Shadnoush M, Taheri E, Alizadeh M. A comprehensive insight into potential roles of Nigella sativa on diseases by targeting AMP-activated protein kinase: a review. Daru. 2020;28(2):779–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33140312/]. См. раздел о черном кумине в книге «Не сдохни на диете». Во множестве научных исследований, посвященных этой специи, было установлено, что ежедневное употребление черного кумина способствует снижению веса[191 - Mousavi SM, Sheikhi A, Varkaneh HK, Zarezadeh M, Rahmani J, Milajerdi A. Effect of Nigella sativa supplementation on obesity indices: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2018;38:48–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29857879/], значительно улучшает уровень холестерина, триглицеридов[192 - Sahebkar A, Beccuti G, Simental-Mend?a LE, Nobili V, Bo S. Nigella sativa (black seed) effects on plasma lipid concentrations in humans: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Pharmacol Res. 2016;106:37–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26875640/],артериального давления[193 - Sahebkar A, Soranna D, Liu X, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials investigating the effects of supplementation with Nigella sativa (black seed) on blood pressure. J Hypertens. 2016;34(11):2127–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27512971/] и способствует контролю уровня сахара в крови[194 - Daryabeygi-Khotbehsara R, Golzarand M, Ghaffari MP, Djafarian K. Nigella sativa improves glucose homeostasis and serum lipids in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2017;35:6–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29154069/]. Обычные дозы, используемые в исследованиях, составляют всего 1–2 г черного кумина в день, то есть примерно четверть чайной ложки[195 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Sweet sunnah, whole black seeds nigella sativa. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 8, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients]. Применение таких малых доз позволяет исследователям проводить рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, помещая цельную специю в капсулы, вместо того чтобы извлекать из специи лишь некоторые компоненты.
Кумин также снижает уровень маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок[196 - Montazeri RS, Fatahi S, Sohouli MH, et al. The effect of nigella sativa on biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Food Biochem. 2021;45(4):e13625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33559935/],и оказывает благоприятное воздействие на воспалительные заболевания, такие как астма[197 - He T, Xu X. The influence of Nigella sativa for asthma control: a meta-analysis. Am J Emerg Med. 2020;38(3):589–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31892440/], ревматоидный артрит[198 - Khabbazi A, Javadivala Z, Seyedsadjadi N, Malek Mahdavi A. A systematic review of the potential effects of Nigella sativa on rheumatoid arthritis. Planta Med. 2020;86(7):457–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32274788/], и распространенную причину гипотиреоза – тиреоидит Хашимото[199 - Tajmiri S, Abbasalizad Farhangi M, Dehghan P. Nigella Sativa treatment and serum concentrations of thyroid hormones, transforming growth factor ? (TGF-?) and interleukin 23 (IL-23) in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Eur J Integr Med. 2016;8(4):576–80. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1876382016300208]. Черный кумин также, по-видимому, помогает избавиться от камней в почках[200 - Ardakani Movaghati MR, Yousefi M, Saghebi SA, Sadeghi Vazin M, Iraji A, Mosavat SH. Efficacy of black seed (Nigella sativa L.) on kidney stone dissolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phytother Res. 2019;33(5):1404–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30873671/] и облегчить симптомы менопаузы[201 - Latiff LA, Parhizkar S, Dollah MA, Hassan ST. Alternative supplement for enhancement of reproductive health and metabolic profile among perimenopausal women: a novel role of Nigella sativa. Iran J Basic Med Sci. 2014;17(12):980–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25859301/].
Чай из гибискуса и лимонной вербены
Еще одним средством, повышающим уровень AMPK, является гибискус[202 - Lingesh A, Paul D, Naidu V, Satheeshkumar N. AMPK activating and anti adipogenic potential of Hibiscus rosa sinensis flower in 3T3-L1 cells. J Ethnopharmacol. 2019;233:123–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30593890/]: чай из него обладает терпким клюквенным вкусом и ярко-красным цветом. Чай из гибискуса тысячелетиями употребляется во всем мире как вкусный горячий или холодный напиток и как старинное лекарственное средство[203 - Amos A, Khiatah B. Mechanisms of action of nutritionally rich Hibiscus sabdariffa’s therapeutic uses in major common chronic diseases: a literature review [published online ahead of print, 2021 Jan 28]. J Am Coll Nutr. 2021;1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33507846/]. В книге «Не сдохни!» я рассказывал о его полезных свойствах при артериальном давлении: в клинических испытаниях он работает так же хорошо, как гипотензивные препараты[204 - Soleimani AR, Akbari H, Soleimani S, Beladi Mousavi SS, Tamadon MR. Effect of sour tea (Lipicom) pill versus captopril on the treatment of hypertension. J Renal Inj Prev. 2015;4(3):73–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26468478/] или даже превосходит некоторые из них[205 - Nwachukwu DC, Aneke EI, Nwachukwu NZ, Azubike N, Obika LF. Does consumption of an aqueous extract of Hibscus sabdariffa affect renal function in subjects with mild to moderate hypertension? J Physiol Sci. 2017;67(1):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27221151/]. В книге «Не сдохни на диете» я описываю его роль в активации AMPK[206 - Hopkins AL, Lamm MG, Funk JL, Ritenbaugh C. Hibiscus sabdariffa L. in the treatment of hypertension and hyperlipidemia: a comprehensive review of animal and human studies. Fitoterapia. 2013;85:84–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23333908/] и в улучшении уровня сахара в крови, холестерина ЛПНП[207 - Bule M, Albelbeisi AH, Nikfar S, Amini M, Abdollahi M. The antidiabetic and antilipidemic effects of Hibiscus sabdariffa: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Food Res Int (Ottawa). 2020;130:108980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32156406/], функции артерий[208 - Abubakar SM, Ukeyima MT, Spencer JPE, Lovegrove JA. Acute effects of Hibiscus sabdariffa calyces on postprandial blood pressure, vascular function, blood lipids, biomarkers of insulin resistance and inflammation in humans. Nutrients. 2019;11(2):341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30764582/]и в снижении веса[209 - Chang HC, Peng CH, Yeh DM, Kao ES, Wang CJ. Hibiscus sabdariffa extract inhibits obesity and fat accumulation, and improves liver steatosis in humans. Food Funct. 2014;5(4):734–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549255/] – в сочетании с другим травяным чаем (лимонной вербеной) или без него. Однако см. на с. 521 мое замечание о состоянии зубной эмали и кислых напитках.
Уксус
Гибискус[210 - Wu CH, Huang CC, Hung CH, Yao FY, Wang CJ, Chang YC. Delphinidin-rich extracts of Hibiscus sabdariffa L. trigger mitochondria-derived autophagy and necrosis through reactive oxygen species in human breast cancer cells. J Funct Foods. 2016;25:279–90. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S175646461630144X?via%3Dihub] и черный кумин[211 - Salim LZA, Mohan S, Othman R, et al. Thymoquinone induces mitochondria-mediated apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia in vitro. Molecules. 2013;18(9):11219–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24036512/] активизируют AMPK так же, как берберин и метформин в барбарисе, – путем вмешательства в производство клеточной энергии. Можно ли активировать AMPK без вмешательства в работу митохондрий?
Алкоголь – еще один растительный продукт, активирующий AMPK, но механизм тут совершенно иной. Наш организм метаболизирует алкоголь до уксусной кислоты, но для этого необходимо затратить энергию[212 - Chen H, Chen T, Giudici P, Chen F. Vinegar functions on health: constituents, sources, and formation mechanisms. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2016;15(6):1124–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401833/]. AMPK активируется естественным образом в ответ на расход топлива[213 - Ali Z, Wang Z, Amir RM, et al. Potential uses of vinegar as a medicine and related in vivo mechanisms. Int J Vitam Nutr Res. 2018;86(3–4):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580192/]. Однако прежде чем алкоголь полностью превратится в уксусную кислоту, образуется токсичный промежуточный продукт – ацетальдегид, который является известным канцерогеном. Возможно, именно поэтому употребление алкоголя повышает риск развития по крайней мере полудюжины видов рака[214 - Bagnardi V, Rota M, Botteri E, et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2015;112(3):580–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422909/], включая рак молочной железы, даже среди тех, кто пьет мало[215 - Shield KD, Soerjomataram I, Rehm J. Alcohol use and breast cancer: a critical review. Alcohol Clin Exp Res. 2016;40(6):1166–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130687/]. Можно ли как-то миновать этот токсичный этап и получать уксусную кислоту напрямую?
Изучив роль AMPK в сжигании лишнего жира, исследователи пришли к выводу, что «крайне важно разработать пероральные соединения с высокой биодоступностью, позволяющие безопасно вызывать хроническую активацию AMPK… [для] долгосрочного снижения и поддержания веса»[216 - Ceddia RB. The role of AMP-activated protein kinase in regulating white adipose tissue metabolism. Mol Cell Endocrinol. 2013;366(2):194–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22750051/]. Но зачем разрабатывать такое соединение, если его уже можно купить в любом продуктовом магазине? Оно называется уксус.
На латыни уксус – acetum. Уксус – это просто разведенная водой уксусная кислота[217 - Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Regulatory Affairs. CPG sec. 525.825 vinegar, definitions – adulteration with vinegar eels. United States Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels. Published March 1995. Accessed May 8, 2021.; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels]. Когда мы употребляем уксус в том объеме, который мы обычно используем для заправки салата[218 - Park J, Kim J, Kim J, et al. Pomegranate vinegar beverage reduces visceral fat accumulation in association with AMPK activation in overweight women: a double-blind, randomized, and placebo-controlled trial. J Funct Foods. 2014;8:274–81. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464614001273], уксусная кислота всасывается и метаболизируется, обеспечивая естественное повышение уровня AMPK.
В книге ««Не сдохни на диете» я рассказываю о том, как уксус может уменьшить количество висцерального и подкожного жира[219 - Kondo T, Kishi M, Fushimi T, Ugajin S, Kaga T. Vinegar intake reduces body weight, body fat mass, and serum triglyceride levels in obese Japanese subjects. Biosci Biotechnol Biochem. 2009;73(8):1837–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19661687/] и снизить уровень сахара в крови у диабетиков наравне с противодиабетическими препаратами[220 - Johnston C, Quagliano S, White S. Vinegar ingestion at mealtime reduced fasting blood glucose concentrations in healthy adults at risk for type 2 diabetes. J Funct Foods. 2013;5(4):2007–11. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464613001874] за счет улучшения усвоения сахара мышцами[221 - Mitrou P, Petsiou E, Papakonstantinou E, et al. Vinegar consumption increases insulin-stimulated glucose uptake by the forearm muscle in humans with type 2 diabetes. J Diabetes Res. 2015;2015:175204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26064976/]. Этот эффект AMPK также наблюдается при физических нагрузках[222 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/]. Удивительно, но уксус в сочетании с метформином лучше контролировал уровень сахара в крови, чем только метформин, что говорит либо о его вспомогательной роли для дальнейшей стимуляции AMPK (при этом доза метформина была относительно низкой), либо о пользе уксуса самого по себе, помимо AMPK[223 - Abid M, Memon Z, Shaheen S, Ahmed F, Shaikh MZ, Agha F. Comparison of apple cider vinegar and metformin combination with metformin alone in newly diagnosed type 2 diabetic patients: a randomized controlled trial. Int J Med Res Health Sci. 2020;9(2):1–7. https://www.ijmrhs.com/abstract/comparison-of-apple-cider-vinegar-and-metformin-combination-with-metformin-alone-in-newly-diagnosed-type-2-diabetic-pati-44684.html].
Кроме того, было показано, что уксус улучшает работу артерий[224 - Sakakibara S, Murakami R, Takahashi M, et al. Vinegar intake enhances flow-mediated vasodilatation via upregulation of endothelial nitric oxide synthase activity. Biosci Biotechnol Biochem. 2010;74(5):1055–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20460711/] и обладает другими преимуществами AMPK-активации, например снижает уровень холестерина и триглицеридов в крови[225 - Beheshti Z, Chan YH, Nia HS, et al. Influence of apple cider vinegar on blood lipids. Life Sci J. 2012;9(4):2431–40. https://www.lifesciencesite.com/lsj/life0904/360_10755life0904_2431_2440.pdf]. Может ли он помочь вам жить дольше? Попадая в организм C. elegans, уксус заметно продлевает жизнь[226 - Chuang MH, Chiou SH, Huang CH, Yang WB, Wong CH. The lifespan-promoting effect of acetic acid and Reishi polysaccharide. Bioorg Med Chem. 2009;17(22):7831–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19837596/], но на людях это его свойство никогда не проверялось. Гарвардское исследование здоровья медсестер показало, что у женщин, употреблявших хотя бы одну столовую ложку салатной заправки с маслом и уксусом пять или более дней в неделю, смертельные сердечные приступы случались реже, чем у женщин, которые практически не употребляли заправку. Даже с учетом дополнительного употребления овощей риск смерти от главного убийцы женщин снизился на 54 %[227 - Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Dietary intake of alpha-linolenic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):890–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10232627/].
Продукты, богатые клетчаткой
Не нравится вкус уксуса? Вместо того чтобы доставлять уксусную кислоту через рот, ее можно поставлять в кровь и «в обратном направлении». Вы знаете, что овощи и злаки становятся кислыми после ферментации? Вспомните квашеную капусту. Это происходит потому, что в них живут хорошие бактерии, такие как Lactobacillus, которые вырабатывают органические кислоты, например молочную. Уксусная кислота – это тип короткоцепочечной жирной кислоты, вырабатываемой дружественной флорой в нашем кишечнике из клетчатки и резистентного крахмала, которые мы употребляем в пищу. Эти пребиотики содержатся в бобовых (фасоль, горох, нут, чечевица) и цельном зерне, но клетчатка встречается во всем растительном мире.
Когда мы едим цельную растительную пищу, наша кишечная флора, ферментируя клетчатку, создает уксусную кислоту «с нуля» в толстой кишке. Затем эта уксусная кислота реабсорбируется обратно в кровь. Таким образом, мы можем использовать нисходящий подход к активации AMPK, употребляя уксус, или восходящий подход, употребляя клетчатку[228 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/].
О каком количестве клетчатки идет речь? Даже при употреблении минимально рекомендуемого количества клетчатки – около 30 г в день – в толстом кишечнике образуется более четырех столовых ложек уксуса[229 - Ko? F, Mills S, Strain C, Ross RP, Stanton C. The public health rationale for increasing dietary fibre: health benefits with a focus on gut microbiota. Nutr Bull. 2020;45:294–308. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nbu.12448], [230 - Pritchard SE, Marciani L, Garsed KC, et al. Fasting and postprandial volumes of the undisturbed colon: normal values and changes in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome measured using serial MRI. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(1):124–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24131490/]. Часть его неизбежно выводится из организма, поэтому всасывается лишь около 40 % уксусной кислоты, образующейся в толстом кишечнике[231 - Tang R, Li L. Modulation of short-chain fatty acids as potential therapy method for type 2 diabetes mellitus. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2021;2021:6632266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33488888/], но если мы едим достаточно полезных продуктов, это может оказать существенное влияние на состояние AMPK. Предполагается, что активация AMPK уксусной кислотой, вырабатываемой в толстом кишечнике, – это один из тех факторов, что делает эффективной диету с высоким содержанием клетчатки[232 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/].
Исследовав копролиты человека[233 - Spiller G, ed. Topics in Dietary Fiber Research. Plenum Press; 1978. https://link.springer.com/book/10.1007/978-1-4684-2481-2] – окаменевшие фекалии, ученые установили, что наши древние предки могли потреблять более 100 г клетчатки в день[234 - Eaton SB, Eaton SB, Konner MJ. Paleolithic nutrition revisited: a twelve-year retrospective on its nature and implications. Eur J Clin Nutr. 1997;51(4):207–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9104571/]. Это более чем в 5 раз больше, чем употребляет средний американец сегодня[235 - Usual nutrient intake from food and beverages, by gender and age: what we eat in America, NHANES 2015–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf. Published January 2021. Accessed December 25, 2022.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf]. Таким образом, в процессе эволюции мы стали активаторами AMPK не только потому, что часто были голодны и активны, но и потому, что наш кишечник ежедневно производил несколько ложек уксуса из всех растений, которые мы ели. И предваряя ваш вопрос: нет, вы не можете просто принимать добавки с клетчаткой, такие как псиллиум, потому что она не ферментируется, то есть кишечные бактерии не могут ее съесть. Поэтому хотя такие пищевые добавки способны отрегулировать работу кишечника, они не могут быть использованы для получения ключевых ингредиентов для активации AMPK[236 - McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/].
Пища для размышлений
Открытие AMPK считается одним из важнейших прорывов в биомедицине за последние несколько десятилетий[237 - Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/]. Поскольку этот фермент участвует в функционировании большинства регуляторов старения, включая аутофагию, о которой я расскажу далее, значение AMPK в мероприятиях по борьбе со старением трудно переоценить[238 - Morgunova GV, Klebanov AA. Age-related AMP-activated protein kinase alterations: from cellular energetics to longevity. Cell Biochem Funct. 2019;37(3):169–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895648/].
Препарат метформин активирует AMPK, но оказывает неблагоприятные побочные действия и может не принести пользы здоровым людям. AMPK – это датчик энергии, поэтому он активируется, когда мы меньше едим или больше двигаемся. Некоторые компоненты пищи, например насыщенные жиры, могут подавлять AMPK, в то время как другие, например клетчатка, могут его активизировать. Специфические соединения, активирующие AMPK, содержатся также в барбарисе, черном кумине, чае из гибискуса и уксусе.
Чтобы замедлить старение:
• снизьте потребление насыщенных жиров (содержащихся в мясе, молочных продуктах и десертах);
• увеличьте потребление клетчатки (в основном содержащейся в бобовых и цельном зерне);
• употребляйте каждый день:
• 2 чайные ложки барбариса;
• щепотку (
/
чайной ложки) молотого черного кумина;
/
чашки[239 - Американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл. – Примеч. ред.] чая из гибискуса с добавлением
/
чашки чая из лимонной вербены;
• 2 чайные ложки уксуса (не прямо в рот! Добавляйте в пищу или разбавляйте в чае).
Ссылки на источники
Аутофагия
При нехватке пищи организм переходит в режим сохранения, замедляя деление клеток и включая процесс аутофагии[240 - There are many different types of autophagy, including chaperone-mediated autophagy and microautophagy. In this book, I’m referring to macroautophagy.], от греческого auto – «сам» и phagy – «есть». Буквально аутофагия означает «поедание самого себя».
Вынос мусора
Поняв, что пищи вокруг мало, организм начинает рыться в клетках, выискивая все ненужное – дефектные белки, неработающие митохондрии и прочее, что уже не работает. Он очищает клетки от хлама и перерабатывает его, превращая мусор в топливо или в новые строительные материалы и тем самым обновляя клетки. Таким образом, аутофагия выполняет две основные задачи: биогенное восстановление и контроль качества. Сохранение механизма аутофагии на протяжении миллиарда лет биологической эволюции подчеркивает важность этой универсальной утилизационной программы[241 - Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/], за раскрытие секретов которой в 2016 году была присуждена Нобелевская премия[242 - Levine B, Klionsky DJ. Autophagy wins the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine: breakthroughs in baker’s yeast fuel advances in biomedical research. PNAS. 2017;114(2):201–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039434/].
Большинство наших клеток постоянно производят и собирают более 10 000 различных белков[243 - Vijayakumar K, Cho G. Autophagy: an evolutionarily conserved process in the maintenance of stem cells and aging. Cell Biochem Funct. 2019;37(6):452–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31318072/]. Каждый из них в любой момент может превратиться в неправильно свернутый, повредиться – тогда потребуется уборка. Но напомню, что мы эволюционировали в условиях дефицита, когда пищу было трудно достать и невозможно предсказать, когда удастся поесть в следующий раз. Поэтому наш организм ожидал, что в любой момент – может быть, даже завтра – наступят тяжелые времена, и считал, что торопиться с уборкой не следует. Но в наши дни мы не боимся неурожайного года. Большинство из нас живет в условиях избытка питательных веществ, поэтому организм считает, что беспокоиться не о чем. Можно просто забросить дефектный белок или разрушенную митохондрию в темный угол и сделать другие. Таким образом, наши клетки постоянно накапливают хлам.
Накопление клеточного мусора не просто пагубная скаредность, но и вред. Отказ от старого в пользу нового не только пополняет кладовую, но и избавляет ее от гниения. Наши древние предки часто ели только раз в день или обходились без пищи по нескольку дней, поэтому у них постоянно срабатывали переключатели аутофагии[244 - Kouda K, Iki M. Beneficial effects of mild stress (hormetic effects): dietary restriction and health. J Physiol Anthropol. 2010;29(4):127–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20686325/].Сегодня, в мире трехразового питания, нашим клеткам уже не нужно скрести по сусекам в поисках пропитания, а мусорные кучи только растут.
В современных условиях, когда мы имеем пищу в избытке, наш базовый уровень аутофагии низок[245 - Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/] и с возрастом опускается еще ниже. Практические во всех исследованиях животных было описано снижение у них способности к аутофагии с возрастом[246 - Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952]. Это может приводить к накоплению клеточного мусора, который еще больше нарушает работу стареющих клеток. Возможно, именно поэтому недостаточная аутофагия является не только следствием старения, но и одной из его причин.
Аутофагия определяет эффективность большинства мероприятий по увеличению продолжительности жизни. Будь то диета, прием лекарств или генетические манипуляции, если пути аутофагии блокируются, то их действенность снижается. Более того, оказывается, что аутофагия не только необходима для продления жизни, но и в некоторых случаях достаточна[247 - Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/]. Одно только стимулирование аутофагии может продлить жизнь мышей в среднем на 17 %, а также улучшить состояние их здоровья[248 - Pyo JO, Yoo SM, Ahn HH, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan. Nat Commun. 2013;4:2300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23939249/].Неудивительно, что аутофагия находится в центре внимания многих исследований долголетия[249 - Wong SQ, Kumar AV, Mills J, Lapierre LR. Autophagy in aging and longevity. Hum Genet. 2020;139(3):277–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144030/].
Голодай или двигайся
Наиболее часто упоминаемым индуктором аутофагии является ограничение питания, что придает новый смысл термину «очищение голоданием»[250 - Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952]. Однако аутофагия достигает максимального уровня при голодании продолжительностью в 24–48 часов, что является слишком долгим сроком, чтобы проводить его без медицинского контроля[251 - Meijer AJ. Autophagy in practice: stevia and leucine. Autophagy. 2019;15(12):2043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31455125/]. Однако умеренное ограничение рациона в течение длительного времени также может дать результат, что подтверждается биопсией мышц, взятой у добровольцев Общества ограничения калорийности. Подробности см. в видео see.nf/fast.
Ограничение рациона питания называют самым безопасным способом стимулирования аутофагии[252 - Meijer AJ, Lorin S, Blommaart EF, Codogno P. Regulation of autophagy by amino acids and MTOR-dependent signal transduction. Amino Acids. 2015;47(10):2037–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24880909/], однако первое место в этом соревновании, на мой взгляд, стоит присудить физическим упражнениям, хотя для полноценного эффекта может потребоваться 60 и более минут умеренной или энергичной аэробной нагрузки (55–70 % VO
max[253 - Показатель физической работоспособности, определяет максимальное количество кислорода, которое может потреблять организм во время интенсивных упражнений. – Примеч. ред.])[254 - Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/]. Опять же более подробно – в видео. Высокоинтенсивные интервальные тренировки, по-видимому, не оказали существенного влияния на механизмы аутофагии[255 - Brandt N, Gunnarsson TP, Bangsbo J, Pilegaard H. Exercise and exercise training – induced increase in autophagy markers in human skeletal muscle. Physiol Rep. 2018;6(7):e13651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29626392/], а для оценки пользы тренировок с сопротивлением на сегодняшний день недостаточно данных[256 - Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/].
Продукты, которые могут нарушать аутофагию
Как я уже говорил в предыдущей главе, мы знаем, что фермент AMPK активирует аутофагию. Поэтому все, что подавляет активацию AMPK, например потребление насыщенных жиров, может также подавлять аутофагию. И наоборот, фермент mTOR (см. главу о mTOR) деактивирует аутофагию[257 - Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952], поэтому все, что усиливает действие mTOR, например животный белок[258 - Melnik BC. Leucine signaling in the pathogenesis of type 2 diabetes and obesity. World J Diabetes. 2012;3(3):38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442749/], может также подавлять процесс аутофагии. Когда участники исследования полностью голодали в течение 36 часов, а затем выпивали протеиновый напиток, уровень аутофагии у них подавлялся значительно сильнее, чем если бы они получали высококалорийные простые углеводы[259 - Rittig N, Bach E, Thomsen HH, et al. Anabolic effects of leucine-rich whey protein, carbohydrate, and soy protein with and without ?-hydroxy-?-methylbutyrate (Hmb) during fasting-induced catabolism: a human randomized crossover trial. Clin Nutr. 2017;36(3):697–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27265181/]. Однако некоторые богатые углеводами продукты, в частности картофель фри и картофельные чипсы[260 - Tareke E, Rydberg P, Karlsson P, Eriksson S, T?rnqvist M. Analysis of acrylamide, a carcinogen formed in heated foodstuffs. J Agric Food Chem. 2002;50:4998–5006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12166997/], подавляют аутофагию через другой механизм – разрушительное действие акриламида.
Подробности смотрите на see.nf/acrylamide. Акриламид – это химическое вещество, образующееся в результате воздействия на углеводы особенно высоких температур. Он может подавлять аутофагию в клетках, по крайней мере, в чашке Петри[261 - Song D, Xu C, Holck AL, Liu R. Acrylamide inhibits autophagy, induces apoptosis and alters cellular metabolic profiles. Ecotoxicol Environ Saf. 2021;208:111543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33396091/]. Это объясняет связь высокого содержания акриламида с повышенной смертностью[262 - Huang M, Jiao J, Wang J, Chen X, Zhang Y. Associations of hemoglobin biomarker levels of acrylamide and all-cause and cardiovascular disease mortality among U.S. adults: National Health and Nutrition Examination Survey 2003–2006. Environ Pollut. 2018;238:852–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29627755/]. То, что любители фастфуда и различных солений редко доживают до старости, – не новость, но проведенный мною эксперимент, который я описываю в видеоролике, заключающийся в сравнении вреда картофельных чипсов и картофельного пюре с добавлением того же количества жира и соли, что и в чипсах, указывает на то, что вреден все же акриламид[263 - Naruszewicz M, Zapolska-Downar D, Kosmider A, et al. Chronic intake of potato chips in humans increases the production of reactive oxygen radicals by leukocytes and increases plasma C-reactive protein: a pilot study. Am J Clin Nutr. 2009;89(3):773–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19158207/].Хотя акриламид – не единственный потенциально вредный побочный продукт жарки во фритюре. В одном из самых первых учебников по гериатрической медицине, выпущенном в 1849 году, было прозорливо отмечено, что «жарка – это мерзость»[264 - Chase P, Mitchell K, Morley JE. In the steps of giants: the early geriatrics texts. J Am Geriatr Soc. 2000;48(1):89–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10642028/].
Продукты, способствующие усилению аутофагии
Любой продукт, активирующий AMPK, должен активировать и аутофагию, поэтому любой из продуктов, повышающих уровень AMPK и описанных в предыдущей главе, подходит для этой цели. Однако аутофагия может быть активирована и в сигнальных путях, не зависящих от AMPK. Самым надежным способом запустить аутофагию может быть сокращение потребления пищи, но у ограничения рациона есть и обратная сторона: голодание, как отмечается в одном из крупных обзоров, «порождает дискомфорт»[265 - Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/]. Однако есть кое-что, что многие находят комфортным и что индуцирует аутофагию: кофе.
Кофе
Мы давно знаем, что употребление алкоголя вызывает воспаление печени, но группа норвежских исследователей еще в 1986 году сделала неожиданное открытие: употребление кофе уменьшает воспаление печени[266 - Arnesen E, Huseby NE, Brenn T, Try K. The Troms? Heart Study: distribution of, and determinants for, gamma-glutamyltransferase in a free-living population. Scand J Clin Lab Invest. 1986;46(1):63–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2869572/]. Последующие исследования, проведенные по всему миру, подтвердили полученные результаты. В США исследователи изучали людей с высоким риском развития заболеваний печени, например, с избыточным весом или чрезмерны употребляющих алкоголь, и обнаружили, что у тех, кто выпивал более двух чашек кофе в день, риск развития хронических заболеваний печени был более чем в 2 раза ниже, чем у тех, кто выпивал менее одной чашки[267 - Ruhl CE, Everhart JE. Coffee and tea consumption are associated with a lower incidence of chronic liver disease in the United States. Gastroenterology. 2005;129(6):1928–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16344061/]. Тот факт, что регулярное употребление кофе защищает от развития жировой болезни печени[268 - Hayat U, Siddiqui AA, Okut H, Afroz S, Tasleem S, Haris A. The effect of coffee consumption on the non-alcoholic fatty liver disease and liver fibrosis: a meta-analysis of 11 epidemiological studies. Ann Hepatol. 2021;20:100254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32920163/], натолкнул исследователей на мысль.
Раз аутофагия играет столь важную роль в очищении печени от жира[269 - Ray K. Caffeine is a potent stimulator of autophagy to reduce hepatic lipid content – a coffee for NAFLD? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23982685/], то может ли кофеин обладать очищающими клетку свойствами? Действительно, оказалось, что он является мощным стимулятором аутофагии[270 - Sinha RA, Farah BL, Singh BK, et al. Caffeine stimulates hepatic lipid metabolism by the autophagy-lysosomal pathway in mice. Hepatology. 2014;59(4):1366–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23929677/]. Итак, увеличивает ли кофе или кофеин продолжительность жизни модельных организмов, таких как дрожжи и черви? Да[271 - Czachor J, Milek M, Galiniak S, Stepien K, Dzugan M, Molon M. Coffee extends yeast chronological lifespan through antioxidant properties. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33327536/] и да[272 - Sutphin GL, Bishop E, Yanos ME, Moller RM, Kaeberlein M. Caffeine extends life span, improves healthspan, and delays age-associated pathology in Caenorhabditis elegans. Longev Healthspan. 2012;1(1):9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24764514/]. И у мышей тоже. У них кофе быстро – в течение нескольких часов – запускал аутофагию при дозе, эквивалентной человеческой. Более того, свойства кофе, стимулирующие аутофагию, не зависели от содержания кофеина – кофе без кофеина действовал так же эффективно[273 - Pietrocola F, Malik SA, Mari?o G, et al. Coffee induces autophagy in vivo. Cell Cycle. 2014;13(12):1987–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24769862/]. Кроме того, как обычный кофе, так и кофе без кофеина оказывали сходное антивозрастное действие на другой путь старения (mTOR) – у мышей[274 - Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/]. А что же у людей?
Хорош до последней капли[275 - Известный слоган кофейного бренда Maxwell House. – Примеч. ред.]
В систематическом обзоре влияния кофе на здоровье был сделан вывод о том, что ежедневное употребление кофе пациентами с хроническими заболеваниями печени «должно поощряться»[276 - Saab S, Mallam D, Cox GA, Tong MJ. Impact of coffee on liver diseases: a systematic review. Liver Int. 2014;34(4):495–504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24102757/]. Если кофе усиливает аутофагию, то разве его полезные свойства не будут распространяться на широкий спектр заболеваний? Да, верно. Кофе в рационе также ассоциируется со сниженным риском заболеваний почек[277 - Kanbay M, Siriopol D, Copur S, et al. Effect of coffee consumption on renal outcome: a systematic review and meta-analysis of clinical studies. J Ren Nutr. 2021;31(1):5–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32958376/] и таких заболеваний, как подагра, диабет 2-го типа, рак кожи и болезнь Паркинсона. Кофе без кофеина не менее полезен для здоровья[278 - Grosso G, Godos J, Galvano F, Giovannucci EL. Coffee, caffeine, and health outcomes: an umbrella review. Annu Rev Nutr. 2017;37:131–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28826374/]. Полученные результаты тем более примечательны, что во многих исследованиях не было должного контроля за курением и потреблением вредной пищи, которые, как правило, сопутствуют чашке кофе[279 - Thomas DR, Hodges ID. Dietary research on coffee: improving adjustment for confounding. Curr Dev Nutr. 2020;4(nzz142). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31938763/]. Таким образом, оказалось, что кофеманы более здоровы, несмотря на менее полезные привычки. Означает ли это, что они живут дольше? По всей видимости, да.
Интервенционные исследования на крысах, показавшие, что кофе может увеличить продолжительность жизни, были проведены еще в 1940-х годах[280 - Duregon E, Bernier M, de Cabo R. A glance back at the journal of gerontology – coffee, dietary interventions and life span. J Geront A Biol Sci Med Sci. 2020;75(11):2029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33057720/]. У нас есть только обсервационные исследования, посвященные кофе и смертности у людей. На сегодняшний день было проведено более 20 таких исследований; в них приняли участие более 10 миллионов человек. Было установлено, что в среднем у тех, кто выпивает три чашки кофе в день, риск смерти от любой причины снижается на 13 %[281 - Li Q, Liu Y, Sun X, et al. Caffeinated and decaffeinated coffee consumption and risk of all-cause mortality: a dose – response meta-analysis of cohort studies. J Hum Nut Diet. 2019;32(3):279–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30786114/]. Можно ожидать, что сохранение этой привычки на протяжении всей взрослой жизни даст человеку один дополнительный год жизни[282 - Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012 Dec 14;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/].
Оказалось, что три чашки кофе без кофеина обеспечивают такую же защиту, так что дело не в кофеине[283 - Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/]. Это подтверждается данными о том, что увеличение продолжительности жизни происходит как у тех, кто генетически медленно метаболизирует кофеин, так и у тех, кто метаболизирует кофеин быстрее[284 - Loftfield E, Cornelis MC, Caporaso N, Yu K, Sinha R, Freedman N. Association of coffee drinking with mortality by genetic variation in caffeine metabolism: findings from the UK Biobank. JAMA Intern Med. 2018;178(8):1086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29971434/]. Если дело не в кофеине, то в чем же? Кофе содержит более тысячи биологически активных соединений. Такой полифенол, как хлорогеновая кислота, – самый распространенный антиоксидант в кофейных зернах[285 - Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/], поэтому исследователи начали именно с нее и действительно обнаружили, что она способна усиливать аутофагию в культивированных клетках человека[286 - Gao LJ, Dai Y, Li XQ, Meng S, Zhong ZQ, Xu SJ. Chlorogenic acid enhances autophagy by upregulating lysosomal function to protect against SH-SY5Y cell injury induced by H2O2. Exp Ther Med. 2021;21(5):426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33747165/].
Какой кофе самый полезный
Было протестировано более ста сортов кофе, и содержание хлорогеновой кислоты в них различалось более чем в 30 раз. Интересно, что в столь значительное расширение диапазона внес вклад кофе, приобретенный в компании Starbucks: он имел чрезвычайно низкое содержание хлорогеновых кислот – в среднем в 10 раз ниже, чем остальные[287 - Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/]. Возможно, это связано с тем, что Starbucks обжаривает свои зерна до темного цвета[288 - Mills CE, Oruna-Concha MJ, Mottram DS, Gibson GR, Spencer JPE. The effect of processing on chlorogenic acid content of commercially available coffee. Food Chem. 2013;141(4):3335–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23993490/]. Кофеин относительно устойчив к нагреванию, но темная обжарка может уничтожить почти 90 % хлорогеновой кислоты в зернах[289 - Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/]. Разница между средней и легкой обжаркой невелика, если говорить о повышении общего антиоксидантного статуса крови людей после употребления кофе[290 - Corr?a TAF, Monteiro MP, Mendes TMN, et al. Medium light and medium roast paper-filtered coffee increased antioxidant capacity in healthy volunteers: results of a randomized trial. Plant Foods Hum Nutr. 2012;67(3):277–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22766993/].
Не стоит заблуждаться насчет «низкокислотного» кофе. Он не поможет справиться с кислотным рефлюксом, изжогой или расстройством желудка, от которых страдают некоторые любители кофе. Низкая кислотность – это указание на низкое содержание хлорогеновой кислоты, а это противоречит нашим намерениям. Производители низкокислотного кофе используют медленный процесс обжарки, который разрушает соединение, активизирующее аутофагию. Это все равно что компания, производящая апельсиновый сок, приложила бы все усилия для уничтожения витамина С, а затем назвала свой сок «низкокислотным». Технически это верно, поскольку витамин С – это аскорбиновая кислота, но производитель сока хвастался бы тем, что уничтожил часть питательных веществ, а именно так поступают компании, производящие кофе с низким содержанием кислоты[291 - DiBaise JK. A randomized, double-blind comparison of two different coffee-roasting processes on development of heartburn and dyspepsia in coffee-sensitive individuals. Dig Dis Sci. 2003;48(4):652–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12741451/].
Добавить молока в кофе?
Добавление молока или сливок может лишить кофе некоторых полезных свойств. Молочный белок казеин связывается с хлорогеновой кислотой и тем самым блокирует ее всасывание в пищеварительном тракте[292 - Liu J, Wang Q, Zhang H, Yu D, Jin S, Ren F. Interaction of chlorogenic acid with milk proteins analyzed by spectroscopic and modeling methods. Spectrosc Lett. 2016;49(1):44–50. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00387010.2015.1066826]. Результаты исследований человеческой мочи показали, что употребление кофе с молоком снижает биодоступность хлорогеновой кислоты с 68 % (в черном кофе) до 40 % (в латте)[293 - Duarte GS, Farah A. Effect of simultaneous consumption of milk and coffee on chlorogenic acids’ bioavailability in humans. J Agric Food Chem. 2011;59(14):7925–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21627318/]. Молочный белок также может уменьшать пользу чая, ягод[294 - Lorenz M, Jochmann N, von Krosigk A, et al. Addition of milk prevents vascular protective effects of tea. Eur Heart J. 2007;28(2):219–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17213230/], [295 - Serafini M, Testa MF, Villa?o D, et al. Antioxidant activity of blueberry fruit is impaired by association with milk. Free Radic Biol Med. 2009;46(6):769–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135520/] и шоколада[296 - Serafini M, Bugianesi R, Maiani G, Valtuena S, De Santis S, Crozier A. Plasma antioxidants from chocolate. Nature. 2003;424(6952):1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12944955/].
А как насчет соевого молока? In vitro фитонутриенты, содержащиеся в кофе, связываются с белками не только молочных продуктов, но и яиц и сои[297 - Budryn G, Palecz B, Rachwal-Rosiak D, et al. Effect of inclusion of hydroxycinnamic and chlorogenic acids from green coffee bean in ?-cyclodextrin on their interactions with whey, egg white and soy protein isolates. Food Chem. 2015;168:276–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25172711/]. Яйца еще не были испытаны на людях, поэтому пока неясно, ухудшит ли омлет на завтрак усвоение кофе, выпитого после него. А вот соя, похоже, получила ясный ответ. Соевые белки первоначально связывают соединения кофе в тонком кишечнике, но наши полезные бактерии высвобождают их, и они могут всасываться в нижнем отделе кишечника[298 - Felberg I, Farah A, Monteiro M, et al. Effect of simultaneous consumption of soymilk and coffee on the urinary excretion of isoflavones, chlorogenic acids and metabolites in healthy adults. J Funct Foods. 2015;19:688–99. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464615004910?via%3Dihub]. Другие немолочные продукты, такие как миндальное, рисовое, овсяное и кокосовое молоко, содержат так мало белка, что я бы предположил, что проблемы связывания не будет, но напрямую их еще не тестировали.
Процессы приготовления растворимого кофе – сублимационная и распылительная сушка – не оказывают существенного влияния на содержание хлорогеновых кислот, однако способ приготовления свежего кофе – влияет. В заварном кофе содержание хлорогеновых кислот выше, чем в эспрессо, что, вероятно, объясняется более длительным временем контакта воды и кофейной гущи, а также большим конечным объемом[299 - Colombo R, Papetti A. An outlook on the role of decaffeinated coffee in neurodegenerative diseases. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(5):760–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30614247/].
Способ заваривания также определяет взаимоотношения кофе и холестерина. Посмотрите see.nf/cafestol, чтобы понять, почему бумажная фильтрация предпочтительнее. В Норвегии было проведено исследование, в котором приняли участие полмиллиона мужчин и женщин. Оно длилось 20 лет и в результате подтвердило опасения по поводу холестерина. Смертность среди тех, кто пил кофе, заваренный с использованием бумажного фильтра, была даже ниже, чем среди тех, кто пил нефильтрованный кофе [300 - Tverdal A, Selmer R, Cohen JM, Thelle DS. Coffee consumption and mortality from cardiovascular diseases and total mortality: does the brewing method matter? Eur J Prev Cardiol. 2020;27(18):1986–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32320635/]. Эти выводы заставили некоторых осуждать «нефильтрованный» кофе из капсульных кофемашин[301 - Aubin HJ, Luquiens A, Berlin I. Letter by Aubin et al regarding article, “Association of coffee consumption with total and cause-specific mortality in 3 large prospective cohorts.” Circulation. 2016;133(20):e659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27185028/], хотя маленькие пластиковые стаканчики, например K-cups, на самом деле имеют внутри бумажный фильтр. В капсульном кофе действительно содержится больше эстрогеноподобных химических веществ[302 - Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/], чего и следовало ожидать при нагревании практически любого вида пластика (без бисфенола-А или с ним)[303 - Yang CZ, Yaniger SI, Jordan VC, Klein DJ, Bittner GD. Most plastic products release estrogenic chemicals: a potential health problem that can be solved. Environ Health Perspect. 2011;119(7):989–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21367689/], но его уровень был низким и не превышал указанного в рекомендациях по безопасности[304 - Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/].
Основания для беспокойства?
Кофе подходит не всем. Людям, страдающим глаукомой[305 - Li M, Wang M, Guo W, Wang J, Sun X. The effect of caffeine on intraocular pressure: a systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(3):435–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20706731/] или, возможно, просто имеющим ее в семейном анамнезе[306 - Kang JH, Willett WC, Rosner BA, Hankinson SE, Pasquale LR. Caffeine consumption and the risk of primary open-angle glaucoma: a prospective cohort study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(5):1924–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18263806/], лучше воздержаться от кофе с кофеином. Употребление кофе иногда вызывает недержание мочи у женщин[307 - Gleason JL, Richter HE, Redden DT, Goode PS, Burgio KL, Markland AD. Caffeine and urinary incontinence in US women. Int Urogynecol J. 2013;24(2):295–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22699886/] и мужчин[308 - Davis NJ, Vaughan CP, Johnson TM, et al. Caffeine intake and its association with urinary incontinence in United States men: results from National Health and Nutrition Examination Surveys 2005–2006 and 2007–2008. J Urol. 2013;189(6):2170–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23276513/]. Есть сообщения о том, что у людей, страдающих эпилепсией, после отказа от кофе уменьшается количество приступов, поэтому при наличии судорожных расстройств стоит попробовать отказаться от кофе[309 - Bonilha L, Li LM. Heavy coffee drinking and epilepsy. Seizure. 2004;13(4):284–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15121141/]. Он также может ухудшить течение кислотно-рефлюксной болезни[310 - Surdea-Blaga T, Negrutiu DE, Palage M, Dumitrascu DL. Food and gastroesophageal reflux disease. Curr Med Chem. 2019;26(19):3497–511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28521699/]. И наконец, что совершенно очевидно, если у вас проблемы со сном, не стоит злоупотреблять кофеином. Всего одна чашка кофе на ночь может привести к значительному ухудшению качества сна[311 - Lloret-Linares C, Lafuente-Lafuente C, Chassany O, et al. Does a single cup of coffee at dinner alter the sleep? A controlled cross-over randomised trial in real-life conditions. Nutr Diet. 2012;69(4):250–5. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1747–0080.2012.01601.x].
Кроме того, существует устойчивая связь между употреблением кофе и некоторыми неблагоприятными исходами беременности, такими как выкидыш, преждевременные роды и низкая масса тела новорожденного. Употребление кофе не связано с врожденными дефектами, но может повышать риск развития лейкемии у детей[312 - Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/].
Также не стоит использовать кофейные клизмы, это чревато колитами, электролитным дисбалансом, ожогами прямой кишки и ее перфорацией[313 - Son H, Song HJ, Seo HJ, Lee H, Choi SM, Lee S. The safety and effectiveness of self-administered coffee enema: a systematic review of case reports. Medicine. 2020;99(36):e21998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899046/].
Следует помнить, что ежедневное употребление кофеиносодержащих напитков может привести к формированию зависимости. Вдумайтесь: американцы ежегодно тратят на кофе около 75 млрд долларов[314 - Dirks-Naylor AJ. The benefits of coffee on skeletal muscle. Life Sci. 2015;143:182–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26546720/]. Симптомы отмены могут включать головную боль, усталость, трудности с концентрацией внимания и расстройства настроения[315 - Juliano LM, Griffiths RR. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology (Berl). 2004;176(1):1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15448977/]. По иронии судьбы, «кофемания» может оказаться полезной. Если действительно подтвердится, что кофе индуцирует аутофагию и увеличивает продолжительность жизни, эта зависимость может в конечном счете оказаться полезной[316 - O’Keefe JH, Bhatti SK, Patil HR, DiNicolantonio JJ, Lucan SC, Lavie CJ. Effects of habitual coffee consumption on cardiometabolic disease, cardiovascular health, and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2013;62(12):1043–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23871889/].
Спермидин
В 1676 году Антони ван Левенгук, отец микроскопии, оказался первым в истории человеком, который увидел бактерии. В следующем году он рассмотрел свою сперму[317 - Mendez JD. The other legacy of Antonie van Leeuwenhoek: the polyamines. J Clin Mol Endocrinol. 2017;02(01):e107. https://clinical-and-molecular-endocrinology.imedpub.com/the-other-legacy-of-antonie-van-leeuwenhoek-the-polyamines.php?aid=19400], а еще через год, в 1678 году, обнаружил крошечные кристаллы, образовавшиеся в засохшей сперме[318 - Bachrach U. The early history of polyamine research. Plant Physiol Biochem. 2010;48(7):490–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20219382/]. Спустя столетия это соединение было названо спермином. На самом деле он и его предшественник, спермидин, встречаются в организме человека повсеместно, так что их названия – всего лишь историческая случайность. В 1885 году он был обнаружен в тканях мозга и назван нейридином, но когда выяснилось, что это то же самое, что и спермин, право на название пришлось оставить за нескромным оригиналом[319 - Guerra GP, Rubin MA, Mello CF. Modulation of learning and memory by natural polyamines. Pharmacol Res. 2016;112:99–118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27015893/].
Спермидин играет ключевую роль в регуляции клеточного роста[320 - Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/]. Он положительно заряжен, поэтому естественным образом связывается с отрицательно заряженными молекулами, такими как ДНК[321 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/]. Спермидин четко вписывается как в большие, так и в малые бороздки спирали ДНК[322 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. Основная часть спермидина в нашем организме активно связывается с генетическим материалом[323 - Kaeberlein M. Spermidine surprise for a long life. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1277–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19884883/], стабилизируя генетический код для правильного перевода[324 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. Спермидин также является мощным активатором аутофагии.
Спермидин в наши ткани поступает из трех источников. Клетки могут производить его «с нуля» из аминокислоты, называемой аргинином, также его производителем являются кишечные бактерии, третий способ – получать его в готовом виде из пищи[325 - Minois N, Carmona-Gutierrez D, Madeo F. Polyamines in aging and disease. Aging (Albany NY). 2011;3(8):716–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21869457/]. Некоторые продукты питания богаты им от природы. Попадая в организм, спермидин быстро всасывается и циркулирует по всему телу, участвуя в создании клеточных резервов[326 - Soda K, Dobashi Y, Kano Y, Tsujinaka S, Konishi F. Polyamine-rich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice. Exp Gerontol. 2009;44(11):727–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19735716/]. Если добавлять в корм мышей спермидин, они живут на 25 % дольше и имеют более крепкое здоровье[327 - Yue F, Li W, Zou J, et al. Spermidine prolongs lifespan and prevents liver fibrosis and hepatocellular carcinoma by activating map1s-mediated autophagy. Cancer Res. 2017;77(11):2938–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28386016/]. Аналогичные результаты в плане продолжительности жизни и здоровья были получены и при исследовании других видов, о чем подробно говорится в статье «Индукция аутофагии под действием спермидина способствует долголетию»[328 - Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1305–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19801973/].
Проблема заключается в том, что с возрастом уровень спермидина снижается. К 50 годам – более чем наполовину[329 - Rudman D, Kutner MH, Chawla RK, Goldsmith MA, Blackston RD, Bain R. Serum and urine polyamines in normal and in short children. J Clin Invest. 1979;64(6):1661–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/500832/]. Это снижение наблюдается во всем биологическом спектре, но есть и удивительное исключение[330 - Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/].
Голый землекоп живет в 10–20 раз дольше, чем другие грызуны того же размера, без видимых признаков старения[331 - Piore A. Can blood from young people slow aging? Silicon Valley bets it will. Newsweek. April 7, 2021. https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html. Accessed December 25, 2022.; https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html]. Они могут жить десятилетиями, не проявляя типичной деградации, такой как потеря плодовитости или мышечной массы. Голый землекоп считается «нестареющим млекопитающим». Возможно, это связано с поддержанием стабильно высокого уровня спермидина на протяжении всей жизни животного – и то же самое было обнаружено у столетних долгожителей[332 - Viltard M, Durand S, Pеrez-Lanzоn M, et al. The metabolomic signature of extreme longevity: naked mole rats versus mice. Aging (Albany NY). 2019;11(14):4783–800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31346149/].
Исследователи из Италии обнаружили, что к 60–70 годам у большинства людей уровень спермидина снижается примерно до трети от того, который был в среднем возрасте. Но те, кто дожил до 90 лет и старше, каким-то образом смогли сохранить тот же уровень спермидина, что и в молодости, предположительно, за счет его внутренней выработки. Однако можно восполнить снижающийся уровень и извне, употребляя в пищу продукты, богатые спермидином. Исследователи рекомендуют соевые бобы и грибы[333 - Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/], но, как мы узнаем, зародыши пшеницы являются еще более концентрированным его природным источником.
Особенно обнадеживающим в исследованиях на грызунах является тот факт, что дополнительное потребление спермидина увеличивало продолжительность жизни даже старых мышей[334 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/], в возрасте, эквивалентном 50 годам у людей[335 - Flurkey K, Currer JM, Harrison DE. 2007. The Mouse in Aging Research. In The Mouse in Biomedical Research 2nd Edition. Fox JG, et al, editors. American College Laboratory Animal Medicine (Elsevier), Burlington, MA. pp. 637–72.; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780123694546500741?via%3Dihub]. Значительный антивозрастной эффект проявлялся в состоянии жизненно важных органов – сердца, почек[336 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/] и печени, а также в усилении аутофагии в мозге[337 - Filfan M, Olaru A, Udristoiu I, et al. Long-term treatment with spermidine increases health span of middle-aged Sprague-Dawley male rats. GeroScience. 2020;42(3):937–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32285289/].
Зародыши пшеницы против деменции
В ролике see.nf/wheatgermdementia я сделал обзор всех испытаний спермидина для улучшения когнитивных функций, включая замечательное исследование, в котором у людей с легкой формой деменции после употребления ими булочек, приготовленных с добавлением зародышей пшеницы (а не пшеничных отрубей), наблюдались улучшения когнитивных функций. Этот метод оказался «намного эффективнее всех имеющихся на сегодняшний день методов лечения деменции»[338 - Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/].
Улучшение роста волос
Наши волосяные фолликулы, являясь одной из наиболее активных тканей во всей биологии млекопитающих, представляют собой маленькие машины, вырабатывающие спермидин. В ролике see.nf/spermidinehair я показываю, как ежедневный прием половины чайной ложки спермидина из зародышей пшеницы[339 - Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/] может значительно уменьшить выпадение волос (по результатам так называемого теста на выдергивание) по сравнению с плацебо даже спустя несколько месяцев после окончания исследования[340 - Rinaldi F, Marzani B, Pinto D, Ramot Y. A spermidine-based nutritional supplement prolongs the anagen phase of hair follicles in humans: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Derm Pract Concept. Published online October 31, 2017:17–21.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29214104/].
Антитела
Стойкий иммунитет нуждается в активном образовании антителопродуцирующих клеток, однако с возрастом уровень спермидина в клетках падает, происходит снижение аутофагии, и способность иммунных клеток к функционированию уменьшается[341 - Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/]. Как я показал в видео see.nf/immuneheart, восстановление уровня спермидина до такого, какой был в молодости, может улучшить продукцию антител в иммунных клетках пожилых людей[342 - Zhang H, Alsaleh G, Feltham J, et al. Polyamines control eIF5A hypusination, TFEB translation, and autophagy to reverse B cell senescence. Mol Cell. 2019;76(1):110–25.e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474573/], что позволяет предположить, что спермидин может помочь «обратить иммунное старение вспять»[343 - Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/].
Для сердечников
В видео see.nf/immuneheart я также рассматриваю доказательства, приведенные в статье «Спермидин – спасение для стареющего сердца», опубликованной в медицинском журнале[344 - de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/]. Причина, по которой люди, употребляющие в пищу больше спермидина, реже страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями[345 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/], может заключаться в том, что спермидин способен восстанавливать аутофагию в клетках, выстилающих кровеносные сосуды и отвечающих за здоровое функционирование артерий[346 - Fetterman JL, Holbrook M, Flint N, et al. Restoration of autophagy in endothelial cells from patients with diabetes mellitus improves nitric oxide signaling. Atherosclerosis. 2016;247:207–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26926601/].
Спермидин как «антивозрастной витамин»
Было обнаружено, что более высокий уровень спермидина в рационе коррелирует со снижением артериального давления и уменьшением совокупной частоты инфаркта, инсульта и смерти от сосудистых заболеваний. Основными источниками спермидина в исследуемой популяции были цельная пшеница, яблоки, груши и салат[347 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/]. Хорошо, но откуда нам знать, не было ли употребление спермидина просто косвенным показателем более здорового питания в целом? Только недавно мы обнаружили, что отличное состояние здоровья исследуемых не определялось качеством питания, а вот эффект спермидина оказался беспрецедентным.
Восемьсот мужчин и женщин в возрасте от 40 до 80 лет наблюдались в течение 20 лет. Исследователи изучили 146 различных питательных веществ в их рационе, и наиболее предсказуемым компонентом долголетия оказался спермидин. У тех, кто употреблял наибольшее количество спермидина, риск смерти был ниже не только от сердечно-сосудистых заболеваний, но и от всех основных причин, чего и следовало ожидать от антивозрастного средства. Важно отметить, что этот эффект сохранялся не только потому, что испытуемые в целом питались более полезной пищей[348 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
Как оценивался эффект? Людей разделили на три группы по количеству употребления спермидина в день. Смертность людей, получавших более 12 мг в день (верхняя треть), сравнивалась со смертностью людей, получавших менее 9 мг в день (нижняя треть). Разница в показателях смертности была такой, как если бы те, кто потреблял больше спермидина, были на 5,7 года моложе[349 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Наличие определенных продуктов в рационе словно перевели стрелки часов почти на 6 лет назад.
Полученные результаты были настолько необычны, что перед публикацией исследователи попытались повторить их на отдельной когорте людей. И пришли к тому же выводу[350 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Это позволило некоторым исследователям предположить, что для пожилых спермидин оказывается в статусе витамина[351 - Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/]. В молодости мы можем сами производить его достаточное количество, но с возрастом нам необходимо позаботиться о том, чтобы получать его с пищей для поддержания аутофагии до глубокой старости. Если спермидин можно считать антивозрастным витамином, то где этот «витамин» можно найти?
Источники спермидина
Среднее потребление спермидина на душу населения в развитых странах составляет около 10 мг в день[352 - Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/]. В некоторых странах Азии и Европы, особенно в районе Средиземноморья[353 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/], этот показатель приближается к 13 мг и выше[354 - Madeo F, Hofer SJ, Pendl T, et al. Nutritional aspects of spermidine. Annu Rev Nutr. 2020;40(1):135–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32634331/], в то время как в США он составляет 8 мг[355 - Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/], что неудивительно, поскольку основным источником являются овощи[356 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/]. [357 - Еще раз напомним, что американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл: здесь и далее во всех рецептах. – Примеч. ред.]
По расчетам шведских исследователей, здоровый рацион должен включать 25 мг спермидина для женщин и 30 мг для мужчин[358 - Ali MA, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines: total daily intake in adolescents compared to the intake estimated from the Swedish Nutrition Recommendations Objectified (Sno). Food Nutr Res. 2011;55(1):5455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249160/]. Если нам, жителям США, необходимо увеличить среднесуточное потребление спермидина с 8 до 30 мг, то где мы найдем еще 20 мг?
Богатые источники спермидина делятся на три основные категории: «необработанные продукты растительного происхождения» (включая грибы), ферментированные продукты[359 - Varghese N, Werner S, Grimm A, Eckert A. Dietary mitophagy enhancer: a strategy for healthy brain aging? Antioxidants (Basel). 2020;9(10). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33003315/] (некоторые бактерии тоже могут его производить, если вы помните), а также внутренние органы некоторых животных.
Какие источники являются лучшими? Существует несколько различных способов ранжирования питательных веществ в продуктах питания. Можно отсортировать их по количеству спермидина на одну калорию, чтобы понять, какие из них лучше всего подходят для вашего лимита калорийности. Или можно упорядочить их по количеству спермидина на затраченный доллар, чтобы понять, какой из продуктов выгоднее по стоимости. В медицинской литературе чаще всего используется сортировка по весу, что позволяет увидеть, какие продукты содержат наибольшее количество спермидина. Однако это может ввести в заблуждение. По этому показателю, например, укроп выделяется высоким содержанием спермидина, занимая такое же место, как и нут, в пересчете на фунт[360 - Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/], но одна порция нута (примерно треть банки) весит столько же, сколько 100 порций укропа (500 веточек)[361 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Dill weed, fresh. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients]. На бумаге в чесноке столько же спермидина, сколько в картофеле[362 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/], но легче съесть небольшую печеную картофелину[363 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Potato, baked, NFS. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients], чем столько же чеснока – около 77 зубчиков[364 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nut Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/], [365 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Garlic, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=garlic&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103354/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients]. Поэтому, вероятно, полезнее всего пересчитать основные источники спермидина на порции.
Лучшие источники спермидина (в миллиграммах на 100-граммовую порцию, если не указано иное)
1. 9,7 мг: темпе[366 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/], [367 - Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/].
2. 9,2 мг: грибы[368 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [369 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
3. 9,2 мг: свиная поджелудочная железа (в 30 г)[370 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/].
4. 8,2 мг: натто (в 30 г)[371 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/],.
5. 6,1 мг: манго (одна штука, 210 г)[372 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [373 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
6. 5,9 мг: эдамаме[374 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], [375 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/].
7. 5,8 мг: зеленый горошек[376 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/], [377 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
8. 5,7 мг: чеддер (выдержка один год, в 30 г)[378 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
9. 5,5 мг: чечевичный суп (1 чашка*)[379 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
10. 5,1 мг: соевые бобы[380 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
11. 4,4 мг: салат[381 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub].
12. 4,3 мг: полента[382 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
13. 4,3 мг: кукуруза[383 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/], [384 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
14. 3,8 мг: соевое молоко (1 стакан)[385 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
15. 3,8 мг: мидии[386 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
16. 3,7 мг: брокколи[387 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [388 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
17. 3,4 мг: говяжьи кишки[389 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/].
18. 2,9 мг: нут[390 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
19. 2,8 мг: цветная капуста[391 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [392 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
20. 2,7 мг: сельдерей[393 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
21. 2,6 мг: желтый горох[394 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/].
22. 2,5 мг: зародыши пшеницы (1 ст. л.)[395 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
23. 2,5 мг: картофель фри[396 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
24. 2,4 мг: устрицы[397 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
25. 2,4 мг: чечевица[398 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
26. 2,4 мг: фасоль адзуки[399 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], [400 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/], [401 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
27. 2,3 мг: печень угря (в 30 г)[402 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/].
28. 2,2 мг: руккола[403 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
29. 2,1 мг: попкорн (50 г)[404 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
30. 2,0 мг: фасоль[405 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
Выше приведен исчерпывающий список практически всех продуктов питания, которые я смог найти и которые в среднем содержат не менее 2 мг спермидина на порцию. Обратите внимание, что я не ограничивал список ни доступностью, ни вкусовыми качествами (поскольку это зависит от конкретного человека), ни тем более полезностью. (То, что картофель фри и некоторые выдержанные сыры содержат большое количество спермидина, не означает, что дорога к долголетию вымощена картофелем фри с сыром.)
Следует также отметить, что этот список необязательно репрезентативен в масштабах всего населения. Например, зеленый горошек может быть источником спермидина номер один в США, даже если он находится на седьмом месте в этом списке[406 - Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/]. Несмотря на то что в цельнозерновом хлебе содержится в 3 раза больше спермидина, чем в белом, люди, учитывая популярность последнего, могут получать из него в 14 раз больше спермидина. Более того, в одном из исследований, проведенных в Турции, белый хлеб даже был признан ведущим источником спермидина[407 - Buyukuslu N, Hizli H, Esin K, Garipagaoglu M. A cross-sectional study: nutritional polyamines in frequently consumed foods of the Turkish population. Foods. 2014;3(4):541–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28234336/].
Продвигаясь вниз по списку «Лучшие источники спермидина», можно заметить, что соевые продукты занимают четыре из десяти первых мест. Темпе, завоевавший золотую медаль, обычно поставляется в упаковках по 250 г, и всего одна такая порция может полностью восполнить суточную потребность в 20 мг спермидина. Серебро досталось грибам. Интересно, что в обычных белых грибах содержание спермидина в 2 раза выше, чем в более «причудливых» грибах, таких как эноки или шиитаке[408 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub]. (Метод приготовления грибов, по-видимому, не влияет на уровень полезного вещества в блюде[409 - Reis GCL, Dala-Paula BM, Tavano OL, Guidi LR, Godoy HT, Gloria MBA. In vitro digestion of spermidine and amino acids in fresh and processed Agaricus bisporus mushroom. Food Res Int. 2020;137:109616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33233206/].)
Далее. За звание самого спорного источника борются свиная поджелудочная железа и натто – ферментированный соевый продукт, знаменитый своим противным запахом и липкой, тягучей консистенцией. Кстати, о вони – плод дуриана, который описывают как имеющий «запах, похожий на запах спермы»[410 - Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/], является еще более концентрированным источником спермидина, чем манго[411 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/]. Он попал бы в список, если бы я играл честно. (Объяснение того, почему я, признаюсь в крайней предвзятости, исключил дуриан из списка, вы можете прочитать в книге «Не сдохни!», где я рассказал о происшествии с дурианом.)
Хотя яблоки и груши занимают лидирующие позиции в рационе людей[412 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/], они не сравнятся с манго, в которых концентрация спермидина в среднем более чем в 10 раз выше[413 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. В своих расчетах я использовал манго небольшого размера, но более крупные сорта опередят действующего чемпиона темпе[414 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Mangos, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients. Published April 2018. Accessed February 10, 2023.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients]. Два крупных манго (примерно по 300 г – уже очищенные от кожи и косточки) могут восполнить суточную потребность в спермидине.
В молоке спермидина практически нет, но бактерии в некоторых сортах созревшего сыра вырабатывают его в значительных количествах. Так, если в моцарелле его нет, то в голубом сыре может содержаться 1,1 мг спермидина на унцию[415 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/]. И на 8-м месте списка – чеддер, созревавший не менее года[416 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. Однако в целом в сыре содержится всего 0,6 мг спермидина[417 - Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS], а в некоторых даже выдержанных сортах, таких как Гауда, созревающая в течение 6 месяцев, он вообще отсутствует[418 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. В йогурте его тоже нет[419 - Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/], что говорит о том, что его вырабатывают только определенные виды бактерий. В квашеной капусте, например, спермидина не больше, чем в свежей[420 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
Соевое молоко, однако, является концентрированным источником этого вещества[421 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/] и, вероятно, единственным типом молока, содержащим его в значительных количествах – 3,8 мг на чашку. Другие напитки даже близко не приближаются к этому показателю. Томатный сок содержит 0,5 мг на стакан, за ним следуют высококачественные красные вина[422 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/] с 0,3 мг на стакан[423 - Konakovsky V, Focke M, Hoffmann-Sommergruber K, et al. Levels of histamine and other biogenic amines in high-quality red wines. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2011;28(4):408–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21337238/]. В белом вине спермидин, по-видимому, отсутствует[424 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
В то время как в кофе спермидина нет, чайные листья, как утверждается, «необычайно богаты» им[425 - Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/]. Так оно и есть, но в чайном пакетике обычно содержится всего около 2 г чая, так что речь идет о 0,3 мг спермидина на чашку зеленого чая матча и менее 0,1 мг на чашку обычного зеленого или черного чая.
Являясь признанным поклонником темно-зеленых листовых продуктов, я был крайне впечатлен тем, что латук получил столь высокую оценку[426 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Латук легкий, так что 100 г уместятся в трех чашках[427 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Lettuce, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=lettuce&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103358/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients], но спермидин даже в небольших объемах салата – это отличная добавка. Объем попкорна тоже оказался настолько чрезмерным, что я почувствовал необходимость уменьшить размер порции хотя бы вдвое – 100 г кукурузы, превращенной в попкорн, это ведро попкорна!
Полента завершает первую дюжину. Высокое содержание спермидина в кукурузе позволило некоторым предположить, что именно он может быть причиной более низкой смертности от болезни Паркинсона в регионах Японии, где выращивают кукурузу[428 - Fukushima T, Tanaka K, Ushijima K, Moriyama M. Retrospective study of preventive effect of maize on mortality from Parkinson’s disease in Japan. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):447–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672869/], – заболевания, вызванного накоплением в мозге неправильных белков, которые могут быть удалены с помощью аутофагии, индуцированной спермидином[429 - McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/].
То, каким образом были выращены овощи: органическими и традиционными методами, – не имеет существенной разницы[430 - Rossetto MRM, Vianello F, Saeki MJ, Lima GPP. Polyamines in conventional and organic vegetables exposed to exogenous ethylene. Food Chem. 2015;188:218–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26041185/]. При варке овощей некоторое количество спермидина попадает в овощной бульон, но, по-видимому, он разрушается только при приготовлении на сильном открытом огне[431 - Kalac? P, Krausovа P. A review of dietary polyamines: formation, implications for growth and health and occurrence in foods. Food Chem. 2005;90(1–2):219–30. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814604002961?via%3Dihub]. То же самое можно сказать и о мясе. Например, при жарке курицы на гриле из нее выводится около половины содержащегося в ней объема спермидина, в то время как при варке или тушении его количество снижается лишь на 15 %[432 - Kozovа M, Kalac P, Pelikаnovа T. Contents of biologically active polyamines in chicken meat, liver, heart and skin after slaughter and their changes during meat storage and cooking. Food Chem. 2009;116(2):419–25. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814609002441?via%3Dihub]. В любом случае на курицу в качестве поставщика спермидина сильно рассчитывать не приходится.
Хотя цельная растительная пища составляет лишь около 10 % американского рациона[433 - .], растения обеспечивают более 80 % спермидина[434 - Binh PNT, Soda K, Kawakami M. Gross domestic product and dietary pattern among 49 western countries with a focus on polyamine intake. Health. 2010;02(11):1327–34. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=3116].В яйцах его нет, в большинстве молочных продуктов его мало[435 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], и практически никто не подает к столу внутренности животных, хотя в них – относительно высокое содержание спермидина. В мясе его относительно немного – в среднем 0,4 мг на порцию в 100 г, а в рыбе – всего 0,2 мг[436 - Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS]. Гребешки и моллюски не попадают в таблицу[437 - Arulkumar A, Paramithiotis S, Paramasivam S. Biogenic amines in fresh fish and fishery products and emerging control. Aquac Fish. Published online March 16, 2021. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198. Accessed December 25, 2022.; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198], а вот устрицы и мидии – да[438 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
Если продолжить таблицу до 1,5 мг на порцию, то следующими позициями будут: 1,9 мг в картофеле (170 г)[439 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/], [440 - Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS], [441 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], 1,8 мг в печени кролика (30 г)[442 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/], 1,8 мг в кедровых орехах (30 г)[443 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/], 1,7 мг в спарже[444 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], 1,6 мг в арахисе (30 г)[445 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/],, 1,6 мг в огурце[446 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], 1,5 мг в селезенке кролика (30 г), 1,5 мг в свином легком (30 г)[447 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/] и 1,5 мг в фасоли «Черный глаз»[448 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], [449 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. Хотя отдельные компоненты, возможно, и не попадут в список, но в составе такого продукта, как бутерброд с арахисовой пастой и джемом, могут: 1,6 мг содержится в унции арахиса (около 2 столовых ложек) и 1,3 мг – в двух ломтиках цельнозернового хлеба[450 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Это сопоставимо с четвертью банки гороха. Сэндвич с хумусом может набрать еще большее количество баллов.
Трудно проглотить
Она строчка в медицинском журнале заставила меня перечитать ее дважды: «Спермидин также содержится во фруктах, таких как манго, в сперме и особенно в красном вине»[451 - Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/]. Какой озорной коктейль! О‘кей, манго у нас получил диплом с отличием, а в вине его чуть больше, чем ничего. Но сперма?
Можно себе представить, с какой радостью авторы заголовков встретили новость о том, что спермидин увеличивает продолжительность жизни. В журнале Cosmo тут же появилась колонка[452 - MacMillen H. Could consuming semen make you live longer? Cosmopolitan. https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553–20161201?ref=feed_1. Published online November 17, 2016. Accessed May 19, 2021.; https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553-20161201?ref=feed_1]. Провокационные заголовки гласили: «Глотай сперму – живи дольше»[453 - Scott E. Drinking semen might help you live longer. Metro.co.uk. https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/. Published November 18, 2016. Accessed April 29, 2021.; https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/].
Поскольку на чайную ложку спермы приходится всего одна калория[454 - Owen DH, Katz DF. A review of the physical and chemical properties of human semen and the formulation of a semen simulant. J Androl. 2005;26(4):459–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955884/], то по количеству спермидина на калорию с ней даже чечевичный суп не сравнится. Но исходя из среднего показателя пяти десятков мужчин, мы знаем, что каждая «порция» содержит всего 0,1 мг, так что нет, сперму в таблицу я не включил[455 - Fair WR, Clark RB, Wehner N. A correlation of seminal polyamine levels and semen analysis in the human. Fertil Steril. 1972;23(1):38–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5008948/].
Зародыши пшеницы
Спермидин, содержащийся в сперме, свидетельствует[456 - Definition of testament. Merriam-Webster.com. https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament. Accessed February 11, 2023.; https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament] о его ДНК-защитном действии. То же самое можно сказать и о зародыше пшеницы, который представляет собой крошечный растительный эмбрион внутри цельного пшеничного ядра. Несмотря на то что по количеству спермидина в порции он занимает относительно низкое место в нашем чарте, можно заметить, что размер порции у него самый маленький – всего одна столовая ложка, или 7 г[457 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Wheat germ, plain. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients]. Таким образом, по объему и весу зародыши пшеницы занимают лидирующее положение.
Это также самый дешевый источник спермидина – всего 2 цента за миллиграмм. Пшеничные зародыши являются побочным продуктом мукомольной промышленности и обычно просто выбрасываются, что, возможно, объясняет их доступную цену[458 - Liaqat H, Jeong E, Kim KJ, Kim JY. Effect of wheat germ on metabolic markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Sci Biotechnol. 2020;29(6):739–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32523783/]. Согласитесь, это выгодная сделка, если по количеству питательных веществ на доллар она превосходит даже сушеные бобы.
Спермидин в капсулах?
Я не мог поверить, что добавки спермидина не производятся на продажу[459 - McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/]. Это не могло быть правдой. Я поискал в интернете, и – вот она, баночка с надписью «спермидин». Но если прочитать этикетку, то можно увидеть, что это просто зародыши пшеницы, набитые в капсулы. Даже не экстракт. Буквально зародыши пшеницы.
С одной стороны, приятно, что производители добавок не пытаются создать какую-то запатентованную формулу. Например, чтобы ежедневно употреблять необходимое количество куркумы (см. раздел «Ежедневный список доктора Грегера» в книге «Не сдохни!»), я часто просто принимаю эту специю в капсулах, поскольку не всегда хочу приправлять еду карри. Возможно, сложнее найти куркуму в капсулах, чем какой-нибудь запатентованный экстракт, но если вы сможете это сделать, то цена за удобство будет очень высокой.
В отличие от куркумы, вкус зародышей пшеницы нейтрален, и я обнаружил, что их можно просто добавлять в пищу. (Я смешиваю их с молотыми льняными семенами, также входящими в мой «Ежедневный список»). Зародыши пшеницы можно купить недорого оптом. В капсулированном виде зародыши пшеницы стоят гораздо дороже.
С помощью наших маленьких друзей
В достаточных дозах зародыши пшеницы также могут помочь контролировать уровень холестерина, триглицеридов[460 - Cara L, Borel P, Armand M, et al. Plasma lipid lowering effects of wheat germ in hypercholesterolemic subjects. Plant Foods Hum Nutr. 1991;41(2):135–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1649472/],сахара в крови диабетиков[461 - Moreira-Rosаrio A, Pinheiro H, Marques C, Teixeira JA, Calhau C, Azevedo LF. Does intake of bread supplemented with wheat germ have a preventive role on cardiovascular disease risk markers in healthy volunteers? A randomised, controlled, crossover trial. BMJ Open. 2019;9(1):e023662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30659039/] и купировать боль, усталость, мигрень и перепады настроения, связанные с болезненными месячными[462 - Atallahi M, Amir Ali Akbari S, Mojab F, Alavi Majd H. Effects of wheat germ extract on the severity and systemic symptoms of primary dysmenorrhea: a randomized controlled clinical trial. Iran Red Crescent Med J. 2014;16(8). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25389490/]. (Подробности см. на see.nf/wheatgerm.) Они также могут способствовать увеличению количества бифидобактерий в кишечнике. Бифидобактерии, часто входящие в состав коммерческих пробиотиков, считаются одним из косвенных индикаторов благоприятного баланса полезных микроорганизмов в целом[463 - Delzenne NM, Neyrinck AM, Cani PD. Gut microbiota and metabolic disorders: how prebiotic can work? Br J Nutr. 2013;109 Suppl 2:S81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23360884/]и могут даже оказывать дополнительное воздействие на организм, добавляя в него спермидин.
Наша полезная микрофлора кишечника вырабатывает спермидин, который затем может всасываться в кровь из толстой кишки и циркулировать по всему организму[464 - Milovic V. Polyamines in the gut lumen: bioavailability and biodistribution. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13(9):1021–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11564949/]. Употребление темпеха или добавление в блюда проростков пшеницы может обеспечить повышение уровня спермидина – периодически, во время еды, но еще лучше, если ваш микробиом будет вырабатывать его круглосуточно[465 - Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/]. Вообще наши полезные бактерии кишечника, вероятно, вырабатывают больше спермидина, чем многие из нас потребляют[466 - Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/]. Поэтому мы получаем меньше спермидина «сверху вниз», чем «снизу вверх», хотя с возрастом ситуация может измениться.
Когда мы стареем, уровень спермидина снижается не только в крови, но и в кале[467 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. В кале тридцатилетних людей концентрация спермидина в 2 раза выше, чем в кале восьмидесятилетних[468 - M?kivuokko H, Tiihonen K, Tynkkynen S, Paulin L, Rautonen N. The effect of age and non-steroidal anti-inflammatory drugs on human intestinal microbiota composition. Br J Nutr. 2010;103(2):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19703328/]. Это снижение связывают с изменениями в нашем микробиоме[469 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904].
Дайте людям штамм пробиотических бифидобактерий, и вы повысите уровень спермидина в их стуле[470 - Matsumoto M, Aranami A, Ishige A, Watanabe K, Benno Y. LKM512 yogurt consumption improves the intestinal environment and induces the T-helper type 1 cytokine in adult patients with intractable atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2007;37(3):358–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17359386/]. Тот же штамм, введенный мышам, дал такой же результат. Достаточно, чтобы продлить им жизнь? Да. Было показано, что увеличение количества спермидин-продуцирующей дружественной флоры улучшает здоровье и увеличивает продолжительность жизни мышей[471 - Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/] и даже защищает их от возрастного ухудшения памяти[472 - Kibe R, Kurihara S, Sakai Y, et al. Upregulation of colonic luminal polyamines produced by intestinal microbiota delays senescence in mice. Sci Rep. 2014;4(1):4548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686447/]. А что же у людей?
Синбиотическая комбинация пребиотиков и бифидобактерий, продуцирующих спермидин, позволила повысить уровень спермидина в крови людей. Затем рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что это привело к улучшению состояния эндотелия, вероятно[473 - Matsumoto M, Kitada Y, Naito Y. Endothelial function is improved by inducing microbial polyamine production in the gut: a randomized placebo-controlled trial. Nutrients. 2019;11(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31137855/], из-за усиления аутофагии[474 - Matsumoto M. Prevention of atherosclerosis by the induction of microbial polyamine production in the intestinal lumen. Biol Pharm Bull. 2020;43(2):221–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009110/]. Спермидин-продуцирующие бактерии питаются клетчаткой[475 - Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/], поэтому пребиотики сами по себе, скорее всего, будут способствовать росту числа спермидин-продуцентов. Таким образом, даже если вы пропустите прием бифидобактерий, работяги из толстого кишечника смогут восполнить недостаток. Поскольку бобы и цельное зерно являются ведущими источниками спермидина, а также клетчатки и резистентного крахмала, которыми питаются наши полезные бактерии, они могут обеспечить двойную дозу клеточного очищения.
Кому не следует повышать уровень спермидина?
Отсутствие побочных эффектов[476 - de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/] неудивительно, учитывая, что наш организм сам вырабатывает немалое количество этого вещества, а кроме того, спермидин содержится в некоторых продуктах питания, которые способствуют здоровью и долголетию[477 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/]. Но для всех ли он безопасен? В ролике see.nf/spermidinedownsides я отмечаю, кому следует восстанавливать уровень спермидина в организме с осторожностью. Хотя спермидин может снизить риск развития онкологических заболеваний[478 - Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/], но аутофагия запускает процесс восполнения питательных веществ в клетке, а это может усиливать жизнеспособность опухоли[479 - Chavez-Dominguez R, Perez-Medina M, Lopez-Gonzalez JS, Galicia-Velasco M, Aguilar-Cazares D. The double-edge sword of autophagy in cancer: from tumor suppression to pro-tumor activity. Front Oncol. 2020;10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33117715/]. Учитывая это, людям, страдающим раком, не рекомендуется увеличивать потребление спермидина[480 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/]. Другая группа, которой я бы посоветовал проявлять осторожность, – это люди с почечной недостаточностью[481 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/].
Спермидин: итог
Учитывая безопасность и эффективность спермидина для индуцирования аутофагии в достижимых диетических дозах, признаем, что он является одним из наиболее перспективных антивозрастных соединений. Обширная база данных DrugAge[482 - Barardo D, Thornton D, Thoppil H, et al. The DrugAge database of aging-related drugs. Aging Cell. 2017;16(3):594–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28299908/] включает более 500 соединений, увеличивающих продолжительность жизни[483 - DrugAge: database of ageing-related drugs. https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php. Updated February 7, 2023. Accessed February 11, 2023.; https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php]. Среди ограниченного подмножества препаратов с наименьшим количеством побочных эффектов спермидин продемонстрировал самое заметное, документально подтвержденное увеличение продолжительности жизни[484 - Janssens GE, Houtkooper RH. Identification of longevity compounds with minimized probabilities of side effects. Biogerontology. 2020;21(6):709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32562114/]. Поэтому для борьбы с возрастным снижением содержания спермидина в организме рекомендована «диета с преобладанием растительной пищи»[485 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. Однако в одних продуктах его содержится больше, чем в других. Некоторые ученые предлагают с помощью генной инженерии вывести трансгенный картофель[486 - Larquе E, Sabater-Molina M, Zamora S. Biological significance of dietary polyamines. Nutrition. 2007;23(1):87–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17113752/] с высоким содержанием спермидина, однако и без этого известно множество продуктов, богатых спермидином.
Пища для размышлений
Аутофагия считается «первичной системой очистки организма» изнутри[487 - Khandia R, Dadar M, Munjal A, et al. A comprehensive review of autophagy and its various roles in infectious, non-infectious, and lifestyle diseases: current knowledge and prospects for disease prevention, novel drug design, and therapy. Cells. 2019;8(7):674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277291/]. Некоторые компоненты пищи, например акриламид, могут подавлять аутофагию, в то время как другие, например спермидин, стимулируют этот процесс. Хлорогеновая кислота, содержащаяся в кофе, также может помочь клеткам избавиться от мусора. Более того, аутофагию можно увеличить косвенно, усиливая AMPK или подавляя mTOR.
Чтобы замедлить старение:
• ежедневно в течение 60 минут выполняйте физические упражнения, дающие умеренную или энергичную аэробную нагрузку;
• сведите к минимуму потребление картофеля фри и картофельных чипсов;
• старайтесь потреблять не менее 20 мг спермидина в день за счет включения в рацион таких продуктов, как темпех, грибы, горох и зародыши пшеницы;
• выпивайте три чашки обычного кофе или кофе без кофеина в день;
• активируйте AMPK (см. главу «AMPK»);
• подавляйте mTOR (см. главу «mTOR»).
Клеточное старение
Пятьдесят лет назад микробиолог Леонард Хейфлик продемонстрировал, что, вопреки сложившемуся мнению, человеческие клетки в чашке Петри не продолжают делиться вечно[488 - Hayflick L, Moorhead PS. 1961. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 25, 585–621.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13905658/]. Они растут и делятся всего около 50 раз, после чего переходят в необратимое состояние остановки клеточного цикла, называемое клеточным старением, или сенесценцией[489 - Zhang H, Simon AK. Polyamines reverse immune senescence via the translational control of autophagy. Autophagy. 2020;16(1):181–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31679458/]. Термин происходит от латинского слова senex, означающего «старение»[490 - Luo J, Si H, Jia Z, Liu D. Dietary anti-aging polyphenols and potential mechanisms. Antioxidants. 2021;10(2):283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33668479/]. У нас есть бессмертные стволовые клетки, способные создавать новые клетки «с чистого листа», но после их образования они успевают совершить всего около пятидесяти делений, прежде чем тоже погибнуть. И это хорошо.
Так называемый естественный предел Хейфлика помогает защитить организм от рака, блокируя размножение поврежденных клеток[491 - Schmitt R. Senotherapy: growing old and staying young? Pflugers Arch-Eur J Physiol. 2017;469(9):1051–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28389776/]. Это хорошо для успешного прохождения нами репродуктивного возраста и передачи генов следующему поколению. Но что происходит, когда «естественная» продолжительность жизни человека, составляющая около 30 лет, увеличивается до 80 и более лет благодаря таким чудесам, как улучшение санитарных условий жизни? Наше тело оказывается замусоренным стареющими клетками[492 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/].
Клетки-зомби
Хейфлик полагал, что эти неделящиеся клетки могут способствовать старению просто потому, что они больше не могут участвовать в восстановлении и регенерации тканей[493 - Baker DJ, Petersen RC. Cellular senescence in brain aging and neurodegenerative diseases: evidence and perspectives. J Clin Invest. 2018;128(4):1208–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457783/]. Но оказалось, что они активно повреждают окружающие ткани, за что и получили прозвище «клетки-зомби»[494 - Davan-Wetton CSA, Pessolano E, Perretti M, Montero-Melendez T. Senescence under appraisal: hopes and challenges revisited. Cell Mol Life Sci. 2021;78(7):3333–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33439271/]. Проблема «зомби» не только в том, что они больше не являются полезными членами общества. Хуже другое – они хотят съесть ваш мозг.
Когда мы молоды, стареющие клетки очищаются нашей иммунной системой. Когда же клетки достигают своего предела и готовы уйти на пенсию, они запрограммированы на выделение коктейля воспалительных химических веществ, называемых сенесцентно-ассоциированным секреторным фенотипом, или SASP. Воспаление – процесс, который часто имеет негативный оттенок, – иногда может быть полезным. Подобно тому как воспаление, вызванное занозой, выводит иммунные клетки из циркуляции в месте повреждения, стареющие клетки сами устраивают себе похороны, выделяя воспалительные факторы, чтобы маркировать себя для иммунного клиренса[495 - Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/]. Однако здесь есть проблема. С возрастом стареющих клеток становится все больше и больше, а наша иммунная система и сама не в лучшем состоянии. Таким образом, польза воспаления, как в случае с занозой, превращается во вред – хроническое системное воспаление, характерное для старения и болезней.
Несмотря на то что сенесцентные клетки в стареющих тканях составляют лишь небольшую часть от общего числа клеток[496 - Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/], они оказывают значительный эффект за счет секреции SASP, которая может нарушать локальную архитектуру ткани[497 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/]. Какой орган в организме человека часто является самым большим? Печень? Кожа? Нет. У все большего числа людей это жировая ткань, то есть жир в организме. Воспаление, связанное с ожирением и усугубляющееся с возрастом[498 - Mau T, Yung R. Adipose tissue inflammation in aging. Exp Gerontol. 2018;105:27–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29054535/], вызвано накоплением стареющих жировых клеток, продуцирующих SASP[499 - Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/]. Воспаление, спровоцированное SASP, может даже объяснять некоторые из самых страшных побочных эффектов химиотерапии. Химиотерапия успешно приводит к «состариванию» раковых клеток, но последующий SASP-шторм может вызвать угнетение функции костного мозга и кардиотоксичность.
Учитывая все особенности SASP-воспаления, не приходится удивляться, что обнаруживается связь между сенесцентными клетками и целым рядом возрастных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, остеоартрит, остеопороз, грыжи межпозвонковых дисков, искривление позвоночника, снижение мышечной массы и функции почек[500 - de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/], [501 - Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/]. Даже рак, как это ни парадоксально. Хотя клеточное старение, вероятно, развивалось как противораковый механизм, на поздних стадиях жизни избыточное воспаление может активно подпитывать рост опухоли, причем подпитывать в буквальном смысле – через ангиогенез, прорастание новых кровеносных сосудов в опухоль[502 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/]. Но как понять, что клеточное старение является причиной, а не следствием заболевания?
Молодая кровь
В видео see.nf/parabiosis я подробно рассказываю о мрачных экспериментах, показавших, что старые животные, соединенные хирургическим путем с молодыми (как искусственно созданные «сиамские близнецы»), становятся более здоровыми, сильными, умными[503 - Hofmann B. Young blood rejuvenates old bodies: a call for reflection when moving from mice to men. Transfus Med Hemother. 2018;45(1):67–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29593463/] и живут значительно дольше[504 - Ludwig FC, Elashoff RM. Mortality in syngeneic rat parabionts of different chronological age. Trans N Y Acad Sci. 1972;34(7):582–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4507935/]. Чтобы определить, связано ли это с передаваемыми через кровь факторами, а не просто с общим потенциалом органов, исследователи обратились к переливанию старым животным молодой крови. В ролике see.nf/bloodboy я рассказываю об этих экспериментальных вампирах 2.0.
Действительно, введение крови молодых мышей старым улучшает когнитивные способности последних, что говорит о наличии некоего живительного фактора в крови молодых, а введение крови старых мышей молодым может им навредить, что говорит о наличии некоего ослабляющего фактора в крови старых[505 - Lavazza A, Garasic M. Vampires 2.0? The ethical quandaries of young blood infusion in the quest for eternal life. Med Health Care Philos. 2020;23(3):421–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32447568/].Или, может быть, старая кровь просто уменьшает концентрацию живительного фактора в крови молодой мыши? Если уж на то пошло, может быть, молодая кровь, напротив, разбавляет ослабляющий фактор старой мыши[506 - Rebo J, Mehdipour M, Gathwala R, et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nat Commun. 2016;7(1):13363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27874859/]? Удивительно, но последний вариант кажется более близким к истине, поскольку простое разбавление крови у старых животных может реплицировать большую часть регенерации, обнаруженной в парабиотических исследованиях и при переливании крови[507 - Mehdipour M, Skinner C, Wong N, et al. Rejuvenation of three germ layers tissues by exchanging old blood plasma with saline-albumin. Aging (Albany NY). 2020;12(10):8790–819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32474458/].И действительно, у пациентов с умеренной формой болезни Альцгеймера после гемоделюции (разбавления крови) в течение 14 месяцев наблюдалось примерно на 60 % меньше когнитивных и функциональных нарушений по сравнению с контрольной группой, в отношении которой проводилась фиктивная плацебо-процедура[508 - Boada M, Lоpez OL, Olazarаn J, et al. A randomized, controlled clinical trial of plasma exchange with albumin replacement for Alzheimer’s disease: primary results of the AMBAR Study. Alzheimers Dement. 2020;16(10):1412–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32715623/].Как сказал директор Института биомедицинской этики Цюрихского университета, «это прозвучит пугающе, но старики буквально питаются молодыми»[509 - Biller-Andorno N. Young blood for old hands? A recent anti-ageing trial prompts ethical questions. Swiss Med Wkly. 2016;146(3940):w14359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27684581/].
Покончить со старым
Исследователи пересадили сенесцентные клетки от старых мышей к молодым, и оказалось, что достаточно всего нескольких клеток, чтобы вызвать у них стойкую возрастную физическую дисфункцию и увеличить смертность в 5 раз[510 - Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018;24(8):1246–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6082705/]. И наоборот, удаление даже небольшой части сенесцентных клеток может значительно замедлить развитие опухолей и возрастную деградацию органов[511 - Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16INK4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4845101/]. Заметное увеличение продолжительности жизни и здоровья благодаря очистке организма от сенесцентных клеток вызвало настоящую «золотую лихорадку» по поиску сенолитиков – соединений, способных уничтожать стареющие клетки[512 - de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/]. В своем видеоролике see.nf/senolytics я рассматриваю как лекарственные препараты, так и изменение образа жизни.
Одним словом, клеточное старение можно предотвратить, если изначально не допустить повреждения ДНК (см. с. 127). Затем сенесцентные клетки можно уничтожить с помощью физических упражнений[513 - Chen X, Yi Z, Wong GT, et al. Is exercise a senolytic medicine? A systematic review. Aging Cell. 2021;20(1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7811843/] и ограничения калорийности[514 - Fontana L, Mitchell SE, Wang B, et al. The effects of graded caloric restriction: XII. Comparison of mouse to human impact on cellular senescence in the colon. Aging Cell. 2018;17(3):e12746. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946078/] (подробности см. на see.nf/senolytics), а также определенных пищевых компонентов.
Кверцетин
В 1936 году Альберт Сент-Дьёрдьи, получивший в следующем году Нобелевскую премию за открытие витамина С, предложил считать витамином и класс фитонутриентов, называемых флавонолами. (Он предложил называть их «витамин Р»[515 - Rusznyаk S, Szent-Gy?rgyi A. Vitamin P: flavonols as vitamins. Nature. 1936;138(3479):27. https://www.nature.com/articles/138027a0].) Наиболее распространенным флавонолом в рационе является кверцетин[516 - Belinha I, Amorim MA, Rodrigues P, et al. Quercetin increases oxidative stress resistance and longevity in Saccharomyces cerevisiae. J Agric Food Chem. 2007;55(6):2446–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17323973/], который в большом количестве содержится в луке, капусте и яблоках[517 - Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/]. Именно он придает яблочной кожуре горьковатый вкус[518 - Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518–36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7405395/]. Исследователи протестировали десятки различных соединений на клетках, взятых из пуповины, а затем принудительно состаренных с помощью облучения. В 2015 году они объявили о своих результатах: кверцетин оказался естественным сенолитиком[519 - Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/].
Более подробная информация приведена в ролике see.nf/quercetin. Как итог: дозы кверцетина, равные человеческому эквиваленту одного небольшого яблока в неделю, снизили клеточное старение и увеличили продолжительность жизни мышей. У них меньше выпадали волосы, улучшалась работа сердца и повышалась спортивная выносливость вплоть до возраста, эквивалентного человеческому шестидесятилетию[520 - Geng L, Liu Z, Wang S, et al. Low-dose quercetin positively regulates mouse healthspan. Protein Cell. 2019;10(10):770–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6776572/]. Узнав это, мы, возможно, захотим поделиться несколькими капустными листьями с нашей домашней мышкой, но что делать с людьми?
Источники кверцетина
Кверцетин можно найти в дереве, от латинского названия которого – quercus — оно и получило свое наименование. Это дерево – дуб[521 - Yang D, Wang T, Long M, Li P. Quercetin: its main pharmacological activity and potential application in clinical medicine. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:1–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7790550/]. Он также широко распространен в продуктах растительного происхождения[522 - Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/]. На самом деле кверцетин настолько распространен в царстве растений, что его можно найти даже в салате айсберг[523 - Mai F, Glomb MA. Isolation of phenolic compounds from iceberg lettuce and impact on enzymatic browning. J Agric Food Chem. 2013;61(11):2868–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23473017/]. (Салат – пятый по значимости источник кверцетина в рационе американцев[524 - Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/].) Лук содержит от 20 мг[525 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/170000/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients] до 100 мг[526 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, red, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/790577/nutrients. Published April 1, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients] в каждой луковице, яблоки – от 4 мг до 20 мг[527 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Apple, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients], килограммовый кочан капусты – 50 мг, а чашка чая – около 5 мг кверцетина[528 - Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/].В столовой ложке каперсов его 20 мг, но следите, чтобы уровень натрия в них был не слишком высоким[529 - Amanzadeh E, Esmaeili A, Rahgozar S, Nourbakhshnia M. Application of quercetin in neurological disorders: from nutrition to nanomedicine. Rev Neurosci. 2019;30(5):555–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30753166/].(Я видел в продаже каперсы с содержанием от 0 до 200 % всей суточной нормы натрия на порцию.)
Хотя добавки кверцетина, приобретаемые через интернет, как правило, точно маркированы[530 - Vida RG, Fittler A, Somogyi-Vеgh A, Poоr M. Dietary quercetin supplements: assessment of online product informations and quantitation of quercetin in the products by high-performance liquid chromatography. Phytother Res. 2019;33(7):1912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155780/], а данные о безопасности свидетельствуют об отсутствии значительных побочных эффектов при приеме до 1000 мг в течение 12 недель, я рекомендую придерживаться диетических источников[531 - Harwood M, Danielewska-Nikiel B, Borzelleca JF, Flamm GW, Williams GM, Lines TC. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic properties. Food Chem Toxicol. 2007;45(11):2179–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698276/], как это делают специалисты клиники Майо[532 - Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6796530/].
Яблоки и лук
Из целого ряда полезных эффектов, приписываемых продуктам, богатым кверцетином, таким как яблоки и лук, трудно вычленить действие именно кверцетина. В видео see.nf/applesonions я отмечаю, что мудрый афоризм 1866 года: съедая одно яблоко в день, вы оставляете врача без работы, – похоже, не теряет актуальности и сегодня[533 - Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267]. Оказывается, заметное улучшение функции артерий в течение нескольких часов после употребления неочищенных яблок (чего не происходит после употребления яблок, очищенных от кожуры[534 - Bondonno NP, Bondonno CP, Blekkenhorst LC, et al. Flavonoid-rich apple improves endothelial function in individuals at risk for cardiovascular disease: a randomized controlled clinical trial. Mol Nutr Food Res. 2018;62(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29086478/]) согласуется с эффектом кверцетина, и действительно, даже добавка выделенного кверцетина может снижать артериальное давление[535 - Huang H, Liao D, Dong Y, Pu R. Effect of quercetin supplementation on plasma lipid profiles, blood pressure, and glucose levels: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):615–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31940027/], уровень холестерина[536 - Tabrizi R, Tamtaji OR, Mirhosseini N, et al. The effects of quercetin supplementation on lipid profiles and inflammatory markers among patients with metabolic syndrome and related disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(11):1855–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31017459/] и уменьшать воспаление[537 - Mohammadi-Sartang M, Mazloom Z, Sherafatmanesh S, Ghorbani M, Firoozi D. Effects of supplementation with quercetin on plasma C-reactive protein concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1033–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28537580/]. К сожалению, богатый кверцетином луковый порошок не улучшил когнитивные способности у пожилых людей с болезнью Альцгеймера[538 - Nakagawa T, Itoh M, Ohta K, et al. Improvement of memory recall by quercetin in rodent contextual fear conditioning and human early-stage Alzheimer’s disease patients. Neuroreport. 2016;27(9):671–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145228/] или без[539 - Nishimura M, Ohkawara T, Nakagawa T, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the effects of quercetin-rich onion on cognitive function in elderly subjects. FFHD. 2017;7(6):353–74. https://ffhdj.com/index.php/ffhd/article/view/334] нее. (Подробности см. see.nf/onionpowder.)
Хотя в большинстве исследований, посвященных изучению кверцетина, использовались дозы, которые нелегко достичь с помощью диеты, даже три четверти чайной ложки свежего лука могут быстро нормализовать артериальное давление и текучесть крови по сравнению с плацебо[540 - Kalus U, Pindur G, Jung F, et al. Influence of the onion as an essential ingredient of the Mediterranean diet on arterial blood pressure and blood fluidity. Arzneimittelforschung. 2000;50(9):795–801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11050695/]. Это, по-видимому, объясняет тот факт, что у людей, употребляющих больше кверцетина, риск смерти от сердечных заболеваний ниже в 2 раза[541 - Hertog MG, Feskens EJ, Hollman PC, Katan MB, Kromhout D. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study. Lancet. 1993;342(8878):1007–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8105262/]. В одном из модельных исследований было даже высказано предположение, что ежедневное употребление одного яблока может предотвратить примерно такое же количество смертей от сосудистых заболеваний в масштабах популяции, как и назначение всем гиполипидемических препаратов, причем с меньшим количеством побочных эффектов[542 - Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267]. (По иронии судьбы сейчас, когда такие статины доступны в виде дженериков, лекарство, скорее всего, будет стоить дешевле фруктов.)
Новая морщина
В 2018 году появились разочаровывающие данные интервенционного исследования когнитивных функций, в котором ставилась под сомнение сенолитическая активность кверцетина. Первоначальные исследования кверцетина на людях проводились на эпителиальных клетках, полученных из выстилки пуповины, – это удобный источник получения человеческой ткани. Но когда эксперимент был повторен с клетками взрослых доноров, оказалось, что кверцетин не обладает таким же эффектом уничтожения сенесцентных клеток[543 - Hwang HV, Tran DT, Rebuffatti MN, Li CS, Knowlton AA. Investigation of quercetin and hyperoside as senolytics in adult human endothelial cells. PLoS ONE. 2018;13(1):e0190374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5760026/]. Однако в 2019 году было обнаружено, что кверцетин действует еще лучше.
Синдром Вернера – редкое генетическое заболевание, характеризующееся мутацией фермента репарации ДНК, что приводит к преждевременному старению. Когда сенесцентные клетки подвергались воздействию кверцетина, который может попасть в кровь при употреблении продуктов, богатых кверцетином[544 - Khan S, Shukla S, Sinha S, Meeran SM. Epigenetic targets in cancer and aging: dietary and therapeutic interventions. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(6):689–703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26667209/], казалось, что они не уничтожаются, а реабилитируются[545 - Geng L, Liu Z, Zhang W, et al. Chemical screen identifies a geroprotective role of quercetin in premature aging. Protein Cell. 2019;10(6):417–35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6538594/]. Словно процесс старения был обращен вспять, как бы пробуждая к жизни мертвецов. А как насчет сенесцентных клеток, которые не мутировали? Там тоже был обнаружен «омолаживающий эффект». В журнале Experimental Gerontology исследователи из Греции заявили, что испытали кверцетин на добровольцах, и сообщили о «положительных результатах в отношении эластичности, увлажненности и глубины морщин»[546 - Chondrogianni N, Kapeta S, Chinou I, Vassilatou K, Papassideri I, Gonos ES. Anti-ageing and rejuvenating effects of quercetin. Exp Gerontol. 2010;45(10):763–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20619334/]. Однако их данные, похоже, не были опубликованы, что вызывает сомнения в правдивости заявлений.
Физетин
Ободренные полученными данными, подтверждающими сенолитическое действие коктейля из кверцетина, исследователи приступили к изучению других флавоноидов[547 - Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL–XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955–63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391241/] и обнаружили такой, который оказался почти в 2 раза мощнее кверцетина: физетин[548 - Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, et al. Senescence and cancer: a review of clinical implications of senescence and senotherapies. Cancers (Basel). 2020;12(8):2134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7464619/]. Он способен увеличить продолжительность жизни дрожжей на 55 %, а плодовых мушек – на 23 %. Физетин также увеличил продолжительность жизни мышей, даже если они стали получать препарат в более позднем возрасте[549 - Li W, Qin L, Feng R, et al. Emerging senolytic agents derived from natural products. Mech Ageing Dev. 2019;181:1–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31077707/].Средняя и максимальная продолжительность жизни мышей, начавших принимать физетин в возрасте, соответствующем 75 годам у человека, увеличилась примерно на 75 %. Маркеры клеточного старения и SASP были значительно снижены во всех проанализированных тканях, и это сопровождалось уменьшением возрастной патологии[550 - Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/]. В отдельном исследовании было обнаружено, что физетин также может повышать долговременную память у мышей[551 - Maher P, Akaishi T, Abe K. Flavonoid fisetin promotes ERK-dependent long-term potentiation and enhances memory. PNAS. 2006;103(44):16568–73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1637622/]. А что же мы?
Как и кверцетин, физетин в клинических исследованиях показал противовоспалительное действие[552 - Farsad-Naeimi A, Alizadeh M, Esfahani A, Darvish Aminabad E. Effect of fisetin supplementation on inflammatory factors and matrix metalloproteinase enzymes in colorectal cancer patients. Food Funct. 2018;9(4):2025–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29541713/], но как насчет сенолитического эффекта? Когда жировая ткань человека, удаленная в ходе обычной операции, подвергалась воздействию физетина, действительно, наблюдалось снижение уровня маркеров старения и SASP. Учитывая, что физетин естественным образом присутствует в рационе, не имеет побочных эффектов и уже продается без рецепта в виде БАД, ученые немедленно приступили к проверке антивозрастного потенциала физетина[553 - Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/]. В настоящее время в работе находится более десятка исследований, в которых физетин противостоит целому ряду возрастных заболеваний, включая остеоартрит, остеопороз, болезни почек, снижение когнитивных способностей и даже осложнения COVID-19[554 - U.S. National Library of Medicine. Search results for fisetin. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=. Accessed May 29, 2021.; https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=]. Тот факт, что к натуральному продукту проявляется столь большой клинический интерес – в отсутствие финансовых стимулов, которые традиционно определяют большую часть биомедицинских исследований, – говорит о его перспективности.
Ягодные сокровища
Хотя впервые физетин был выделен из кустарника, называемого скумпией (или венецианским сумахом), выше всего его концентрация в клубнике – это на сегодня самый богатый из известных пищевых источников физетина[555 - Grynkiewicz G, Demchuk OM. New perspectives for fisetin. Front Chem. 2019;7:697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31750288/]. Возможно, это объясняет, почему именно клубника, а не черника (несмотря на высокое содержание в ней антиоксидантов) смогла более эффективно спасти крыс, подвергшихся радиационному облучению[556 - Rabin BM, Joseph JA, Shukitt-Hale B. Effects of age and diet on the heavy particle-induced disruption of operant responding produced by a ground-based model for exposure to cosmic rays. Brain Res. 2005;1036(1–2):122–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15725409/]. В видео see.nf/fisetin я привожу все основные исследования клубники. Вкратце: рандомизированные контролируемые исследования показывают, что клубника может улучшать когнитивные способности[557 - Miller MG, Thangthaeng N, Rutledge GA, Scott TM, Shukitt-Hale B. Dietary strawberry improves cognition in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in older adults. Br J Nutr. Published online January 20, 2021:1–11.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33468271/], снижать уровень холестерина, воспаления[558 - Gao Q, Qin LQ, Arafa A, Eshak ES, Dong JY. Effects of strawberry intervention on cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2020;124(3):241–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238201/], излечивать остеоартрит[559 - Schell J, Scofield RH, Barrett JR, et al. Strawberries improve pain and inflammation in obese adults with radiographic evidence of knee osteoarthritis. Nutrients. 2017;9(9):949. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5622709/], а также увеличивать количество полезных микроорганизмов в кишечнике, включая Christensenellaceae[560 - Ezzat-Zadeh Z, Henning SM, Yang J, et al. California strawberry consumption increased the abundance of gut microorganisms related to lean body weight, health and longevity in healthy subjects. Nutr Res. 2021;85:60–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33450667/] – недавно открытое[561 - Morotomi M, Nagai F, Watanabe Y. Description of Christensenella minuta gen. nov., sp. nov., isolated from human faeces, which forms a distinct branch in the order Clostridiales, and proposal of Christensenellaceae fam. nov. Int J Syst Evol. 2012;62(1):144–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21357455/] семейство бактерий, связанных с долголетием (эту связь обнаружили во время исследований долгожителей – столетних и старше)[562 - Waters JL, Ley RE. The human gut bacteria Christensenellaceae are widespread, heritable, and associated with health. BMC Biol. 2019;17(1):83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6819567/]. В видеоролике я также объясняю, почему не рекомендуется принимать добавки с физетином.
Перец пиппали
Третье природное сенолитическое соединение – пиперлонгумин[563 - Wang Y, Chang J, Liu X, et al. Discovery of piperlongumine as a potential novel lead for the development of senolytic agents. Aging (Albany NY). 2016;8(11):2915–26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5191878/], который в концентрированном виде содержится в специи, продающейся в индийских продуктовых магазинах под названием пиппали (Piper longum, известной также как пибо в Китае и длинный перец в Европе)[564 - Yadav V, Krishnan A, Vohora D. A systematic review on Piper longum L.: bridging traditional knowledge and pharmacological evidence for future translational research. J Ethnopharmacol. 2020;247:112255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31568819/]. О том, что это за специя и что она может делать, я подробно рассказываю в see.nf/pippali. Я в него верю, поэтому добавил в свой ежедневный набор специй наряду с амлой (см. с. 557), черным кумином (см. с. 28) и куркумой (см. с. 113). Обратите внимание, что пиппали не рекомендуется использовать во время беременности и кормления грудью[565 - Kumar S, Kamboj J, Suman, Sharma S. Overview for various aspects of the health benefits of Piper Longum Linn. fruit. J Acupunct Meridian Stud. 2011;4(2):134–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21704957/].
Пища для размышлений
Клеточное старение считается одним из основополагающих признаков старости[566 - Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/]. Воспалительный SASP, выделяемый стареющими клетками, признается главной движущей силой деградации тканей и развития заболеваний[567 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/]. Чтобы избежать старения клеток, мы можем защитить ДНК от повреждения, следуя рекомендациям, приведенным в главе «Окисление», а для очистки таких клеток и их SASP включить в рацион продукты, в которых содержатся природные сенолитические соединения: кверцетин, физетин и пиперлонгумин. Хотя пока неясно, можно ли достичь достаточного уровня сенолиза, употребляя продукты, богатые этими соединениями, такие продукты сами по себе полезны для здоровья.
Чтобы замедлить старение, ежедневно употребляйте:
• продукты, напитки и приправы, богатые кверцетином, такие как лук, яблоки, капуста, чай, каперсы без соли;
• свежую, замороженную или сублимированную клубнику;
• приправу к блюдам с пиппали (длинным перцем).
Эпигенетика
До недавнего времени считалось, что процесс старения – это неумолимое снижение функций организма, характеризующееся накоплением молекулярных повреждений ключевых клеточных компонентов, в частности ДНК[568 - Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/]. Различные узлы автомобиля со временем выходят из строя, то же происходит и с органами нашего тела. Опровергая это предположение, назовем такие формы жизни, которые, казалось бы, не поддаются старению, находясь в состоянии некоего анабиоза: финиковые косточки, найденные при археологических раскопках, прорастающие через тысячи лет, растения[569 - Sallon S, Solowey E, Cohen Y, et al. Germination, genetics, and growth of an ancient date seed. Science. 2008;320(5882):1464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18556553/], возрождающиеся из плодов, закопанных арктическими белками 30 тысяч лет назад, споры[570 - Yashina S, Gubin S, Maksimovich S, Yashina A, Gakhova E, Gilichinsky D. Regeneration of whole fertile plants from 30,000-y-old fruit tissue buried in Siberian permafrost. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(10):4008–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3309767/] и бактерии, найденные в янтаре и сохранившие жизнеспособность через десятки миллионов лет, а в кристаллах соли – через сотни миллионов лет. Однако не нужно искать экзотические примеры, чтобы продемонстрировать отсутствие связи биологического старения с хронологическим («календарным») старением. Случаи, когда часы старения не только останавливаются, но и активно обращаются вспять и даже обнуляются, мы можем наблюдать каждый день[571 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/].
Великая перезагрузка
Задумайтесь. Девочка рождается с генетически заложенным количеством яйцеклеток. Могут пройти десятилетия, прежде чем одна из этих яйцеклеток будет оплодотворена. Эта яйцеклетка может пролежать в яичниках 20, 30, 40 лет – и все это время она будет стареть, как и все остальные клетки ее организма. Допустим, ее хозяйка забеременеет в 30 лет. После оплодотворения, если яйцеклетка каким-то образом не отмотает свои часы старения до нуля, из этой тридцатилетней яйцеклетки может родиться еще одна девочка с яичниками, которым на тот момент 30 лет и 9 месяцев. К тому времени, когда она родит ребенка спустя десятилетия, возраст яйцеклеток будет превышать 50 лет, и они будут продолжать стареть и накапливать молекулярные повреждения с каждым последующим поколением. Поэтому все проявления старения в яйцеклетках обязательно должны быть стерты[572 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/]. В противном случае возраст яйцеклеток в яичниках женщин исчислялся бы миллионами лет!
В 1996 году мы узнали, что яйцеклетки – не единственные клетки, способные полностью изменить процесс старения. В тот год родилась овца по имени Долли. Ядро неоплодотворенной яйцеклетки было удалено, а на его место вставлено ядро клетки вымени. («Долли получена из клетки молочной железы, – невозмутимо заявил один из ключевых исследователей, объясняя, почему ее так назвали, – и мы не могли придумать более впечатляющей пары молочных желез, чем у Долли Партон[573 - Американская кантри-певица и киноактриса. – Примеч. ред.]»)[574 - BBC News. 1997: Dolly the sheep is cloned. On this day: 1950–2005. BBC. http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm. Published February 22, 2005. Accessed May 26, 2021.; https://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm]. Затем после небольшого удара током, клетка начала делиться (сперматозоиды не потребовались), и на свет появилась Долли – первое животное, клонированное из взрослой клетки. (Ранее из клетки головастика была клонирована лягушка, за что исследователь был удостоен Нобелевской премии, но Долли стала первым животным, клонированным из взрослой клетки[575 - Gurdon JB. The cloning of a frog. Development. 2013;140(12):2446–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23715536/].)
Мир был поражен тем, что удалось создать генетически идентичную копию животного. После Долли были созданы тысячи клонов мышей, коз, свиней, крыс, коров, лошадей, хорьков, волков, оленей, буйволов, верблюдов и собак. Мимо кошек тоже не прошли, первая из них предсказуемо получила имя Copycat[576 - Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/]. Однако значимость этого не ограничивается воспроизведением особо продуктивных сельскохозяйственных животных. Оказалось, что в одной зрелой специализированной клетке, взятой из вымени овцы, был спрятан полный генетический план всего животного, которое мы узнали под именем Долли[577 - Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/]. Более того, возраст клетки был отмотан назад до нуля.
Ходят разговоры, что Долли была поражена неким синдромом преждевременного старения. Ведь овцы живут до 12 лет, а клетка вымени была взята у шестилетнего донора[578 - Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/], и Долли умерла в 6 лет, что позволяет предположить, что часы старения просто тикали без перезапуска. Но Долли умерла от вирусного заболевания, а не от старости[579 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/], и последующие опыты показывают, что клоны могут иметь нормальную продолжительность жизни[580 - Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/]. Более того, мышей последовательно реклонировали, то есть создавали клоны из клонов и далее из последующих клонов в двадцати пяти поколениях – и у всех них была нормальная продолжительность жизни[581 - Wakayama S, Kohda T, Obokata H, et al. Successful serial recloning in the mouse over multiple generations. Cell Stem Cell. 2013;12(3):293–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23472871/]. Таким образом, взрослые клетки можно не только вернуть в эмбриональное состояние, но и эффективно омолодить, стерев все следы старения[582 - Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/].
Добро пожаловать в эпигенетику.
Гены заряжают пистолет, образ жизни нажимает на курок
Термин «эпигенетика» был придуман в 1940-х годах, еще до того, как мы узнали о физической природе генов, за 10 лет до того, как Уотсон и Крик (а также Уилкинс и Франклин) раскрыли структуру ДНК[583 - Waddington CH. The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol. 2012;41(1):10–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186258/], [584 - Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953;171(4356):737–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13054692/]. Эпигенетика, что буквально означает «над генетикой», формирует дополнительный уровень информации поверх последовательности ДНК, которая сама по себе содержит около 750 мегабайт данных[585 - Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/], кодирующих 50 000 генов[586 - Salzberg SL. Open questions: how many genes do we have? BMC Biol. 2018;16(1):94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124169/]. Все наши делящиеся клетки генетически идентичны, несут в себе полный набор наших ДНК, но каждой клетке не нужно экспрессировать все десятки тысяч наших генов. Нашим нервным клеткам не нужно вырабатывать ферменты для печени, а клеткам сердца не приходится выращивать волосы. Вот тут-то и приходит на помощь эпигенетика – по сути, это то, что включает и выключает гены. Существует множество способов, с помощью которых наш организм делает это[587 - Govindaraju D, Atzmon G, Barzilai N. Genetics, lifestyle and longevity: lessons from centenarians. Appl Transl Genom. 2015;4:23–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26937346/]. О сиртуинах и микроРНК я расскажу в отдельных главах, но самым известным эпигенетическим регулятором является метилирование ДНК[588 - vel Szic KS, Declerck K, Vidakovic M, Vanden Berghe W. From inflammaging to healthy aging by dietary lifestyle choices: is epigenetics the key to personalized nutrition? Clin Epigenet. 2015;7(1):33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25861393/].
У нас есть ферменты, которые могут стратегически добавлять метильные группы непосредственно в ДНК, чтобы заглушить экспрессию генов. Метильная группа – это простая, стабильная конфигурация углерода, которая маркирует участки ДНК как выключенные. Это один из более чем десятка способов маркировки ДНК[589 - Li X, Yi C. A novel epigenetic mark derived from vitamin C. Biochemistry. 2020;59(1):8–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538774/]. У нас есть отдельный набор ферментов, которые могут удалять эти метки, чтобы снова включить ген. В нашем генетическом коде насчитывается около 28 миллионов общих участков метилирования, большинство из которых метилированы[590 - Ciccarone F, Tagliatesta S, Caiafa P, Zampieri M. DNA methylation dynamics in aging: how far are we from understanding the mechanisms? Mech Ageing Dev. 2018;174:3–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29268958/]. Схема метилирования сохраняется при делении клеток: например, клетка печени делится на две новые клетки печени, а не на костную или мышечную клетку, – и таким образом схема метилирования в сперматозоидах и яйцеклетках может передаваться из поколения в поколение[591 - Mitteldorf J. How does the body know how old it is? Introducing the epigenetic clock hypothesis. In: Yashin AI, Jazwinski SM, eds. Aging and Health – A Systems Biology Perspective. Interdisciplinary Topics in Gerontology, vol 40. Karger, Basel;2015:49–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25341512/].
Раньше мы думали, что как только клетки созрели и их ДНК метилирована, то есть за ними закреплены их специализированные функции, все на этом и закончилось[592 - Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/]. Но теперь мы знаем, что наш «эпигеном», то есть структура метильных меток в клетках, является динамической системой и чутко реагирует на внешние раздражители. Эпигенетика позволяет организмам быстрее адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды.
Для масштабных сдвигов в генетическом коде потребуется вечность, но уже имеющиеся у нас гены могут быть включены или выключены в течение нескольких часов. Эпигенетика – это про то, как зеленые кузнечики после пожара на лугу могут стать черными, чтобы лучше маскироваться на фоне обугленной почвы[593 - Vaiserman AM. Hormesis and epigenetics: is there a link? Ageing Res Rev. 2011;10(4):413–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21292042/], и как наш организм определяет количество активных потовых желез на коже в зависимости от того, родились мы в тропиках или в более холодном месте[594 - Kawahata A, Sakamoto H. Some observations on sweating of the Aino. Jpn J Physiol. 1951;2(2):166–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14897491/]. Эпигенетика – это благая весть. Она означает, что наша ДНК не является нашей судьбой. Независимо от нашей семейной истории, выбор образа жизни, который мы делаем, может эффективно включать и выключать некоторые из наших генов, влияя не только на нас самих, но и на наших детей и, возможно, даже на внуков[595 - Painter RC, Osmond C, Gluckman P, Hanson M, Phillips DI, Roseboom TJ. Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. BJOG. 2008;115(10):1243–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18715409/].
В исследовании «Модуляция экспрессии генов путем вмешательства в питание и образ жизни» (Gene Expression Modulation by Intervention with Nutrition and Lifestyle, GEMINAL) доктор Дин Орниш и его коллеги взяли биопсию тканей до и после того, как испытуемые в течение 3 месяцев придерживались цельной растительной диеты. Благоприятные изменения в экспрессии были отмечены у 500 различных генов. Повысилась экспрессия генов, предотвращающих развитие заболеваний, а экспрессия онкогенов, способствующих, например, развитию рака груди и простаты, была подавлена[596 - Ornish D, Magbanua MJ, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/]. Независимо от того, какие гены мы унаследовали от своих родителей, мы можем влиять на то, каким будет наше здоровье, приведя в порядок образ жизни и стиль питания. В этом и заключается сила эпигенетики. Одна и та же ДНК, но с разными результатами.
Наиболее ярким примером эпигенетического влияния рациона на продолжительность жизни является скромная медоносная пчела. Пчелы-матки и рабочие пчелы генетически идентичны, но при этом матки могут жить 3 года и откладывать до 2 тысяч яиц в день, а рабочие пчелы – всего 3 недели, и они функционально бесплодны[597 - Corona M, Velarde RA, Remolina S, et al. Vitellogenin, juvenile hormone, insulin signaling, and queen honey bee longevity. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(17):7128–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17438290/]. Как такое может быть, если генетически между ними нет никаких различий? У них разная диета. Когда в улье умирает королева, пчелы-кормилицы выбирают личинку, которую кормят веществом, называемым маточным молочком (рабочие получают в основном смесь меда и пыльцы – пергу, или пчелиный хлеб)[598 - Bacalini MG, Friso S, Olivieri F, et al. Present and future of anti-ageing epigenetic diets. Mech Ageing Dev. 2014;136–137:101–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388875/]. Когда выбранная личинка съедает это желе, фермент, подавлявший экспрессию королевских генов, выключается, и на свет появляется новая королева[599 - Kucharski R, Maleszka J, Foret S, Maleszka R. Nutritional control of reproductive status in honeybees via DNA methylation. Science. 2008;319(5871):1827–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18339900/].У королевы пчел точно такие же гены, как и у всех рабочих пчел, но из-за того, чем она питалась, экспрессируются другие гены, что приводит к резким изменениям в ее судьбе. Благодаря эпигенетике продолжительность жизни увеличивается в 50 раз.
Жить как королева?
Если маточное молочко способно превратить простую личинку в королеву, которая проживет в пятьдесят и более раз дольше, то стоит ли нам самим рассматривать возможность употребления маточного молочка? В видео see.nf/royaljelly я даю обзор имеющихся данных. Спойлер: выявлены редкие случаи геморрагического (кровавого) колита, вызванного употреблением маточного молочка[600 - Hadi A, Najafgholizadeh A, Aydenlu ES, et al. Royal jelly is an effective and relatively safe alternative approach to blood lipid modulation: a meta-analysis. J Funct Foods. 2018;41:202–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464617307284?via%3Dihub].
Эпигенетические часы
Существуют определенные участки ДНК на хромосомах, которые настолько предсказуемо метилируются или деметилируются по мере старения, что это похоже на «молекулярный хрустальный шар для предсказания старения человека»[601 - Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/]. Из миллионов участков метилирования в нашей ДНК их крошечное подмножество настолько достоверно изменяется во времени, что можно определить возраст человека с точностью до нескольких лет[602 - Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/], просто проанализировав картину метилирования в нескольких сотнях или даже нескольких десятках участков[603 - Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/] в геноме человека, состоящем из 3 миллиардов букв[604 - Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of the human genome. Science. 2001;291(5507):1304–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11181995/].
За последние несколько лет эти «эпигенетические часы» стали самым надежным определителем хронологического возраста, превзойдя в этом длину теломер (см. главу «Теломеры») – прежде они считались лучшим предиктором возраста[605 - Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/]. Предвижу вопрос: зачем изобретать дорогостоящую «машину Руба Голдберга»[606 - Устройство, выполняющее очень простое действие чрезвычайно сложным образом. Как правило, это происходит посредством длинной последовательности взаимодействий по «принципу домино». – Примеч. ред.] для определения возраста человека, если можно просто спросить его? Например, метод можно применять в судебной медицине – для определения возраста неопознанной жертвы по образцу крови или ткани, но это лишь поверхностная оценка[607 - Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/]. Самое интересное заключается в том, что эпигенетические часы не просто отслеживают наш хронологический возраст, но, похоже, измеряют наш истинный биологический возраст[608 - Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/]. Другими словами, эпигенетический возраст может лучше предсказать оставшийся срок жизни, чем календарный[609 - Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/]. Посмотрите видео see.nf/clock, чтобы узнать всю эту историю.
Научная фантастика, скажете вы[610 - Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/]. Поместите каплю своей крови на предметное стекло какой-нибудь футуристической машины – она просканирует расположение химических маркеров на цепи ДНК, и на экране появится ваш истинный возраст, отражающий ваш образ жизни[611 - Social Security Administration. Actuarial life table. Period life table, 2017. Social Security Administration. https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html. Accessed May 26, 2021.; https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html]. Эпигенетические часы не только предсказывают время до смерти, но и, по-видимому, предупреждают о снижении когнитивных способностей, развитии артрита[612 - McCrory C, Fiorito G, Hernandez B, et al. GrimAge outperforms other epigenetic clocks in the prediction of age-related clinical phenotypes and all-cause mortality. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(5):741–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211845/] и прогрессировании таких заболеваний, как болезни Альцгеймера и Паркинсона[613 - Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/]. Как вы понимаете, страховая индустрия не преминет этим воспользоваться, и вскоре ваши страховые взносы могут определяться вашим эпигенетическим возрастом[614 - Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/]. Но это не какое-нибудь высеченное на камне проклятие гадалки. Вы можете изменить скорость своего старения и, возможно, вскоре в вашем распоряжении будут эпигенетические часы для отслеживания своего прогресса, что в перспективе позволит радикально ускорить и удешевить тестирование антивозрастных препаратов и процедур[615 - Mitteldorf J. An incipient revolution in the testing of anti-aging strategies. Biochemistry (Mosc). 2018;83(12):1517–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30878026/].
Ускорение и замедление биологического старения
Исследования столетних людей показывают, что некоторые из них стареют настолько медленно, что возраст метилирования ДНК 105-летнего человека может быть как у 60-летнего[616 - Horvath S, Pirazzini C, Bacalini MG, et al. Decreased epigenetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians and their offspring. Aging (Albany NY). 2015;7(12):1159–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26678252/]. Неудивительно, что они живут так долго! Что мы можем сделать, чтобы притормозить ход наших эпигенетических часов и замедлить старение? Женщины стареют медленнее мужчин[617 - Declerck K, Vanden Berghe W. Back to the future: epigenetic clock plasticity towards healthy aging. Mech Ageing Dev. 2018;174:18–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337038/], что вполне логично, поскольку женщины, как правило, живут дольше[618 - Austad SN, Bartke A. Sex differences in longevity and in responses to anti-aging interventions: a mini-review. Gerontology. 2015;62(1):40–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25968226/], – закономерность настолько устойчивая, что один демограф сказал: «Быть мужчиной – это генетическое заболевание»[619 - Robert L, Fulop T. Longevity and its regulation: centenarians and beyond. Interdiscip Top Gerontol. 2014;39:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24862022/]. Чтобы наверстать упущенное, мужчинам приходится вносить еще более серьезные изменения в свое питание и образ жизни.
Сигаретный дым провоцирует ускоренное биологическое старение, причем эффект проявляется даже при низких уровнях воздействия[620 - Beach SRH, Dogan MV, Lei MK, et al. Methylomic aging as a window onto the influence of lifestyle: tobacco and alcohol use alter the rate of biological aging. J Am Geriatr Soc. 2015;63(12):2519–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26566992/]. Напротив, частота и интенсивность физических упражнений связаны с замедлением старения[621 - Vyas CM, Hazra A, Chang SC, et al. Pilot study of DNA methylation, molecular aging markers and measures of health and well-being in aging. Transl Psychiatry. 2019;9(1):118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30886137/]. А как насчет медитации? Два месяца ежедневной практики не оказали существенного влияния на темпы старения[622 - Pavanello S, Campisi M, Tona F, Dal Lin C, Iliceto S. Exploring epigenetic age in response to intensive relaxing training: a pilot study to slow down biological age. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(17):3074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450859/], и у людей, давно практикующих медитацию, по-видимому, те же темпы старения, что у тех представителей контрольных групп, которые не занимаются медитацией, хотя практики, набирающие суммарно более 6000 часов медитации, могут со временем замедлить эпигенетическое старение[623 - Chaix R, Alvarez-Lоpez MJ, Fagny M, et al. Epigenetic clock analysis in long-term meditators. Psychoneuroendocrinology. 2017;85:210–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28889075/].
До недавнего времени ограничение калорийности питания еще не испытывалось на людях, однако было выявлено, что оно замедляет эпигенетическое старение у мышей и обезьян. Макаки-резусы среднего возраста, калорийность питания которых была урезана примерно на 30 % в течение 15–20 лет, эпигенетически старели на 7 лет меньше. Еще более значительным был результат другого исследования: мыши при 40 %-ном ограничении калорийности рациона старели всего на 1 год в течение примерно 3 лет[624 - Maegawa S, Lu Y, Tahara T, et al. Caloric restriction delays age-related methylation drift. Nat Commun. 2017;8(1):539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912502/]. В 2018 году был опубликован анализ старения в исследовании CALERIE – первом крупном рандомизированном исследовании по ограничению калорийности питания у людей. Согласно неэпигенетическим оценкам биологического старения, контрольная группа продолжала стареть со скоростью около одного года в год, но за это время группа, ограничивающая питание, старела лишь примерно на один месяц. И это при ограничении калорийности питания всего на 12 %, что равносильно отказу от одного пончика в день[625 - Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/].
В группе с ограничением питания темпы старения замедлялись независимо от того, теряли ее участники вес или нет[626 - Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/], а вот ожирение связано с эпигенетическим увеличением возраста – для анализа брали ткани печени[627 - Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/] и глубокого жира в брюшной полости[628 - de Toro-Mart?n J, Guеnard F, Tchernof A, et al. Body mass index is associated with epigenetic age acceleration in the visceral adipose tissue of subjects with severe obesity. Clin Epigenetics. 2019;11(1):172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31791395/]. Однако даже потеря веса на 100 килограммов в результате бариатрической операции не повернула стрелки эпигенетических часов назад[629 - Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/].Возможно, нам нужно есть не просто меньше, а лучше.
Фактор образа жизни, наиболее тесно связанный с замедлением старения – даже в большей степени, чем физические упражнения, – это показатель потребления фруктов и овощей, уровня в крови каротиноидных фитонутриентов, таких как бета-каротин[630 - Lu AT, Quach A, Wilson JG, et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019;11(2):303–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669119/], [631 - Quach A, Levine ME, Tanaka T, et al. Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging (Albany NY). 2017;9(2):419–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28198702/]. Таким образом, «эпигенетическая диета» должна быть направлена на потребление большего количества фруктов и овощей[632 - Hardy TM, Tollefsbol TO. Epigenetic diet: impact on the epigenome and cancer. Epigenomics. 2011;3(4):503–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22022340/]. С другой стороны, пищей, которая наиболее устойчиво связана с ускорением старения, является мясо[633 - Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018;10(4):573–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29676998/], [634 - Duguе PA, Bassett JK, Joo JE, et al. Association of DNA methylation-based biological age with health risk factors and overall and cause-specific mortality. Am J Epidemiol. 2018;187(3):529–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020168/]. Возможно, отчасти это объясняется тем, что уровень содержания в крови остатков пестицидов, например ДДТ, связан как с ускоренным старением[635 - Lind PM, Salihovic S, Lind L. High plasma organochlorine pesticide levels are related to increased biological age as calculated by DNA methylation analysis. Environ Int. 2018;113:109–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29421399/], так и с потреблением мяса[636 - Mariscal-Arcas M, Lopez-Martinez C, Granada A, Olea N, Lorenzo-Tovar ML, Olea-Serrano F. Organochlorine pesticides in umbilical cord blood serum of women from Southern Spain and adherence to the Mediterranean diet. Food Chem Toxicol. 2010;48(5):1311–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20188779/]. Длительное воздействие загрязнения воздуха также может вызывать ускоренное старение[637 - Ward-Caviness CK, Nwanaji-Enwerem JC, Wolf K, et al. Long-term exposure to air pollution is associated with biological aging. Oncotarget. 2016;7(46):74510–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27793020/], но данные по этому вопросу неоднозначны[638 - Ryan J, Wrigglesworth J, Loong J, Fransquet PD, Woods RL. A systematic review and meta-analysis of environmental, lifestyle, and health factors associated with DNA methylation age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(3):481–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31001624/].
Отматывая время назад
Тот факт, что наш эпигенетический возраст лучше предсказывает продолжительность жизни и некоторые болезни старости, чем хронологический, является убедительным доказательством того, что метилирование ДНК неразрывно связано с какой-то фундаментальной причиной возрастного снижения функций организма[639 - Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/]. Может быть, именно оно в действительности является движущей силой старения человека[640 - Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/], или это просто пассивный маркер возраста[641 - Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/]? Являются ли наши эпигенетические часы причиной старения или только его следствием? Если это активная движущая сила, то она может двигаться в обратном направлении.
Помните, как при клонировании перепрограммировали взрослую клетку, вернув ее в эмбриональное состояние? При этом не только стирались метки метилирования, освобождая весь геном, но и исчезали все следы старения. Мы, конечно, не хотим переводить часы настолько далеко назад, чтобы раствориться в аморфном сгустке, но, может быть, нам удастся немного отмотать время назад и омолодить наши клетки?
В своем открытии, удостоенном Нобелевской премии, исследователь стволовых клеток Шинья Яманака[642 - Nobel Media AB 2021. Shinya Yamanaka – Facts. NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/. Accessed June 5, 2021.; https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/] определил то, что мы теперь называем факторами Яманаки – небольшую группу ДНК-связывающих белков, отвечающих за перепрограммирование клеток и служащих, по сути, для возвращения клетки к заводским настройкам[643 - Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904174/]. С помощью этих инструментов международная группа исследователей решила повернуть время вспять, восстановив регенеративные свойства нервной ткани. Например, у маленьких детей может заново вырасти целый ампутированный кончик пальца – кость, ткани и все остальное, но с возрастом мы постепенно теряем эту способность[644 - Shieh SJ, Cheng TC. Regeneration and repair of human digits and limbs: fact and fiction. Regeneration. 2015;2(4):149–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27499873/]. Аналогичным образом теряют свои регенеративные свойства клетки зрительных нервов, соединяющих глаза с мозгом. Однако с помощью небольших манипуляций с фактором Яманаки исследователи смогли успешно вернуть метки метилирования в более молодое состояние, восстановив зрение у старых мышей и омолодив нейроны человека в чашке Петри. Клетки, по-видимому, сохранили верную копию эпигенетической карты, созданной в раннем возрасте, что может послужить руководством для обращения старения вспять[645 - Lu Y, Brommer B, Tian X, et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020;588(7836):124–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268865/].
Калибровка метилирования
Физические упражнения, фрукты и овощи, снижение потребления табака и мяса могут способствовать замедлению старения, о чем свидетельствует торможение хода эпигенетических часов, но как быть с прямым изменением метилирования ДНК? На паттерны метилирования влияет множество факторов, но их модификации трудно интерпретировать. Например, в одном из исследований диета с высоким содержанием жиров вызвала масштабные изменения метилирования ДНК у мужчин всего за 5 дней, затронув более 6000 генов. Они частично восстановились только через 6–8 недель после возвращения участников к обычному рациону питания[646 - Jacobsen SC, Br?ns C, Bork-Jensen J, et al. Effects of short-term high-fat overfeeding on genome-wide DNA methylation in the skeletal muscle of healthy young men. Diabetologia. 2012;55(12):3341–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22961225/]. Причем переедание насыщенных жиров вызывает иные изменения метилирования, чем переедание полиненасыщенных жиров, но с каким результатом[647 - Perfilyev A, Dahlman I, Gillberg L, et al. Impact of polyunsaturated and saturated fat overfeeding on the DNA-methylation pattern in human adipose tissue: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017;105(4):991–1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275132/]? Мы не знаем. Имеют ли эпигенетические изменения какие-то физиологические последствия или они случайны?
Мы только начинаем выяснять это. Например, теперь мы знаем, что среди устойчивых различий в метилировании у веганов по сравнению со всеядными – гипометилирование (меньшее метилирование) гена-супрессора опухоли и гена, кодирующего фермент репарации ДНК[648 - Miles FL, Mashchak A, Filippov V, et al. DNA methylation profiles of vegans and non-vegetarians in the Adventist Health Study-2 cohort. Nutrients. 2020;12(12):3697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33266012/]. Поскольку метилирование «глушит» гены, их разблокировка может объяснить более низкий общий уровень заболеваемости раком среди тех, кто придерживается растительной диеты[649 - Key TJ, Appleby PN, Crowe FL, Bradbury KE, Schmidt JA, Travis RC. Cancer in British vegetarians: updated analyses of 4998 incident cancers in a cohort of 32,491 meat eaters, 8612 fish eaters, 18,298 vegetarians, and 2246 vegans. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:378S-85S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24898235/], [650 - Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/]. Аналогичным образом у вегетарианцев реже метилируется фермент супероксиддисмутаза. Это антиоксидантный фермент, способный подавлять миллион свободных радикалов в секунду[651 - McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/].Гипометилирование связано с трехкратным увеличением экспрессии этого детоксицирующего фермента, что объясняет «более высокую защиту от хронических заболеваний у вегетарианцев»[652 - Thaler R, Karlic H, Rust P, Haslberger AG. Epigenetic regulation of human buccal mucosa mitochondrial superoxide dismutase gene expression by diet. Br J Nutr. 2009;101(5):743–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18684339/].
Есть данные и о том, что масштабные сдвиги метилирования могут иметь последствия для здоровья и долголетия. Если усилить действие фермента, который осуществляет метилирование у плодовых мушек, можно продлить среднюю продолжительность их жизни более чем на 50 %. Если подавить этот фермент, то продолжительность жизни сократится. Однако пока не доказано, что эта стратегия работает у млекопитающих[653 - Johnson AA, Akman K, Calimport SRG, Wuttke D, Stolzing A, de Magalh?es JP. The role of DNA methylation in aging, rejuvenation, and age-related disease. Rejuvenation Res. 2012;15(5):483–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098078/].
Метилирование ДНК человека гораздо сложнее. Однако результаты исследования плодовой мушки позволяют предположить, что увеличение глобального потенциала метилирования может положительно влиять на продолжительность жизни.
С чистого листа
Наиболее изученным фактором питания, оказывающим эпигенетическое воздействие, является фолиевая кислота[654 - ElGendy K, Malcomson FC, Lara JG, Bradburn DM, Mathers JC. Effects of dietary interventions on DNA methylation in adult humans: systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(9):961–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355391/]. Это дополнительная форма фолата – витамина группы В, содержащегося в бобовых и в зелени, который превращается в донор метила. (Слово «фолат» происходит от латинского корня folium, что в переводе с латинского означает «лист»)[655 - Miller JW. Factors associated with different forms of folate in human serum: the folate folio continues to grow. J Nutr. 2020;150(4):650–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32119743/]. Метильная группа, которая попадает в ДНК, может образовываться, например, из фолата в салате или из фолиевой кислоты в добавках или обогащенной муке. Рекомендуемая суточная норма для большинства взрослых составляет 400 микрограммов (мкг)[656 - Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and Its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academies Press (US); 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23193625/], однако среднесуточное потребление фолатов пожилыми мужчинами и женщинами составляет менее 300 мкг, а треть не добирает и 200 мкг[657 - ter Borg S, Verlaan S, Hemsworth J, et al. Micronutrient intakes and potential inadequacies of community-dwelling older adults: a systematic review. Br J Nutr. 2015;113(8):1195–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822905/]. Каковы эпигенетические последствия?
Для изучения эпигенетических эффектов женщин в постменопаузе сажали на диету с относительно низким содержанием фолатов. Несмотря на то что уровень фолатов не упал настолько, чтобы проявились клинические признаки дефицита (например, анемия), в течение 2 месяцев у испытуемых наблюдалось гипометилирование ДНК по всему геному. Однако при возобновлении потребления фолатов в здоровом объеме это явление исчезало в течение 3 недель[658 - Jacob RA, Gretz DM, Taylor PC, et al. Moderate folate depletion increases plasma homocysteine and decreases lymphocyte DNA methylation in postmenopausal women. J Nutr. 1998;128(7):1204–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9649607/]. В последующем исследовании, в котором участвовали еще более пожилые люди, наблюдалось такое же недостаточное метилирование, но для его восстановления потребовалось больше времени, что подчеркивает важность поддержания достаточного уровня фолатов в организме[659 - Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/].
Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, проведенных с использованием самых современных методов лабораторного анализа, выявил увеличение глобального уровня метилирования в результате увеличения потребления фолиевой кислоты, что позволяет предположить, что большинство из нас, возможно, не получает ее достаточного количества в своем рационе[660 - Amenyah SD, Hughes CF, Ward M, et al. Influence of nutrients involved in one-carbon metabolism on DNA methylation in adults – a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):647–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31977026/]. Эталона «нормального» уровня метилирования не существует, поэтому такие термины, как «гипометилирование», используются как относительная величина[661 - Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/], что затрудняет функциональную интерпретацию этих изменений[662 - Mathers JC, Strathdee G, Relton CL. Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors. Adv Genet. 2010;71:3–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20933124/]. Но факт остается фактом: наши древние предки ели гораздо больше листьев. Вероятно, они получали в 2 раза больше фолатов, чем мы сегодня[663 - Eaton SB, Eaton SB. Paleolithic vs. modern diets – selected pathophysiological implications. Eur J Nutr. 2000;39(2):67–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10918987/], поэтому то, что наш организм использует дополнительную метильную группу при повышении уровня фолиевой кислоты, говорит о неоптимальности нашего фолатного статуса. Впрочем, это легко исправить. Например, просто выполните мои рекомендации по ежедневному употреблению бобовых и темно-зеленых листовых овощей.
Что надо знать о MTHFR?
Так называемые мутации MTHFR[664 - Метилентетрагидрофолатредуктаза, ключевой фермент фолатного цикла. – Примеч. ред.] являются козырной картой, которую часто разыгрывают врачи альтернативной медицины[665 - Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/] для назначения специальных добавок (которые они, по случайному совпадению, еще и продают) при различных распространенных заболеваниях[666 - Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/]. MTHFR – это фермент, который вырабатывается нашим организмом для активации фолата. Распространенный вариант гена MTHFR, при котором в 677-й позиции ДНК находится кодовая буква T, а не более распространенная C, приводит к снижению функциональности фермента. Это может иметь эпигенетические последствия, так как у тех, кто получил вариант Т от обоих родителей (около 10 % населения Земли)[667 - Porter K, Hoey L, Hughes CF, Ward M, McNulty H. Causes, consequences and public health implications of low B-vitamin status in ageing. Nutrients. 2016;8(11). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27854316/], снижено метилирование ДНК, но только при низком потреблении фолатов[668 - Friso S, Choi SW, Girelli D, et al. A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(8):5606–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11929966/]. Если же вы получаете достаточное их количество, то уровень метилирования будет одинаковым независимо от наличия у вас Т-вариантов. Аналогично у тех, кто имеет два гена с вариантом Т, может быть повышен риск развития рака, но опять же только у тех, кто не получает достаточного количества фолатов[669 - Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/]. Вам не нужен и особый вид фолатов. Фолаты в продуктах питания и фолиевая кислота в добавках и обогащенных продуктах вполне пригодны для использования – вне зависимости от того, какой у вас тип гена[670 - Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/].
Поскольку каждый человек должен стремиться получать достаточное количество фолатов, нет никакой пользы от рутинного генетического тестирования, чтобы узнать, нет ли у него мутаций, и ведущие медицинские организации в этой области не рекомендуют проводить тестирование на MTHFR[671 - Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/]. Единственное, что бы следовало сделать, если бы вы узнали, что у вас двойная доза менее функционального фермента, – это проявлять осторожность при употреблении алкоголя. Ацетальдегид, продукт распада алкоголя, может разрушать фолаты в нашем организме[672 - Seitz HK, Matsuzaki S, Yokoyama A, Homann N, V?kev?inen S, Wang XD. Alcohol and cancer. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25(5 Suppl ISBRA):137S-43S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082451/], поэтому людям с двойным Т следует ограничить потребление алкоголя до одной порции в день[673 - Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/]. Но поскольку все, вероятно, должны стараться минимизировать потребление алкоголя[674 - Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392(10152):1015–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146330/], я согласен с тем, что знание персонального профиля метилирования MTHFR не имеет особого смысла.
Фолиевая кислота – это не то же самое, что фолат
Обзор более 100 метаанализов популяционных исследований показывает, что люди, получающие больше фолатов с пищей, живут дольше и лучше защищены от сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых видов рака и других хронических болезней[675 - Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/]. Однако в ряде рандомизированных контролируемых исследований добавок, содержащих фолиевую кислоту, было обнаружено повышение риска развития рака[676 - Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/]. Как я рассказываю в видео see.nf/folic, загадка, похоже, была решена, когда ученые вдруг догадались, что мы не крысы.
Природный фолат не подлежит хранению, но в нашей печени есть фермент, который может превращать стабильную синтетическую фолиевую кислоту, содержащуюся в добавках, в активную форму фолата в нашем организме[677 - Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folic acid food fortification – its history, effect, concerns, and future directions. Nutrients. 2011;3(3):370–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22254102/]. Однако первоначальные эксперименты проводились на крысах, и оказалось, что их печень в 50 раз эффективнее справляется с этой задачей, чем наша[678 - Bailey SW, Ayling JE. The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(36):15424–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19706381/], поэтому в итоге мы можем получить неметаболизированную фолиевую кислоту, циркулирующую по всему организму[679 - Selhub J, Rosenberg IH. Excessive folic acid intake and relation to adverse health outcome. Biochimie. 2016;126:71–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27131640/], что ослабляет противораковую защиту[680 - Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006;136(1):189–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16365081/]. Например, рандомизированные контролируемые исследования показали, что у мужчин, принимающих добавки с фолиевой кислотой, значительно повышается риск развития рака простаты, а у тех, кто принимает добавки с фолиевой кислотой более 3 лет, чаще развиваются полипы толстой кишки[681 - Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/]. Таким образом, лучше всего использовать натуральные источники фолатов, такие как фасоль и зелень, хотя женщинам, желающим забеременеть, все же рекомендуется принимать добавки с фолиевой кислотой, учитывая их доказанную эффективность для снижения риска врожденных пороков развития[682 - U.S. Preventive Services Task Force. Final recommendation statement: folic acid for the prevention of neural tube defects: preventive medication. U.S. Preventive Services Task Force. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication. Published January 10, 2017. Accessed May 26, 2021.; https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication].
Третий способ улучшить фолатный статус (помимо употребления продуктов питания и добавок) – передать часть производства фолатов своему микробиому. Транспортер фолатов в толстой кишке, по-видимому, специально создан для поглощения фолатов[683 - Dudeja PK, Torania SA, Said HM. Evidence for the existence of a carrier-mediated folate uptake mechanism in human colonic luminal membranes. Am J Physiol. 1997;272(6Pt1):G1408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9227476/], производимых полезными бактериями, такими как Bifidobacterium, когда мы кормим их клетчаткой[684 - Strozzi GP, Mogna L. Quantification of folic acid in human feces after administration of Bifidobacterium probiotic strains. J Clin Gastroenterol. 2008;42 Suppl 3 Pt 2:S179–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18685499/]. Увеличение потребления клетчатки может способствовать росту маленьких фолатных фабрик в вашем кишечнике.
Пища для размышлений
Эпигеном, характеризующийся паттерном метилирования ДНК, можно рассматривать как линзу, через которую фильтруется генетическая информация[685 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/]. К сожалению, с возрастом эта линза может помутнеть. Но эпигенетические изменения обратимы, поэтому мы можем отполировать ее до блеска. Ограничение калорийности пищи, а также улучшение рациона питания и образа жизни, включая физическую активность, отказ от курения и покупку продуктов в овощных отделах супермаркета, а не у мясного прилавка, могут замедлить ход эпигенетических часов. Получение достаточного количества питательных веществ – доноров метила, таких как фолаты, также может повлиять на способность к глобальному метилированию.
Чтобы замедлить старение:
• ограничьте калорийность питания на 12 %, что означает сокращение примерно 250 калорий при 2000-калорийной диете (например, отказ от куска пирога или торта каждый день);
• соблюдайте рекомендуемую суточную норму фолатов в 400 мкг: это чашка вареной чечевицы или эдамаме, полторы чашки вареного шпината или спаржи или две с половиной чашки брокколи.
Гликирование
Вы, наверное, слышали о реакции Майяра, если являетесь гурманом или смотрите кулинарные передачи. Именно она придает жареным стейкам, пельменям, маршмеллоу или свежеиспеченному печенью характерный подрумяненный вид, вкус и аромат. В 1912 году французский химик Луи Камиль Майяр совершенно случайно обнаружил, что смеси белков и сахаров при нагревании приобретают коричневый цвет. За прошедшее с тех пор столетие было опубликовано более 50 000 научных работ, посвященных этой «реакции Майяра», в результате которой белки могут необратимо гликироваться, или соединяться с сахаром[686 - Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/]. Такая же реакция может происходить и при нагревании их до температуры тела. В результате происходит накопление конечных продуктов гликирования (AGEs)[687 - Teodorowicz M, Hendriks WH, Wichers HJ, Savelkoul HFJ. Immunomodulation by processed animal feed: the role of Maillard reaction products and advanced glycation end-products (AGEs). Front Immunol. 2018;9:2088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30271411/], которые, как мы теперь знаем, являются одним из основных факторов старения[688 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/].
Продвинутые конечные продукты гликирования
Если вы больны диабетом, то вам знаком HbA1c – тест, позволяющий оценить уровень сахара в крови и отражающий его среднее значение за последние 2–3 месяца. Этот анализ крови просто отражает процент гликированного гемоглобина в крови. (Гемоглобин – это белок, содержащийся в красных кровяных тельцах, который переносит кислород.) Чем выше уровень сахара в крови, тем больше гликируется белок. Поскольку срок жизни эритроцитов составляет около 100 дней, анализ дает среднее значение за это время[689 - Unnikrishnan R, Anjana RM, Mohan V. Drugs affecting HbA1c levels. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(4):528–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22837911/].
Диагноз «диабет» можно поставить при уровне HbA1 6,5 % и выше, что означает гликирование 6,5 % и более гемоглобина в крови. При величине от 5,7 до 6,4 % ставится диагноз «преддиабет», а менее 5,7 % считается нормой[690 - American Diabetes Association. Understanding A1C. American Diabetes Association website. https://www.diabetes.org/a1c. Accessed June 2, 2021.; https://www.diabetes.org/a1c]. Таким образом, даже если у вас нормальный уровень сахара в крови, некоторые белки и другие молекулы в организме подвергаются необратимому гликированию. Это не проблема для короткоживущих белков, таких как гемоглобин, которые быстро перерабатываются и создаются заново, но что делать с долгоживущими белками, такими как кристаллины в хрусталике глаза[691 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/]?
Период полураспада гемоглобина – скорость обновления половины всего объема – составляет около 50 дней.
Период полураспада коллагена в коже составляет более 15 лет[692 - Verzijl N, DeGroot J, Thorpe SR, et al. Effect of collagen turnover on the accumulation of advanced glycation end products. J Biol Chem. 2000;275(50):39027–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10976109/], а период полураспада коллагена в межпозвонковых дисках позвоночника оценивается не менее чем в 95 лет. Аналогичным образом эластин, еще один белок соединительной ткани, образуется в младенчестве и должен сохраняться в течение всей жизни. Гликирование приводит к образованию перекрестных связей между белками, что делает наши ткани жесткими, прежде всего артерии и сердечную мышцу. Нарушение эластичности может привести к повышению артериального давления, заболеваниям периферических артерий, болезням сердца и даже раку. (Плотность тканей молочной железы связана с повышенным риском развития рака[693 - Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/].) Аббревиатура для обозначения конечных продуктов гликирования (AGEs) была выбрана намеренно, чтобы подчеркнуть их роль в процессе старения (aging)[694 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/].
Порочный круг
Есть AGEs, а есть RAGEs. Конечные продукты гликирования не только склеивают белки, но и вызывают хроническое системное воспаление. В поисках механизма такой реакции исследователи обнаружили в нашем организме рецепторы для AGEs, запускающие воспалительный каскад, и назвали их RAGEs – рецепторы конечных продуктов гликирования[695 - Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/]. RAGEs может функционировать как главный переключатель. Когда AGEs воздействует на RAGEs, запускается целый ряд воспалительных генов, а также стимулируется дальнейшая экспрессия RAGEs, что приводит к порочному кругу обратной связи, который может иметь глубокие патологические последствия[696 - Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/].
Накапливаясь в костях, суставах и мышцах, AGEs способствуют развитию остеопороза, артрита и мышечного истощения – ослабления, уменьшения и потери мышечной массы с возрастом[697 - Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/]. AGEs связаны с возрастным снижением памяти, ухудшением заживления ран, старением кожи, катарактой, болезнью Альцгеймера и эректильной дисфункцией (когда жесткость артерий полового члена, очевидно, приводит к его вялости)[698 - Prasad C, Davis KE, Imrhan V, Juma S, Vijayagopal P. Advanced glycation end products and risks for chronic diseases: intervening through lifestyle modification. Am J Lifestyle Med. 2019;13(4):384–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31285723/]. Установлено, что AGEs оказывают негативное влияние практически на все ткани и органы[699 - Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/]. По словам одного патологоанатома, «трудно найти возрастное заболевание, в котором не участвовали бы AGEs»[700 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/].
Токсичность накопления AGEs подчеркивается количеством защитных механизмов, созданных в нашем организме для предотвращения их появления[701 - Sergi D, Boulestin H, Campbell FM, Williams LM. The role of dietary advanced glycation end products in metabolic dysfunction. Mol Nutr Food Res. 2021;65(1):1900934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32246887/]. Однако образовавшись, они уже нас не покидают: постепенно накапливаются и разрушают организм[702 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/]. За пять-шесть десятилетий уровень AGEs в тканях увеличивается примерно в 2 раза[703 - . ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/]. Причина, по которой это явление рассматривается не только как маркер, но и как активная движущая сила процесса старения, заключается в том, что ингибиторы AGEs продлевают жизнь модельных животных, в то время как усиление AGEs может оборвать жизнь[704 - Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/]. В модельном исследовании на лабораторных животных воздействовали галактозой (основной продукт распада молочного сахара лактозы)[705 - Azman KF, Zakaria R. D-galactose-induced accelerated aging model: an overview. Biogerontology. 2019;20(6):763–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538262/] для ускорения накопления AGEs[706 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/]. Во всем животном мире чем медленнее скорость образования AGEs, тем дольше живут виды. Например, у гренландского кита, живущего более двух столетий и являющегося, вероятно, самым долгоживущим млекопитающим, скорость накопления AGEs исключительно низкая[707 - Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/].Как же нам лучше всего поддерживать низкий уровень AGE?
Образование AGEs зависит от температуры. При температуре тела реакция Майяра протекает крайне медленно, и на образование сшивок между сахаром и белком уходят недели, месяцы и даже годы[708 - Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/]. Но представьте себе, что было бы, если бы наш организм вместо внутренней температуры 38 °C нагревался бы до 100 °C, 150 °C или 200 °C? Подобное происходит, когда мы помещаем мясо в духовку. Назвать изменение цвета хрусталика глаза, характерное для катаракты (желтоватый, а затем коричневатый), «AGE-окрашиванием в цвета запеченной индейки»[709 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/] – сказано не для красного словца. Те AGEs, которые в течение десятилетий замутняют первозданную прозрачность белков хрусталика глаза, могут образовываться в течение нескольких минут на плите[710 - Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/]. Нагрузка AGEs в наших тканях, по-видимому, зависит не столько от того, сколько AGEs мы производим, сколько от того, сколько AGEs мы едим[711 - Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/].
Источники AGEs в питании
Около миллиона лет назад наши предки начали использовать огонь[712 - Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/]. Когда мышечные клетки подвергаются воздействию высоких температур пламени, они разрываются и выбрасывают высокореактивные аминокислоты, которые соединяются с сахарами крови и организма и образуют AGEs[713 - Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/]. Как и у нас, у животных, которых мы употребляем в пищу, AGEs содержатся в тканях естественным образом, но приготовление пищи при высокой температуре может радикально ускорить их образование[714 - Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/]. От способа приготовления пищи зависит степень воздействия жара и влаги на ткани. Например, в отварной или приготовленной на пару курице образуется в 4 раза меньше AGEs, чем в курице, поджаренной или запеченной при более высокой температуре[715 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Исследования на крысах, проведенные в 1970-х годах, показали, что AGEs, получаемые из пищи, не очень хорошо усваиваются, такие источники были отброшены как несущественные – до тех пор, пока четверть века спустя абсорбция AGEs не была, наконец, протестирована на людях[716 - Sgarbieri VC, Amaya J, Tanaka M, Chichester CO. Response of rats to amino acid supplementation of brown egg albumin. J Nutr. 1973;103(12):1731–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4201784/].Эта эпохальная работа, опубликованная в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, показала, что полученные из пищи AGEs все же абсорбируются в организме человека[717 - Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/]. Дальнейшие исследования показали, что пищевые AGEs вносят больший вклад в формирование токсичного пула AGEs в нашем организме, чем их эндогенная выработка. Другими словами, мы подвергаемся воздействию AGEs в большей степени из-за того, что едим, чем того, что делаем[718 - Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/]. В результате продукты с AGEs стали предметом острой озабоченности пищевой промышленности[719 - Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/]. Исследователи предлагают исключить из рациона продукты с высоким содержанием AGEs и способы приготовления пищи, усиливающие образование AGEs, чтобы снизить нагрузку на организм, связанную с этими токсинами[720 - Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/].
Исследователи приступили к работе по определению уровня AGEs в более чем 500 продуктах питания – от бигмаков до глазированных хлопьев[721 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/]. Наибольшее количество AGEs содержится в мясе, прошедшем термическую обработку, и, в целом, в продуктах животного происхождения с высоким содержанием жира и белка, а наименьшее – в овощах, фруктах, цельном зерне и молоке[722 - Babtan AM, Ilea A, Bosca BA, et al. Advanced glycation end products as biomarkers in systemic diseases: premises and perspectives of salivary advanced glycation end products. Biomark Med. 2019;13(6):479–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968701/], [723 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/] (за исключением молочной смеси Enfamil, в которой AGEs содержится почти в 100 раз больше, чем в грудном молоке)[724 - Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/]. В среднем в мясе содержится примерно в 20 раз больше AGEs, чем в продуктах высокой степени переработки, таких как сухие завтраки, и примерно в 150 раз больше, чем в свежих овощах и фруктах. Хуже всего обстоят дела с мясом птицы, которое содержит примерно на 20 % больше AGEs, чем говядина[725 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
По данным наиболее широко цитируемой базы данных[726 - Clarivate. Web of science. https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/. Accessed June 5, 2021.; https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/] AGEs-продуктов питания[727 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/], насчитывающей сотни позиций, среди 15 наиболее загрязненных AGEs-продуктов в расчете на порцию – блюда из птицы, а лидирует жаренная в духовке куриная грудка.
Исследователи были весьма удивлены тем, что продукты с высоким содержанием жиров и белков образуют больше AGEs, чем крахмалистые и сахаристые продукты с высоким содержанием углеводов[728 - Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/]. Ведь AGEs не зря называют гликотоксинами[729 - Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/]. Они связаны с реакциями гликирования, подобными реакции Майяра, о которой я уже упоминал, когда сахара связываются с белками. Сахар сам по себе может подрумяниваться при высокой температуре, внешне, по запаху и вкусу напоминая продукты реакции Майяра, но это результат совершенно другого химического процесса, называемого карамелизацией. По определению, AGEs в результате реакции Майяра образуются только при участии аминокислот из белков[730 - Hellwig M, Gensberger-Reigl S, Henle T, Pischetsrieder M. Food-derived 1,2-dicarbonyl compounds and their role in diseases. Semin Cancer Biol. 2018;49:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174601/]. Для более глубокого изучения других рейтингов AGEs см. see.nf/agerank.
Как снизить потребление токсичных AGEs
В большинстве крупнейших пищевых баз данных AGEs в качестве маркера общего содержания AGEs использовался карбоксиметиллизин[731 - Gоmez-Ojeda A, Jaramillo-Ort?z S, Wrobel K, et al. Comparative evaluation of three different ELISA assays and HPLC-ESI–ITMS/MS for the analysis of Ne-carboxymethyl lysine in food samples. Food Chem. 2018;243:11–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29146316/], однако затем было выявлено более 40 отдельных AGEs[732 - Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/], и не все из них являются токсичными[733 - Kuzan A. Toxicity of advanced glycation end products (Review). Biomed Rep. 2021;14(5):46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786175/]. Некоторые могут быть даже полезны. Например, компонент жареных кофейных зерен, называемый меланоидином, – антиоксидант[734 - Morales FJ, Somoza V, Fogliano V. Physiological relevance of dietary melanoidins. Amino Acids. 2012;42(4):1097–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20949365/]. AGEs, полученные из продуктов животного происхождения, оказывают более сильное токсическое действие, чем AGEs, полученные из продуктов растительного происхождения[735 - Ottum MS, Mistry AM. Advanced glycation end-products: modifiable environmental factors profoundly mediate insulin resistance. J Clin Biochem Nutr. 2015;57(1):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236094/]. Мало того что в растительных продуктах в среднем в 30 раз меньше AGEs, но даже если подвергать белки растительных продуктов гликированию, в них образуется в 25 раз меньше сшивок, чем в мясных продуктах, и в 40 раз меньше, чем в мясе птицы. Кроме того, AGEs растительного происхождения вызывают меньшее воспаление и высвобождение меньшего количества свободных радикалов[736 - Cai W, Gao Q, Zhu L, Peppa M, He C, Vlassara H. Oxidative stress-inducing carbonyl compounds from common foods: novel mediators of cellular dysfunction. Mol Med. 2002;8(7):337–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393931/]. Исключением могут быть AGEs, формирующиеся при курении табака, в этом одна из причин вреда от курения[737 - Nicholl ID, Bucala R. Advanced glycation endproducts and cigarette smoking. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 1998;44(7):1025–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9846884/].
Даже не отказываясь от мяса, можно значительно сократить потребление AGEs, используя правильные способы приготовления пищи. Сильный сухой нагрев создает наибольшее количество AGEs, причем жарка мяса на открытом огне хуже, чем жарка во фритюре, которая хуже, чем запекание в духовке. Учитывая, что пороговой температуры не существует, общая рекомендация заключается в том, что чем меньше нагрев, тем лучше для уменьшения количества AGEs[738 - Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/]. Наиболее безопасными способами приготовления мяса являются варка, припускание, тушение и приготовление на пару[739 - Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/].Отварная говядина содержит в 3 раза меньше AGEs, чем жареная[740 - Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/], вареная курица – в 5 раз меньше AGEs, чем жареная, а вареные яйца – почти в 6 раз меньше, чем жареные. Приготовление пищи в микроволновке также является относительно безопасным и, как выяснилось, не уступает варке[741 - Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/].
Для снижения содержания AGEs в пище основной фокус внимания должен быть направлен на изменения технологий в кулинарии[742 - del Castillo MD, Iriondo-DeHond A, Iriondo-DeHond M, et al. Healthy eating recommendations: good for reducing dietary contribution to the body’s advanced glycation/lipoxidation end products pool? Nutr Res Rev. 2021;34(1):48–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450931/]. Методы приготовления действительно имеют значение. В сыром яблоке содержится в 3 раза меньше AGEs, чем в печеном, а в вареной сосиске – меньше, чем в жареной. Но не стоит упускать из виду масштабы: в сыром яблоке содержится 13 единиц AGEs против 45 единиц в печеном, а в вареной сосиске – 6736 единиц против 10 143 единиц в жареной. Таким образом, в печеном яблоке в 150 раз меньше AGEs, чем в вареной сосиске[743 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/],и овощи, даже приготовленные на гриле, содержат лишь малую часть того количества AGEs, что выявлено в сыром мясе[744 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Исследователи рекомендуют готовить мясо с использованием влажных способов тепловой обработки, например на пару или тушить, но все же в отварной рыбе содержится в 10 раз больше AGEs, чем в сладком картофеле, обжаренном в течение часа. Даже картофель, жаренный во фритюре, содержит меньше AGEs, чем вареное мясо. Исследователи пришли к выводу, что ежедневное потребление AGEs реально сократить в 2 раза, лишь немного уменьшив потребление мяса[745 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Маринование мяса, например, лимонным соком или уксусом перед приготовлением значительно снижает количество пищевых AGEs[746 - Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/]. Это касается как варки, так и жарки. Варка курицы с лимоном может снизить AGEs на 15 % по сравнению с варкой только в воде[747 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/]. Еще одним способом снижения AGEs является уменьшение количества жиров. Еда с высоким содержанием жиров повышает уровень AGEs в крови больше, чем еда с низким содержанием жиров (при приготовлении блюда можно использовать сыр пониженной жирности)[748 - Davis KE, Prasad C, Vijayagopal P, Juma S, Adams-Huet B, Imrhan V. Contribution of dietary advanced glycation end products (AGE) to circulating AGE: role of dietary fat. Br J Nutr. 2015;114(11):1797–806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26392152/].
AGEs в свете рампы
Есть ли доказательства того, что сокращение содержания AGEs в пище принесет нам пользу? Популяционные исследования показали, что люди с повышенным содержанием AGEs в крови подвержены большему риску развития анемии, уплотнения стенок артерий и хрящей, сердечно-сосудистых заболеваний, хронических заболеваний почек[749 - Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/], остеоартрита[750 - Senolt L, Braun M, Olejarova M, Forejtova S, Gatterova J, Pavelka K. Increased pentosidine, an advanced glycation end product, in serum and synovial fluid from patients with knee osteoarthritis and its relation with cartilage oligomeric matrix protein. Ann Rheum Dis. 2005;64(6):886–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897309/] и остеопороза[751 - Hein G, Wiegand R, Lehmann G, Stein G, Franke S. Advanced glycation end-products pentosidine and N epsilon-carboxymethyllysine are elevated in serum of patients with osteoporosis. Rheumatology (Oxford). 2003;42(10):1242–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12777635/]. Глубже всего исследовали негативное влияние AGEs на наши мышцы и мозг. В качестве примера можно привести мой видеоролик see.nf/ages.
Существует неинвазивный способ оценки накопления AGEs с течением времени, позволяющий игнорировать ежедневную изменчивость уровня AGEs в крови и основанный на том любопытном факте, что некоторые AGEs, накапливающиеся в нашей коже, являются флуоресцентными[752 - Meerwaldt R, Graaff R, Oomen PHN, et al. Simple non-invasive assessment of advanced glycation endproduct accumulation. Diabetologia. 2004;47(7):1324–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15243705/]. Специальный детектор соотнес длительное воздействие AGEs с мышечной слабостью[753 - Mahmoudi R, Jaisson S, Badr S, et al. Post-translational modification-derived products are associated with frailty status in elderly subjects. Clin Chem Lab Med. 2019;57(8):1153–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817296/], преждевременной смертью[754 - Cavero-Redondo I, Soriano-Cano A, Аlvarez-Bueno C, et al. Skin autofluorescence – indicated advanced glycation end products as predictors of cardiovascular and all-cause mortality in high-risk subjects: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2018;7(18):e009833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30371199/] и ускоренным уменьшением размеров головного мозга[755 - Igase M, Ohara M, Igase K, et al. Skin autofluorescence examination as a diagnostic tool for mild cognitive impairment in healthy people. J Alzheimers Dis. 2017;55(4):1481–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27858716/]. В работе «Оральные гликотоксины – модифицируемая причина деменции… [у] людей» снижение содержания AGEs в пищевых продуктах предлагается в качестве реальной и эффективной стратегии борьбы с эпидемией деменции[756 - Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/].
AGEs могут помочь объяснить, почему у тех, кто ест больше всего мяса, риск стать слабоумным в 3 раза выше, чем у вегетарианцев, придерживающихся растительного рациона в течение долгого времени[757 - Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/], но могут быть и другие факторы. Например, высокое потребление насыщенных жиров, содержащихся в основном в мясе, молочных продуктах и нездоровой пище, увеличивает риск когнитивных нарушений на 40 % и почти на 90 % – риск развития болезни Альцгеймера[758 - Cao GY, Li M, Han L, et al. Dietary fat intake and cognitive function among older populations: a systematic review and meta-analysis. J Prev Alzheimers Dis. 2019;6(3):204–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31062836/]. Доказано, что даже несколько дней высокожировой и низкоуглеводной диеты приводят к когнитивным нарушениям[759 - Holloway CJ, Cochlin LE, Emmanuel Y, et al. A high-fat diet impairs cardiac high-energy phosphate metabolism and cognitive function in healthy human subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(4):748–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21270386/]. Однако во всех этих исследованиях есть одна проблема. Возможно, корреляция между AGEs и хроническими заболеваниями – это просто корреляция между продуктами с высоким содержанием AGEs, такими как переработанное мясо, и хроническими заболеваниями. Единственный способ доказать причинно-следственную связь – это проверить ее с помощью интервенционных исследований.
Испытания AGEs-диеты
Журнальные заголовки типа «Увеличение продолжительности жизни у мышей, получавших диету с низким содержанием гликотоксинов»[760 - Cai W, He JC, Zhu L, et al. Reduced oxidant stress and extended lifespan in mice exposed to a low glycotoxin diet: association with increased AGER1 expression. Am J Pathol. 2007;170(6):1893–902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17525257/] иллюстрируют результаты исследований, обнаруживших, что снижение потребления AGEs в рационе может продлевать жизнь, а чрезмерное потребление AGEs может ухудшить способность к обучению и память[761 - Akhter F, Chen D, Akhter A, et al. High dietary advanced glycation end products impair mitochondrial and cognitive function. J Alzheimers Dis. 2020;76(1):165–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32444539/], а также сократить жизнь у грызунов[762 - Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/] и других модельных животных[763 - Tsakiri EN, Iliaki KK, H?hn A, et al. Diet-derived advanced glycation end products or lipofuscin disrupts proteostasis and reduces life span in Drosophila melanogaster. Free Radic Biol Med. 2013;65:1155–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23999505/].Например, в одном из исследований 76 % мышей, которых кормили пищей с низким содержанием AGEs, прожили не менее 56 недель, в то время как ни одна из мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием AGEs, не прожила более 44 недель[764 - Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/].
Негативный эффект AGEs настолько велик, что может даже нивелировать пользу от ограничения калорий. Хотя пожизненное ограничение калорий предсказуемо продлевает жизнь мышей, они, питаясь гранулами с высоким содержанием AGEs, не только умирают раньше, чем мыши, получающие обычный корм, но и демонстрируют худшие результаты тестов, касающихся воспаления, окислительного стресса, инсулинорезистентности, выраженного фиброза сердца и почек (образования рубцовой ткани)[765 - Cai W, He JC, Zhu L, et al. Oral glycotoxins determine the effects of calorie restriction on oxidant stress, age-related diseases, and lifespan. Am J Pathol. 2008;173(2):327–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18599606/]. Преимущества снижения количества пищи могут быть сведены на нет ухудшением ее качества. Мы увидим это в следующей главе: я покажу, как здоровье людей, заботящихся о снижении калорийности пищи, страдало от относительно высокого употребления белка.
В видео see.nf/agetrials я привожу обзор исследований AGEs на людях. Тут упомяну лишь один факт: однократное употребление в пищу жареной курицы вызывает «глубокое нарушение» функции артерий в течение нескольких часов – но этого не происходит при употреблении такого же количества отварной курицы. Вареная курица тоже ухудшала функцию артерий, но значительно меньше, чем жареная курица[766 - Negrean M, Stirban A, Stratmann B, et al. Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro-and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 2007;85(5):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17490958/].Это различие было приписано действию AGEs, хотя при приготовлении мяса под воздействием высоких температур образуются и другие токсины, например гетероциклические амины, источником которых является в основном креатин в мышцах, поэтому невозможно с абсолютной уверенностью сказать, что послужило причиной такого различия[767 - . ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/].
Гликемическая нагрузка
Несмотря на то что большинство AGEs в организм поступает извне, через продукты питания, конечные продукты гликирования образуются и внутри организма. Обычно это происходит медленно и постепенно, но в условиях повышенного уровня сахара в крови этот процесс ускоряется[768 - . ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/]. В своих предыдущих книгах я рассказывал о профилактике, остановке нежелательных процессов и ослаблении преддиабета и диабета 2-го типа. Однако даже у людей с нормальным уровнем быстрых сахаров крови после приема пищи с высокой гликемической нагрузкой могут возникать заметные скачки уровня сахара.
Снять нагрузку
В книге «Не сдохни на диете» я подробно рассматриваю влияние различных богатых углеводами продуктов на уровень сахара в крови, уделяя особое внимание показателю, называемому гликемической нагрузкой. Чем выше гликемическая нагрузка, тем выше уровень сахара в крови, когда мы едим эти продукты. Ниже приводится анализ некоторых распространенных сладких и крахмалистых продуктов[769 - Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/].
Гликемическая нагрузка на одну порцию
Тестирование низкогликемической диеты
В исследовании, упоминавшемся выше, даже вареная курица привела к некоторой дисфункции артерий, в то время как низкогликемическая пища с высоким содержанием клетчатки может фактически улучшить функцию артерий в последующие четыре часа после употребления[770 - Gaesser GA, Rodriguez J, Patrie JT, Whisner CM, Angadi SS. Effects of glycemic index and cereal fiber on postprandial endothelial function, glycemia, and insulinemia in healthy adults. Nutrients. 2019;11(10):2387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6835298/]. Однако, как и в исследованиях AGEs, связанных с уменьшением количества мяса, бывает трудно отделить конкретные эффекты гликемических изменений. Многие продукты с высоким гликемическим индексом содержат мало клетчатки и подвергаются значительной переработке, поэтому, заменяя их бобовыми, фруктами или другими продуктами с низким гликемическим индексом, вы не просто изменяете гликемическую нагрузку[771 - Pereira MA, Swain J, Goldfine AB, Rifai N, Ludwig DS. Effects of a low-glycemic load diet on resting energy expenditure and heart disease risk factors during weight loss. JAMA. 2004;292(20):2482–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15562127/]. Постоянная проблема диетологических исследований заключается в том, что трудно изменить только один элемент рациона. С испытаниями лекарств все проще, поскольку исследователи могут просто дать лекарство или сахарную таблетку-плацебо и сравнить результаты. Если есть изменения, они знают, что те вызваны препаратом. Вот бы и нам удалось каким-то образом запихнуть изменение гликемической нагрузки в таблетку! Оказывается, такой способ есть.
Препарат акарбоза частично блокирует ферменты, переваривающие крахмал и сахар в пищеварительном тракте, что замедляет всасывание углеводов в организм[772 - Jenkins DJ, Taylor RH, Goff DV, et al. Scope and specificity of acarbose in slowing carbohydrate absorption in man. Diabetes. 1981;30(11):951–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7028548/]. Когда мы принимаем препарат во время еды, высокогликемическая пища эффективно превращается в низкогликемическую, причем без изменения содержания рациона[773 - Augustin LSA, Kendall CWC, Jenkins DJA, et al. Glycemic index, glycemic load and glycemic response: an international scientific consensus summit from the International Carbohydrate Quality Consortium (ICQC). Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25(9):795–815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26160327/]. Именно с помощью акарбозы исследователи смогли показать, что снижение гликемической нагрузки приводит к снижению веса независимо от потребления клетчатки[774 - Schnell O, Weng J, Sheu WH, et al. Acarbose reduces body weight irrespective of glycemic control in patients with diabetes: results of a worldwide, non-interventional, observational study data pool. J Diabetes Complicat. 2016;30(4):628–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935335/] и может сделать то же самое в отношении снижения AGEs.
Было показано, что акарбоза снижает уровень AGEs в крови больных диабетом примерно на 30 % в течение 12 недель[775 - Tsunosue M, Mashiko N, Ohta Y, et al. An a-glucosidase inhibitor, acarbose treatment decreases serum levels of glyceraldehyde-derived advanced glycation end products (AGEs) in patients with type 2 diabetes. Clin Exp Med. 2010;10(2):139–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19834782/]. Неудивительно, что акарбоза улучшает состояние здоровья и продолжительность жизни мышей, увеличивая ее примерно на 10 %. Как и положено лекарственным препаратам, акарбоза имеет отличные показатели безопасности[776 - Newman JC, Milman S, Hashmi SK, et al. Strategies and challenges in clinical trials targeting human aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(11):1424–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27535968/]. Однако часто отмечаются метеоризм, вздутие живота и диарея[777 - Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/]. Мы можем воспользоваться преимуществами препарата без его побочных эффектов, просто выбирая продукты с более низкой гликемической нагрузкой, такие как бобовые (фасоль, нут, горох, чечевица), фрукты и цельное зерно.
Бодрящие бобовые
К 1980 году уже было показано, что бобовые вызывают минимальное повышение сахара в крови, вдвое ниже, чем любые другие продукты[778 - Jenkins D, Wolever T, Taylor R, Barker H, Fielden H. Exceptionally low blood glucose response to dried beans: comparison with other carbohydrate foods. BMJ. 1980;281(6240):578–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1713902/]. Но уже через 2 года было опубликовано необычное открытие: бобовые могут благотворно влиять на обмен веществ через несколько часов после употребления[779 - Jenkins DJ, Wolever TM, Taylor RH, et al. Slow release dietary carbohydrate improves second meal tolerance. Am J Clin Nutr. 1982;35(6):1339–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6282105/] или даже на следующий день. Если вы съедите чечевицу на ужин, ваш организм будет реагировать иначе на завтрак 11 часов спустя[780 - Wolever TM, Jenkins DJ, Ocana AM, Rao VA, Collier GR. Second-meal effect: low-glycemic-index foods eaten at dinner improve subsequent breakfast glycemic response. Am J Clin Nutr. 1988;48(4):1041–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2844076/]. Даже если на следующее утро вы выпьете воду с сахаром, ваш организм лучше справится с этим после чечевицы, съеденной на ужин. Сначала исследователи назвали это явление «эффектом чечевицы», но когда в ходе последующих исследований выяснилось, что нут тоже работает, название было изменено на «эффект второго приема пищи»[781 - Mollard RC, Wong CL, Luhovyy BL, Anderson GH. First and second meal effects of pulses on blood glucose, appetite, and food intake at a later meal. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(5):634–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21957874/].
Как это происходит? Мы гладим по шерстке наши кишечные бактерии, а они в ответ гладят нас. Хорошая микрофлора кишечника принимает клетчатку, которую мы едим, и производит для нас короткоцепочечные жирные кислоты, которые всасываются в кровь и циркулируют по всему организму. Так, если мы съели на ужин буррито с фасолью, то к утру наши кишечные бактерии будут доедать то же самое буррито, и создаваемые ими побочные продукты могут повлиять на то, как мы перевариваем завтрак. Это позволяет объяснить, почему диабетики, перешедшие на чашку фасоли, нута или чечевицы в день, улучшили контроль уровня сахара в крови[782 - Jenkins DJA, Kendall CWC, Augustin LSA, et al. Effect of legumes as part of a low glycemic index diet on glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012;172(21):1653–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23089999/].
Почему не просто низкоуглеводная диета?
Вопреки распространенному мнению, употребление фруктов во время еды должно снижать, а не повышать уровень сахара в крови[783 - Sievenpiper JL, Chiavaroli L, de Souza RJ, et al. “Catalytic” doses of fructose may benefit glycaemic control without harming cardiometabolic risk factors: a small meta-analysis of randomised controlled feeding trials. Br J Nutr. 2012;108(3):418–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22354959/]. Именно поэтому больным диабетом 2-го типа нет необходимости ограничивать потребление фруктов[784 - Christensen AS, Viggers L, Hasselstr?m K, Gregersen S. Effect of fruit restriction on glycemic control in patients with type 2 diabetes – a randomized trial. Nutr J. 2013;12:29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23497350/]. В полудюжине рандомизированных контролируемых исследований фрукты заменялись другими продуктами, например углеводами с более высоким гликемическим индексом, и в среднем было обнаружено значительное улучшение контроля сахара в крови[785 - Choo VL, Viguiliouk E, Mejia SB, et al. Food sources of fructose-containing sugars and glycaemic control: systematic review and meta-analysis of controlled intervention studies. BMJ. 2018;363:k4644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30463844/]. Более того, те, кто отказывается от фруктов и переходит на кетогенную диету, чтобы снизить уровень сахара в крови, могут в долгосрочной перспективе ухудшить ситуацию.
Приверженцы кетогенной диеты почти в 4 раза увеличивают количество потребляемых насыщенных жиров[786 - McSwiney FT, Doyle L. Low-carbohydrate ketogenic diets in male endurance athletes demonstrate different micronutrient contents and changes in corpuscular haemoglobin over 12 weeks. Sports (Basel). 2019;7(9):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31480346/], но насыщенные жиры могут нарушать действие гормона инсулина, снижающего уровень сахара в крови. Мы давно знаем, что диета с высоким содержанием жиров способна удвоить концентрацию сахара в крови в ответ на один и тот же углеводный вызов в течение нескольких дней[787 - Sweeney JS. Dietary factors that influence the dextrose tolerance test: a preliminary study. Arch Intern Med (Chic). 1927;40(6):818–30. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/535594]. Это может сделать даже один прием пищи. Например, кусочек сливочного масла[788 - Manco M, Bertuzzi A, Salinari S, et al. The ingestion of saturated fatty acid triacylglycerols acutely affects insulin secretion and insulin sensitivity in human subjects. Br J Nutr. 2004;92(6):895–903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15613251/] или молочный коктейль могут резко повысить инсулинорезистентность в течение нескольких часов[789 - Koska J, Ozias MK, Deer J, et al. A human model of dietary saturated fatty acid induced insulin resistance. Metabolism. 2016;65(11):1621–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27733250/]. Но что делать, если участники кето-диеты придерживаются программы и избегают углеводов, чтобы оставаться в состоянии кетоза? Уровень AGEs может резко возрасти.
Одной из причин повреждения периферической нервной системы и артерий у диабетиков является метилглиоксаль – воспалительный метаболический токсин, образующийся при высоком уровне сахара в крови. Метилглиоксаль – самый мощный создатель AGEs[790 - Angeloni C, Zambonin L, Hrelia S. Role of methylglyoxal in Alzheimer’s disease. Biomed Res Int. 2014;2014:238485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3966409/].
Поскольку AGEs сконцентрированы в продуктах животного происхождения с высоким содержанием жиров и белков, логично ожидать, что сидящие на кето-диете будут подвергаться большему воздействию уже образовавшихся AGEs. А при низком уровне сахара в крови следует ожидать меньшего образования новых AGEs внутри организма из-за предположительно низкого уровня метилглиоксаля[791 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–16.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/]. Исследователи обнаружили у испытуемых значительное повышение уровня метилглиоксаля через 2–3 недели соблюдения диеты Аткинса, а у тех, кто находился в активном кетозе, дела обстояли еще хуже: количество гликотоксина в крови удвоилось[792 - Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/].
Высокое содержание сахаров может быть не единственным способом образования метилглиоксаля. Одним из кетонов, образующихся при кетогенной диете, является ацетон. Знакомо? Это основной ингредиент жидкости для снятия лака с ногтей. Но ацетон не только снимает лак и не только заставляет приверженцев кето-диеты «пахнуть гнилыми яблоками»[793 - Franz MJ. Protein and diabetes: much advice, little research. Curr Diab Rep. 2002;2(5):457–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12643172/] и проваливать тесты на алкотестере[794 - Jones AW, R?ssner S. False-positive breath-alcohol test after a ketogenic diet. Int J Obes (Lond). 2007;31(3):559–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16894360/]. Он может окисляться в крови до ацетола – предшественника метилглиоксаля. Возможно, именно поэтому у недиабетиков, соблюдающих кето-диету, уровень метилглиоксаля может быть таким же высоким, как у людей с неконтролируемым диабетом[795 - Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/].
Что насчет натуральных и искусственных подсластителей?
Напитки, подслащенные аспартамом, архатом или стевией, а не шестнадцатью ложками сахара[796 - Tey SL, Salleh NB, Henry CJ, Forde CG. Effects of non-nutritive (artificial vs natural) sweeteners on 24-h glucose profiles. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1129–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378852/] (столько сахара содержится в полулитровой бутылке колы[797 - Coca-Cola. Nutrition facts – original 20 fl oz. https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original. Accessed December 26, 2022.; https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original]), одинаково калорийны и плохо влияют на уровень сахара в крови, способствуют скачкам инсулина в течение дня[798 - Tey SL, Salleh NB, Henry J, Forde CG. Effects of aspartame-, monk fruit-, stevia- and sucrose-sweetened beverages on postprandial glucose, insulin and energy intake. Int J Obes (Lond). 2017;41(3):450–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27956737/]. Аналогичные результаты были получены и для подсластителя Splenda на основе сукралозы[799 - Pepino MY, Tiemann CD, Patterson BW, Wice BM, Klein S. Sucralose affects glycemic and hormonal responses to an oral glucose load. Diabetes Care. 2013;36(9):2530–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3747933/]. Как такое возможно? Загадка раскрыта в моем видеоролике see.nf/sweeteners.
Как снизить гликемическую нагрузку злаков
В книге «Не сдохни на диете» я рассказываю о том, как одни и те же продукты в разных формах могут производить различный эффект. Овсянка грубого помола считается продуктом с низким гликемическим индексом – в среднем менее 55, в то время как гликемический индекс овсянки быстрого приготовления составляет 79, что делает ее продуктом с высоким гликемическим индексом. Однако овсянка быстрого приготовления не так вредна, как некоторые хлопья для завтрака, гликемический индекс которых может достигать 8–90 единиц, включая хлопья с нулевым содержанием сахара, например пшеничные[800 - Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/]. Как такое может быть? Современные промышленные методы производства хлопьев для завтрака, такие как обработка острым паром и экструзионная варка, создают продукты, при употреблении которых идет ускоренное переваривание и всасывание крахмала, что приводит к высокой концентрации сахара в крови[801 - Brand JC, Nicholson PL, Thorburn AW, Truswell AS. Food processing and the glycemic index. Am J Clin Nutr. 1985;42(6):1192–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4072954/]. Пшеничные хлопья и спагетти содержат одинаковые ингредиенты – чистую пшеницу, но гликемический индекс хлопьев в 2 раза выше[802 - Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/].
С учетом гликемического индекса предпочтительнее хлеб из пророщенного зерна[803 - Mofidi A, Ferraro ZM, Stewart KA, et al. The acute impact of ingestion of sourdough and whole-grain breads on blood glucose, insulin, and incretins in overweight and obese men. J Nutr Metab. 2012;2012:184710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22474577/] с добавлением дробленой пшеницы[804 - Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/], цельных зерен пшеницы[805 - Jenkins DJ, Wesson V, Wolever TM, et al. Wholemeal versus wholegrain breads: proportion of whole or cracked grain and the glycaemic response. BMJ. 1988;297(6654):958–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3142566/] или ржи[806 - Breen C, Ryan M, Gibney MJ, Corrigan M, O’Shea D. Glycemic, insulinemic, and appetite responses of patients with type 2 diabetes to commonly consumed breads. Diabetes Educ. 2013;39(3):376–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482513/] или из муки грубого помола[807 - Reynolds AN, Mann J, Elbalshy M, et al. Wholegrain particle size influences postprandial glycemia in type 2 diabetes: a randomized crossover study comparing four wholegrain breads. Dia Care. 2020;43(2):476–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31744812/]. Если вы просто не можете жить без белого хлеба, то его подсушивание[808 - Burton P, Lightowler HJ. The impact of freezing and toasting on the glycaemic response of white bread. Eur J Clin Nutr. 2008;62(5):594–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17426743/], использование закваски при домашней выпечке хлеба[809 - Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/], а также замораживание и размораживание – все это защищает от повышения уровня сахара в крови.
Когда крахмал подвергается тепловой обработке, а затем охлаждается, часть его кристаллизуется в резистентный крахмал, который в пищеварительном тракте не расщепляется ферментами на сахара, что снижает его гликемическое воздействие[810 - Yadav BS, Sharma A, Yadav RB. Studies on effect of multiple heating/cooling cycles on the resistant starch formation in cereals, legumes and tubers. Int J Food Sci Nutr. 2009;60 Suppl 4:258–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19562607/]. Именно поэтому макаронный салат может быть полезнее горячих макарон, а картофельный салат лучше печеного картофеля. Некоторые злаки, в частности сорго[811 - de Morais Cardoso L, Pinheiro SS, Martino HSD, Pinheiro-Sant’Ana HM. Sorghum (Sorghum bicolor L.): nutrients, bioactive compounds, and potential impact on human health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(2):372–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25875451/] и просо, изначально содержат резистентный крахмал, что уменьшает гликемическую реакцию на них на 20–25 % по сравнению с другими злаками, такими как рис[812 - Narayanan J, Sanjeevi V, Rohini U, Trueman P, Viswanathan V. Postprandial glycaemic response of foxtail millet dosa in comparison to a rice dosa in patients with type 2 diabetes. Indian J Med Res. 2016;144(5):712–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361824/], пшеница[813 - Poquette NM, Gu X, Lee SO. Grain sorghum muffin reduces glucose and insulin responses in men. Food Funct. 2014;5(5):894–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24608948/] или кукуруза[814 - Abdelgadir M, Abbas M, J?rvi A, Elbagir M, Eltom M, Berne C. Glycaemic and insulin responses of six traditional Sudanese carbohydrate-rich meals in subjects with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2005;22(2):213–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15660741/].
Как снизить гликемическую нагрузку картофеля
Употребление большинства цельных растительных продуктов – бобовых, орехов, овощей и фруктов – увеличивает продолжительность жизни и снижает вероятность преждевременной смерти от всех причин, вместе взятых, примерно на 25 %. А вот с белым картофелем такой защитной связи нет. Картофель не сокращает жизнь, как мясо, но у него есть побочный эффект: каждый кусочек картофеля, положенный в рот, – это упущенная возможность съесть что-то более полезное, что может активно продлить жизнь[815 - Chen Z, Glisic M, Song M, et al. Dietary protein intake and all-cause and cause-specific mortality: results from the Rotterdam Study and a meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol. 2020;35(5):411–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32076944/].
Низкая питательная ценность белого картофеля заключается в том, что содержащиеся в нем клетчатка, витамин С и калий нивелируются вредным воздействием на здоровье его высокого гликемического индекса[816 - Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Pella D, Banach M. Potato consumption is associated with total and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies with 98,569 participants. Arch Med Sci. 2020;16(2):260–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32190135/].Можно ли есть картофель, снизив каким-то образом его гликемический индекс? Есть такой классный трюк – кристаллизация, о котором я писал выше. Например, употребляя картофель в виде охлажденного картофельного салата, вы снизите гликемический индекс почти на 40 %. Просто отварите картофель и ешьте его либо холодным, либо разогретым в микроволновой печи[817 - Fernandes G, Velangi A, Wolever TMS. Glycemic index of potatoes commonly consumed in North America. J Am Diet Assoc. 2005;105(4):557–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800557/]. Уксус в картофельном салате может даже принести дополнительную пользу.
С кислой миной
Рандомизированные контролируемые исследования с участием людей, как страдающих, так и не страдающих диабетом, показывают, что контроль уровня сахара в крови можно улучшить, добавив в пищу две чайные ложки уксуса, что делает скачок сахара в крови после приема пищи примерно на 20 % ниже[818 - Johnston CS, Steplewska I, Long CA, Harris LN, Ryals RH. Examination of the antiglycemic properties of vinegar in healthy adults. Ann Nutr Metab. 2010;56(1):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20068289/]. Таким образом, действие высокогликемических продуктов можно ослабить, добавляя уксус в рис (как это делают японцы при приготовлении суши) или макая хлеб в бальзамический уксус. Было обнаружено, что сочетание охлаждения перед едой и добавления уксуса при приготовлении картофельного салата имеет аддитивный эффект[819 - Leeman M, ?stman E, Bj?rck I. Vinegar dressing and cold storage of potatoes lowers postprandial glycaemic and insulinaemic responses in healthy subjects. Eur J Clin Nutr. 2005;59(11):1266–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16034360/]. Сравнение с действием лимонного сока см. see.nf/lemony.
Придать остроту
Как видно из таблицы гликемической нагрузки на порцию (см. с. 73), самый простой способ придерживаться низкогликемической диеты – это стараться есть продукты, которые были выращены, а не произведены промышленным образом. Но если вы собираетесь пообедать продуктами с высоким гликемическим индексом, то уксус – не единственный способ снизить скачок сахара в крови. Например, если вы едите ягоды вместе с пищей, они могут действовать как блокаторы крахмала, подавляя фермент, переваривающий крахмал[820 - Grussu D, Stewart D, McDougall GJ. Berry polyphenols inhibit a-amylase in vitro: identifying active components in rowanberry and raspberry. J Agric Food Chem. 2011;59(6):2324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21329358/]. Это замедляет всасывание сахара в кровь. Поэтому если вы готовите высокогликемический завтрак, добавьте чернику в блинчики или посыпьте чашку хлопьев ягодами.
На другой стороне кулинарного спектра находится лук – он может делать то же самое. Когда испытуемые съедали около трех столовых ложек кукурузного сиропа, их сахар в крови в течение полутора часов поднимался с исходного уровня около 90 мг/дл до примерно 130 мг/дл, прежде чем организм смог вернуть его к норме. Однако если они съедали сначала четверть луковицы, а потом запивали ее кукурузным сиропом, уровень сахара поднимался только до 115 мг/дл[821 - Sharma KK, Gupta RK, Gupta S, Samuel KC. Antihyperglycemic effect of onion: effect on fasting blood sugar and induced hyperglycemia in man. Indian J Med Res. 1977;65(3):422–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/336527/]. Та же доза сиропа после целой луковицы повышала уровень сахара в крови до 105 мг/дл, а после двух луковиц – всего на пять пунктов, до 95 мг/дл. Лук без сиропа практически не повышал уровень сахара в крови, что обычно наблюдается при приеме противодиабетических препаратов.
Специи также могут быть полезны. Шесть граммов индийского карри (примерно одна столовая ложка) снижают реакцию сахара в крови на белый рис на 19 % по сравнению с блюдами без специй, а 12 граммов специй – на 32 %[822 - Haldar S, Chia SC, Lee SH, et al. Polyphenol-rich curry made with mixed spices and vegetables benefits glucose homeostasis in Chinese males (Polyspice Study): a dose-response randomized controlled crossover trial. Eur J Nutr. 2019;58(1):301–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29236165/]. Специи можно и пить. Выпейте имбирный чай с двумя ломтиками белого хлеба из рафинированной муки, и гликемический индекс хлеба снизится почти на 30 %. Чай с корицей действует еще лучше: гликемический индекс снижается почти на 40 %. Даже обычный несладкий зеленый чай снижает гликемический индекс примерно на 20 %[823 - Azzeh FS. Synergistic effect of green tea, cinnamon and ginger combination on enhancing postprandial blood glucose. Pak J Biol Sci. 2013;16(2):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24199490/]. Конечно, еще лучше отказаться от употребления белого хлеба вообще.
Что насчет травяных настоев? Ромашка – одно из наиболее широко используемых в мире лекарственных растений, и не зря[824 - Hajizadeh-Sharafabad F, Varshosaz P, Jafari-Vayghan H, Alizadeh M, Maleki V. Chamomile (Matricaria recutita L.) and diabetes mellitus, current knowledge and the way forward: a systematic review. Complement Ther Med. 2020;48:102284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987240/]. Когда больные диабетом 2-го типа в течение нескольких месяцев ежедневно выпивали небольшую чашку ромашкового чая после еды, они значительно улучшили долгосрочный контроль уровня сахара в крови по сравнению с теми, кто выпивал тот же объем теплой воды[825 - Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/] или черного чая[826 - Kermanian S, Mozaffari-Khosravi H, Dastgerdi G, Zavar-Reza J, Rahmanian M. The effect of chamomile tea versus black tea on glycemic control and blood lipid profiles in depressed patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JNFS, 2018;3(3):157–66. https://jnfs.ssu.ac.ir/article-1-197-en.pdf]. А побочные эффекты? С ними все хорошо – снижение уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов[827 - Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/], уменьшение воспаления[828 - Pirouzpanah S, Mahboob S, Sanayei M, Hajaliloo M, Safaeiyan A. The effect of chamomile tea consumption on inflammation among rheumatoid arthritis patients: randomized clinical trial. Prog Nutr. 2017;19(1-S)27–33. https://doi.org/10.23751/PN.V19I1-S.5171], улучшение сна, настроения[829 - Chang SM, Chen CH. Effects of an intervention with drinking chamomile tea on sleep quality and depression in sleep disturbed postnatal women: a randomized controlled trial. J Adv Nurs. 2016;72(2):306–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26483209/] и антиоксидантного статуса[830 - Zemestani M, Rafraf M, Asghari-Jafarabadi M. Chamomile tea improves glycemic indices and antioxidants status in patients with type 2 diabetes mellitus. Nutrition. 2016;32(1):66–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26437613/]. Ромашковый и зеленый чай, по-видимому, имеют одинаковые механизмы контроля уровня сахара в крови: блокирование транспорта сахаров через стенку кишечника[831 - Villa-Rodriguez JA, Aydin E, Gauer JS, Pyner A, Williamson G, Kerimi A. Green and chamomile teas, but not acarbose, attenuate glucose and fructose transport via inhibition of GLUT2 and GLUT5. Mol Nutr Food Res. 2017;61(12):1700566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28868668/].
Рабы ритма
В книге «Не сдохни на диете» я рассказываю о том, как в течение дня ухудшается наша способность держать под контролем уровень сахара в крови[832 - Bowen AJ, Reeves RL. Diurnal variation in glucose tolerance. Arch Intern Med. 1967;119(3):261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6019944/]. Благодаря циркадному ритму прием пищи в 8:00 вечера может вызвать гликемическую реакцию вдвое выше, чем аналогичный прием пищи в 8:00 утра[833 - Van Cauter E, Polonsky KS, Scheen AJ. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation. Endocr Rev. 1997;18(5):716–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9331550/]. Даже обед, съеденный раньше, а не позже, может существенно изменить ситуацию[834 - Band?n C, Scheer FA, Luque AJ, et al. Meal timing affects glucose tolerance, substrate oxidation and circadian-related variables: a randomized, crossover trial. Int J Obes (Lond). 2015;39(5):828–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25311083/]. Таким образом, если вы жить не можете без рафинированных злаков и сладких продуктов, то поддаться соблазну лучше утром – это будет менее вредно[835 - Gibbs M, Harrington D, Starkey S, Williams P, Hampton S. Diurnal postprandial responses to low and high glycaemic index mixed meals. Clin Nutr. 2014;33(5):889–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24135087/].
Прочь из дома
Поскольку активная мышечная деятельность способствует удалению избытка сахара из крови, правильно выбранное время для физических упражнений может дополнять здоровый режим приема пищи. Когда пациенты с диабетом 2-го типа решали, когда совершить неспешную двадцатиминутную прогулку (около 2 миль в час[836 - 3,2 км/ч. – Примеч. ред.]) – до или после ужина, исследователи обнаружили, что прогулка после ужина может сравнительно быстро снизить скачки сахара в крови на 30 %[837 - Colberg SR, Zarrabi L, Bennington L, et al. Postprandial walking is better for lowering the glycemic effect of dinner than pre-dinner exercise in type 2 diabetic individuals. J Am Med Dir Assoc. 2009;10(6):394–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19560716/].Благодаря определенной тактике выбора времени один и тот же прием пищи и одинаковое количество и интенсивность физических упражнений могут дать значительный бонусный эффект для контроля сахара в крови. Упражнения после еды могут снижать уровень сахара в крови так же эффективно, как и некоторые сахароснижающие препараты[838 - Haxhi J, Scotto di Palumbo A, Sacchetti M. Exercising for metabolic control: is timing important? Ann Nutr Metab. 2013;62(1):14–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23208206/], и даже короткая десятиминутная прогулка после еды уже принесет пользу[839 - Reynolds AN, Mann JI, Williams S, Venn BJ. Advice to walk after meals is more effective for lowering postprandial glycaemia in type 2 diabetes mellitus than advice that does not specify timing: a randomised crossover study. Diabetologia. 2016;59(12):2572–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27747394/].См. раздел в книге «Не сдохни на диете», посвященный упражнениям, где описано оптимальное время для занятий.
Пища для размышлений
AGEs считаются геронтотоксинами[840 - Rahmadi A, Steiner N, M?nch G. Advanced glycation endproducts as gerontotoxins and biomarkers for carbonyl-based degenerative processes in Alzheimer’s disease. Clin Chem Lab Med. 2011;49(3):385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21275816/] – агентами старения (от греческого geros – «старость», как в гериатрии), они причастны к возникновению широкого спектра заболеваний, связанных с возрастом. В некотором смысле нас всех постепенно зажаривают заживо. AGEs образуются эндогенно при нормальной температуре тела, особенно при высоком уровне сахара в крови, но их накопление в тканях во многом определяется AGEs, которые мы едим (или курим) и которые образуются при гораздо более высоких температурах во время приготовления пищи.
Однако вместо того чтобы заняться изменением рациона питания, медицина сосредоточилась на изобретении лекарств против AGEs. Считается, что оздоровление образа жизни имеет «нулевую коммерческую ценность»[841 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/], и звучат аргументы, что «тушеная курица будет менее вкусной, чем жареная»[842 - Uribarri J, He JC. The low AGE diet: a neglected aspect of clinical nephrology practice? Nephron. 2015;130(1):48–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25871778/]. Зачем отказываться от обжаренного куриного крылышка, если можно при каждом приеме пищи проглотить кремезин – лекарственный препарат, который блокирует поглощение AGEs и уменьшает всасывание токсинов[843 - Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, Inoue H, Takeuchi M. Oral administration of AST-120 (Kremezin) is a promising therapeutic strategy for advanced glycation end product (AGE)-related disorders. Med Hypotheses. 2007;69(3):666–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17331665/]? Однако это всего лишь препарат активированного угля[844 - MIMS. Kremezin full prescribing information, dosage & side effects. https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full. Accessed December 26, 2022.; https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full], который используется при отравлениях. Безопасный уровень потребления AGEs с пищей еще не установлен, но исследования на животных показывают, что даже сокращение его потребления всего на 50 % может привести к увеличению продолжительности жизни[845 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Лучший способ уменьшить разрушительное действие AGEs на организм – снизить их употребление.
Чтобы замедлить старение:
• бросьте курить[846 - Cerami C, Founds H, Nicholl I, et al. Tobacco smoke is a source of toxic reactive glycation products. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(25):13915–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9391127/];
• откажитесь от самых вредных продуктов, таких как бекон и хот-доги[847 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/];
• ешьте больше продуктов с низким содержанием AGEs, таких как фрукты и овощи[848 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/];
• готовьте продукты с высоким содержанием белка с использованием относительно низкой температуры и высокой влажности, например варите или парьте их, а не жарьте;
• отдавайте предпочтение сырым орехам и семечкам перед жареными;
• выбирайте продукты с более низкой гликемической нагрузкой.
ИФР-1
В начале 1990-х годов произошел серьезный прорыв в наших представлениях о старении. Старение обычно считалось безнадежным делом[849 - Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/]: мы просто слабеем в бессистемном и пассивном процессе износа. Затем в 1993 году была обнаружена единственная генетическая мутация, удваивающая продолжительность жизни C. elegans[850 - Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993;366(6454):461–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247153/], круглого червя, часто используемого в исследованиях старения. Вместо того чтобы погибнуть через 30 дней, как делали все черви, некоторые из них в одном эксперименте доживали до 60 дней и более. Как вспоминает главный исследователь Синтия Кеньон (Cynthia Kenyon), «мутанты были самыми удивительными из всех, что я когда-либо видела. Они были активными и здоровыми и жили более чем в два раза дольше, чем обычные. Это выглядело волшебно, но в то же время немного жутко: они должны были быть мертвы, но они были живы и двигались»[851 - Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/].
Такое увеличение продолжительности жизни было самым значительным из всех зарегистрированных на сегодняшний день организмов. Этих мафусаиловых червей превозносили как чудо медицины, как «эквивалент здорового 200-летнего человека»[852 - Partridge L, Harvey PH. Gerontology. Methuselah among nematodes. Nature. 1993;366(6454):404–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247143/], и все из-за одной-единственной мутации. Это было особенно удивительно. Предположительно, старение вызывается множеством процессов, на которые влияет множество генов. Каким образом отключение одного гена может привести к удвоению продолжительности жизни?
Не бойся мрачного жнеца
Что же это за так называемый «ген мрачного жнеца[853 - Мрачный жнец – образ смерти. – Примеч. ред.]», который настолько ускоряет старение, что, если его отключить, животные живут вдвое дольше? Это аналог рецептора человеческого инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1)[854 - Coffer P. OutFOXing the grim reaper: novel mechanisms regulating longevity by Forkhead transcription factors. Sci STKE. 2003;2003(201):PE39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14506287/] – мощного гормона роста, структурно схожего с инсулином. Мутации этого рецептора у людей могут объяснить, почему одни люди доживают до 100 лет, а другие нет[855 - Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/]. Это было потрясающее открытие – первый очевидный путь продления жизни. Мы узнали, что старение контролируется гормональными сигналами, прошедшими эволюционный путь от крошечных червей до нас[856 - Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/].
С тех пор было показано, что вмешательство в сигнальный путь ИФР-1 продлевает жизнь различных видов животных[857 - Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/]. Мыши, у которых был нарушен ИФР-1, живут на 42–70 % дольше[858 - Vitale G, Pellegrino G, Vollery M, Hofland LJ. Role of IGF-1 system in the modulation of longevity: controversies and new insights from a centenarians’ perspective. Front Endocrinol. 2019;10:27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774624/]. «Некоторые из этих мутантов-долгожителей просто поражают воображение: в человеческом понимании они выглядят как сорокалетние, в то время как на самом деле им восемьдесят или даже больше», – удивляется Кеньон. Считается, что снижение уровня гормона роста приводит к смещению приоритетов организма с роста на поддержание и восстановление, тем самым продлевая выживание[859 - Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/]. Снижение уровня ИФР-1 с возрастом может быть способом природы поддержать нас в старости[860 - Junnila RK, List EO, Berryman DE, Murrey JW, Kopchick JJ. The GH/IGF-1 axis in ageing and longevity. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(6):366–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23591370/].
Секреты долгожителей
Большинство модельных грызунов-долгожителей имеют более низкий уровень ИФР-1[861 - Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/]. А что же люди? У столетних людей уровень ИФР-1 в крови ниже, но что это – причина или следствие? С возрастом уровень ИФР-1 снижается, но вот что непонятно: снижение уровня гормона стало причиной долгой жизни столетних людей или же долгая жизнь стала причиной низкого уровня ИФР-1[862 - Vitale G, Brugts MP, Ogliari G, et al. Low circulating IGF-I bioactivity is associated with human longevity: findings in centenarians’ offspring. Aging (Albany NY). 2012;4(9):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22983440/]? Это заставило исследователей изучить уровень ИФР-1 у потомства столетних людей, чтобы сравнить их с контрольными группами, соответствующими по возрасту, и действительно, у их детей уровень ИФР-1 также оказался ниже[863 - Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/]. Это позволяет предположить, что более низкий уровень ИФР-1 мог дать столетним людям преимущество.
Были изучены сотни распространенных генетических вариантов человека, и тот же самый путь постоянно задействован в увеличении продолжительности жизни у других животных, и он связан с долголетием и снижением риска смерти[864 - Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/]. Существует единственный вариант гена, снижающий уровень ИФР-1, и он продлевает жизнь на 10 лет или около того, если вы унаследовали его от обоих родителей[865 - Ben-Avraham D, Govindaraju DR, Budagov T, et al. The GH receptor exon 3 deletion is a marker of male-specific exceptional longevity associated with increased GH sensitivity and taller stature. Sci Adv. 2017;3(6):e1602025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28630896/].
Те, кому повезло родиться с генетически более низким уровнем ИФР-1, с большей вероятностью доживут до 90 лет[866 - Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/] – низкий уровень ИФР-1[867 - Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/] и сохраняющаяся активность[868 - van der Spoel E, Rozing MP, Houwing-Duistermaat JJ, et al. Association analysis of insulin-like growth factor-1 axis parameters with survival and functional status in nonagenarians of the Leiden Longevity Study. Aging (Albany NY). 2015;7(11):956–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26568155/], как выяснилось, обещают им дополнительные годы жизни сверх достигнутых девяноста. Интересно, что у евреев-ашкенази – моя наследственность – есть две мутации, которые приводят к повышению уровня ИФР-1, но мутации находятся в рецепторе ИФР-1, поэтому повышенный уровень предположительно обусловлен тщетной попыткой организма преодолеть ослабленный рецептор[869 - Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/]. В любом случае ослабление сигнализации ИФР-1, по-видимому, является механизмом долголетия человека[870 - Tazearslan C, Huang J, Barzilai N, Suh Y. Impaired IGF1R signaling in cells expressing longevity-associated human IGF1R alleles. Aging Cell. 2011;10(3):551–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21388493/].
Может быть, нам просто повезло, что мы родились с хорошими генами? Независимо от того, каков наш генетически обусловленный исходный уровень активности ИФР-1, мы можем повышать или понижать его в зависимости от того, что мы едим.
Высокие живут меньше
Любители собак знают, что мелкие породы живут дольше крупных[871 - Bartke A. Healthy aging: is smaller better? – a mini-review. Gerontology. 2012;58(4):337–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261798/]: той-пудели – в среднем почти в 2 раза дольше датских догов[872 - Michell AR. Longevity of British breeds of dog and its relationships with sex, size, cardiovascular variables and disease. Vet Rec. 1999;145(22):625–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10619607/]. Это вполне логично, если принять во внимание, что основным фактором, определяющим разницу в размерах пород, является ИФР-1[873 - Sutter NB, Bustamante CD, Chase K, et al. A single IGF1 allele is a major determinant of small size in dogs. Science. 2007;316(5821):112–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17412960/]. Аналогичное явление наблюдается и у других видов животных[874 - Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/]. Азиатские слоны меньше своих африканских сородичей и, как правило, живут дольше, так же и более мелкие лошади, грызуны и коровы в сравнении с более крупными. А что же люди?
Раньше считалось, что больше – значит лучше. Когда-то высокий рост был показателем социально-экономического статуса и лучших условий жизни в детстве, что приводило к увеличению продолжительности жизни[875 - Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/]. Однако теперь, когда относительно небольшое число детей отстает в росте из-за недоедания, сформировался базовый уровень благосостояния, и на его фоне начинают проявляться определенные врожденные факторы. В наши дни меньший рост обещает большую продолжительность жизни[876 - Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/]. Это может объяснить гендерные различия в продолжительности жизни. Мужчины в среднем примерно на 8 % выше женщин и имеют примерно на 8 % меньшую продолжительность жизни[877 - Samaras TT, Elrick H, Storms LH. Is height related to longevity? Life Sci. 2003;72(16):1781–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12586217/].
Взаимосвязь между высоким ростом и меньшей продолжительностью жизни обусловлена главным образом увеличением частоты раковых заболеваний. Вероятно, поэтому в целом риск развития рака у мужчин более чем на 50 % выше, чем у женщин[878 - Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/]. Каждый дополнительный дюйм[879 - Один дюйм равен 2,54 см. – Примеч. ред.] роста связан с увеличением риска смерти от рака примерно на 6 %[880 - Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/]. Возможно, причина в том, что у более крупных людей просто больше клеток, которые могут превратиться в злокачественные[881 - Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/]. В конце концов, у тех, у кого больше площадь поверхности кожи, выше шансы заболеть раком кожи[882 - Shors AR, Solomon C, McTiernan A, White E. Melanoma risk in relation to height, weight, and exercise (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(7):599–606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11552707/]. Но связь между ростом и раком может быть также обусловлена гормонами роста, способствующими развитию рака, такими как ИФР-1[883 - Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/].
Столетние евреи-ашкенази с мутацией ИФР-1 были в среднем на дюйм ниже ростом, но разница в росте не была статистически значимой[884 - Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/]. Это говорит о том, что мы можем пользоваться всеми преимуществами низкого ИФР-1 и при этом рассчитывать попасть в НБА.
Антираковый бустер
Каждый год вы рождаетесь заново. Каждый год вы разрушаете и создаете заново почти всю клеточную массу свое тела. Ежедневно умирает около 50 миллиардов клеток, но и рождается около 50 миллиардов новых клеток[885 - Reed JC. Dysregulation of apoptosis in cancer. J Clin Oncol. 1999;17(9):2941–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561374/]. Конечно, бывают периоды, когда необходимо расти, например в младенчестве или в период полового созревания, но по мере взросления клетки не увеличиваются в размерах – растет их количество. У взрослого человека может быть около 40 триллионов клеток, что в 4 раза больше, чем в детстве.
В периоды роста, например в период полового созревания, необходим чистый рост клеток, их образуется больше, чем выбывает, но в более зрелом возрасте дело обстоит иначе. Конечно, клетки по-прежнему должны расти и делиться, но дополнительный рост клеток в этом случае может означать развитие опухолей.
Как организм поддерживает равновесие? Он посылает гормоны – химические сигналы – всем клеткам. ИФР-1 – один из таких ключевых сигналов, регулирующих рост клеток. В детстве уровень гормона роста повышается, что способствует развитию организма, но по достижении зрелого возраста он снижается, давая сигнал организму прекратить производство большего количества клеток.
Если уровень ИФР-1 остается повышенным и после того, как вы достигли возраста, позволяющего участвовать в голосовании, ваши клетки будут продолжать получать сигнал о необходимости продолжать расти и делиться. Как и следовало ожидать, чем выше уровень ИФР-1 в крови, тем выше риск развития некоторых видов рака, таких как рак молочной железы[886 - Murphy N, Knuppel A, Papadimitriou N, et al. Insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-binding protein-3, and breast cancer risk: observational and Mendelian randomization analyses with ~430 000 women. Ann Oncol. 2020;31(5):641–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32169310/], толстой кишки[887 - Chi F, Wu R, Zeng Y, Xing R, Liu Y. Circulation insulin-like growth factor peptides and colorectal cancer risk: an updated systematic review and meta-analysis. Mol Biol Rep. 2013;40(5):3583–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23269623/] и предстательной железы[888 - Travis RC, Appleby PN, Martin RM, et al. A meta-analysis of individual participant data reveals an association between circulating levels of IGF-I and prostate cancer risk. Cancer Res. 2016;76(8):2288–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26921328/]. (Это, однако, не относится к раку легких[889 - Cao H, Wang G, Meng L, et al. Association between circulating levels of IGF-1 and IGFBP-3 and lung cancer risk: a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(11):e49884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23185474/], яичников[890 - Li Y, Li Y, Zhang J, et al. Circulating insulin-like growth factor-1 level and ovarian cancer risk. Cell Physiol Biochem. 2016;38(2):589–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26845340/] или поджелудочной железы[891 - Gong Y, Zhang B, Liao Y, et al. Serum insulin-like growth factor axis and the risk of pancreatic cancer: systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2017;9(4):394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28420208/].) В Гарвардском исследовании здоровья медсестер (Harvard Nurses’ Health Study) у женщин моложе 50 лет в пременопаузе высокий (в верхней трети) уровень ИФР-1 повышал риск развития рака молочной железы почти в 5 раз – по сравнению с теми женщинами, уровень ИФР-1 которых был в нижней трети[892 - Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor I and risk of breast cancer. Lancet. 1998;351(9113):1393–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9593409/]. Более того, до появления успешной химиотерапии хирурги лечили запущенные случаи рака молочной железы не только удалением яичников, но и операцией на головном мозге с целью удаления гипофиза, который регулирует выработку гормона роста в организме[893 - Yee D. Insulin-like growth factor receptor inhibitors: baby or the bathwater? J Natl Cancer Inst. 2012;104(13):975–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22761272/].
Люди со сниженным уровнем ИФР-1 реже заболевают раком[894 - Quan H, Tang H, Fang L, Bi J, Liu Y, Li H. IGF1(CA)19 and IGFBP-3–202A/C gene polymorphism and cancer risk: a meta-analysis. Cell Biochem Biophys. 2014;69(1):169–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24310658/], а пережившие рак и имеющие более низкий уровень ИФР-1 дольше живут[895 - Yokoyama NN, Denmon AP, Uchio EM, Jordan M, Mercola D, Zi X. When anti-aging studies meet cancer chemoprevention: can anti-aging agent kill two birds with one blow? Curr Pharmacol Rep. 2015;1(6):420–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26756023/]. Убивает не первоначальная опухоль, а метастазы[896 - Elia I, Doglioni G, Fendt SM. Metabolic hallmarks of metastasis formation. Trends Cell Biol. 2018;28(8):673–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747903/]. Являясь фактором роста, ИФР-1 не просто заставляет опухоли расти[897 - Kleinberg DL, Wood TL, Furth PA, Lee AV. Growth hormone and insulin-like growth factor-I in the transition from normal mammary development to preneoplastic mammary lesions. Endocr Rev. 2009;30(1):51–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19075184/]; он помогает раковым клеткам отделяться от основной опухоли, проникать в окружающие ткани и в кровоток[898 - Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/]. Именно благодаря ИФР-1 рак молочной железы проникает в кости[899 - Zhang Y, Ma B, Fan Q. Mechanisms of breast cancer bone metastasis. Cancer Lett. 2010;292(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006425/], печень, легкие, мозг и лимфатические узлы[900 - Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/]. ИФР-1 участвует в каждом этапе этого процесса, способствуя превращению нормальных клеток в раковые, затем обеспечивая их выживание, пролиферацию, самообновление, рост, миграцию, инвазию и, наконец, стабилизацию в новых опухолях. Он даже подключает новые опухоли к кровоснабжению[901 - Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/].
Однако столетние люди, по-видимому, обладают особой устойчивостью к раку[902 - Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/]. С возрастом риск заболеть раком и умереть от него растет с каждым годом – до тех пор, пока вам не исполнится 85 или 90 лет. Интересно, что именно в это время риск заболеть раком начинает снижаться[903 - Piantanelli L. Cancer and aging: from the kinetics of biological parameters to the kinetics of cancer incidence and mortality. Ann N Y Acad Sci. 1988;521:99–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3377369/]. В возрасте 65 лет вероятность возникновения опухоли в 100 раз выше, чем в 35 лет, но если к определенному возрасту рак не будет диагностирован, то он может не возникнуть никогда[904 - Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/]. Вероятность смерти от злокачественных опухолей у столетних людей в 10 раз ниже, чем у 50–60-тилетних (4 % против 40 % соответственно)[905 - Stanta G, Campagner L, Cavallieri F, Giarelli L. Cancer of the oldest old. What we have learned from autopsy studies. Clin Geriatr Med. 1997;13(1):55–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8995100/]. Чем объясняется, по крайней мере частично, такая относительная устойчивость к раку у столетних людей? Меньшим количеством ИФР-1[906 - Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/]. Таким образом, пониженная активность ИФР-1 может иметь двойную пользу – снижать риск развития рака и одновременно увеличивать продолжительность жизни.
Мутация, защищающая от рака
Первичность роли ИФР-1 в биологии опухолей демонстрирует естественный эксперимент с генетическим дефектом, вызывающим тяжелый пожизненный дефицит ИФР-1, получивший название синдрома Ларона. Первый случай этого синдрома был описан в журнале Israel Journal of Medical Sciences[907 - Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone: a new inborn error of metabolism? Isr J Med Sci 1966;2:152–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5916640/], но самая большая популяция больных находится в отдаленном районе Эквадора[908 - Guevara-Aguirre J, Bautista C, Torres C, et al. Insights from the clinical phenotype of subjects with Laron syndrome in Ecuador. Rev Endocr Metab Disord. 2021;22(1):59–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33047268/]. Евреи, спасавшиеся от испанской инквизиции в XV веке, бежали в Южную Америку и принесли с собой генетическую мутацию, что и привело к такому географически неравномерному распространению[909 - Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/].
Дефицит ИФР-1 не только обеспечивает людям с синдромом Ларона маленький рост, но и, по-видимому, делает их практически невосприимчивыми к раку[910 - Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/]. Среди почти 500 больных описан лишь один случай рака, и тот не приведший к смерти[911 - Boguszewski CL, Boguszewski MC da S. Growth hormone’s links to cancer. Endocr Rev. 2019;40(2):558–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30500870/]. Это в 100 раз ниже, чем у людей без синдрома Ларона[912 - Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/]. Большинство злокачественных опухолей покрыты рецепторами ИФР-1. В отсутствие ИФР-1 опухоли не могут расти и распространяться[913 - Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/].
В детстве нам необходимы гормоны роста, но что, если в детстве мы могли бы получать все гормоны роста, чтобы дорасти до типичного роста, а затем, достигнув зрелого возраста, снизить уровень гормонов, таких как ИФР-1? Выключение избыточных факторов роста могло бы поддерживать баланс жизни и смерти клеток для предотвращения рака и переводить нас в режим ремонта и обслуживания для продления жизни. Оказывается, это можно сделать. Мы можем подавить активность ИФР-1 – не с помощью хирургического вмешательства или лекарств, а с помощью простого выбора рациона питания.
Как снизить уровень ИФР-1 с помощью диеты
Неудивительно, что фармацевтические компании разработали целый ряд химических препаратов, блокирующих ИФР-1, в том числе с такими милыми названиями, как фигитумумаб, и не очень милыми побочными эффектами, такими как «ранние фатальные осложнения»[914 - Ma H, Zhang T, Shen H, Cao H, Du J. The adverse events profile of anti-IGF-1R monoclonal antibodies in cancer therapy. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(6):917–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24033707/].
Как же снизить уровень ИФР-1 естественным путем?
Этому может способствовать полное голодание. Если в течение 5 дней не употреблять ничего, кроме воды, можно временно снизить уровень вдвое[915 - Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Nutritional regulation of the insulin-like growth factors. Endocr Rev. 1994;15(1):80–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8156941/]. (Не практикуйте это самостоятельно, см. с. 626.) Именно поэтому онкологические больные часто голодают в течение нескольких дней до и после химиотерапии. Снижение уровня ИФР-1 делает раковые клетки более уязвимыми для уничтожения. Откуда мы знаем, что польза голодания обусловлена снижением уровня ИФР-1? Потому что восстановление уровня ИФР-1 устраняет уязвимость раковых клеток, вызванную голоданием[916 - Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, et al. Reduced levels of IGF-I mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index. Cancer Res. 2010;70(4):1564–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145127/].
Однако голодание – это сомнительный метод. Если вы будете голодать достаточно долго, то гарантированно перестанете стареть, потому что умрете. Чтобы избежать окончательной гибели от длительного голодания, были созданы диеты, имитирующие голодание и направленные на снижение уровня ИФР-1 путем исключения из рациона ключевого компонента, который способствует его повышению: животного белка[917 - Longo VD, Anderson RM. Nutrition, longevity and disease: from molecular mechanisms to interventions. Cell. 2022;185(9):1455–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35487190/].
У грызунов ограничение калорийности питания само по себе снижает уровень ИФР-1[918 - Dunn SE, Kari FW, French J, et al. Dietary restriction reduces insulin-like growth factor I levels, which modulates apoptosis, cell proliferation, and tumor progression in p53-deficient mice. Cancer Res. 1997;57(21):4667–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9354418/], но у людей, если не сократить потребление белка, даже жесткое ограничение калорийности не помогает. Исследователям удалось добиться снижения уровня ИФР-1 только после того, как количество белка у испытуемых, практикующих ограничение калорийности, было снижено с типично американского уровня до уровня, близкого к рекомендуемой суточной норме[919 - Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans. Aging Cell. 2008;7(5):681–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18843793/].
При потреблении, значительно превышающем рекомендуемое, что растительный, что животный белок – оба одинаково повышают уровень ИФР-1[920 - Sch?ler R, Markova M, Osterhoff MA, et al. Similar dietary regulation of IGF-1-and IGF-binding proteins by animal and plant protein in subjects with type 2 diabetes. Eur J Nutr. https://link.springer.com/article/10.1007/s00394–021–02518-y. Published online March 8, 2021. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33686453/], но при более разумных уровнях главным виновником оказывается животный белок. У мужчин[921 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/] и женщин, избегающих мясных, яичных и молочных белков, уровень ИФР-1 значительно ниже даже при умеренном превышении рекомендаций по потреблению белка[922 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/]. При переходе на растительную диету уровень ИФР-1 может значительно снизиться менее чем за две недели[923 - Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/]. Однако просто добавление большего количества растительной пищи[924 - Flood A, Mai V, Pfeiffer R, et al. The effects of a high-fruit and – vegetable, high-fiber, low-fat dietary intervention on serum concentrations of insulin, glucose, IGF-I and IGFBP-3. Eur J Clin Nutr. 2008;62(2):186–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17487212/], отказ от мяса[925 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/], [926 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/] или переход на рыбу могут не помочь[927 - Berrino F, Bellati C, Secreto G, et al. Reducing bioavailable sex hormones through a comprehensive change in diet: the diet and androgens (DIANA) randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(1):25–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11205485/], [928 - Kaaks R, Bellati C, Venturelli E, et al. Effects of dietary intervention on IGF-I and IGF-binding proteins, and related alterations in sex steroid metabolism: the Diet and Androgens (DIANA) Randomised Trial. Eur J Clin Nutr. 2003;57(9):1079–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12947426/]. Но это лучше, чем ничего. Исследование, проведенное среди женщин с мутацией BRCA, имеющих высокий риск развития рака молочной железы, показало, что уровень ИФР-1 можно снизить, просто сократив, но не полностью исключив потребление продуктов животного происхождения[929 - Pasanisi P, Bruno E, Venturelli E, et al. A dietary intervention to lower serum levels of IGF-I in BRCA mutation carriers. Cancers (Basel). 2018;10(9):309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30181513/].
Даже одна порция куриной грудки в день может значительно повысить уровень ИФР-1 в крови[930 - Gulick CN, Peddie MC, Cameron C, Bradbury K, Rehrer NJ. Physical activity, dietary protein and insulin-like growth factor 1: cross-sectional analysis utilising UK Biobank. Growth Horm IGF Res. 2020;55:101353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002777/]. Если говорить о повышении уровня ИФР-1, то куриное мясо, вероятно, хуже говядины, хотя эти данные основаны на исследованиях на крысах и еще не проверены на людях[931 - Toden S, Belobrajdic DP, Bird AR, Topping DL, Conlon MA. Effects of dietary beef and chicken with and without high amylose maize starch on blood malondialdehyde, interleukins, IGF-I, insulin, leptin, MMP-2, and TIMP-2 concentrations in rats. Nutr Cancer. 2010;62(4):454–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20432166/]. Более полудюжины рандомизированных контролируемых исследований показали, что потребление молочных продуктов повышает уровень ИФР-1 уже через неделю[932 - Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(S7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/]. Возможно, самым странным было исследование, проведенное в Дании, в котором уровень ИФР-1 был успешно снижен путем перехода людей с двух третей галлона[933 - Один галлон равен 4,55 л. – Примеч. ред.] молока ежедневно в течение 10 дней на две трети галлона кока-колы[934 - Hoppe C, Kristensen M, Boiesen M, Kudsk J, Michaelsen KF, M?lgaard C. Short-term effects of replacing milk with cola beverages on insulin-like growth factor-I and insulin – glucose metabolism: a 10 d interventional study in young men. Br J Nutr. 2009;102(7):1047–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15578035/]. По-моему, это единственное исследование, в котором обнаружилась польза от употребления кока-колы!
Связь между потреблением молока и ИФР-1 настолько устойчива, что для этой связи достигнуто P-значение, равное 10
[935 - Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/]. В науке P-значением называют вероятность получения экстремального результата по сравнению с ранее наблюдаемым. Оно используется для определения того, насколько вероятно получить те же результаты по случайному стечению обстоятельств. Насколько мала вероятность 10
? Вероятность того, что связь между потреблением молока и уровнем ИФР-1 является случайностью, меньше, чем вероятность выиграть в лотерею не один, не два, а три раза подряд, а затем получить удар молнии и погибнуть[936 - Adams AM, Smith AF. Risk perception and communication: recent developments and implications for anaesthesia. Anaesthesia. 2001;56(8):745–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11493237/].
ИФР-1 может помочь объяснить связь между потреблением молочных продуктов и раком простаты[937 - Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/], но причина, по которой те, кто пьет больше молока, живут в среднем меньше и чаще умирают от рака, может быть связана скорее с животным жиром, чем с животным белком, поскольку эти результаты отсутствуют для молока с низким содержанием жира[938 - Naghshi S, Sadeghi O, Larijani B, Esmaillzadeh A. High vs. low-fat dairy and milk differently affects the risk of all-cause, CVD, and cancer death: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;Jan 5:1–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33397132/].
Повышение уровня ИФР-1 при употреблении молочных продуктов может быть частично связано с получением уже содержащегося в молоке ИФР-1[939 - Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/]. В конце концов, смысл молока заключается в том, чтобы теленок за несколько месяцев смог набрать несколько сотен фунтов[940 - Jones CM, Heinrichs J. Growth charts for dairy heifers. Penn State Extension. https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers. Updated July 28, 2017. Accessed June 9, 2021.; https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers], поэтому не стоит удивляться тому, что в нем высокий уровень гормонов, стимулирующих рост[941 - Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/]. Коровий ИФР-1, идентичный человеческому ИФР-1[942 - Honegger A, Humbel RE. Insulin-like growth factors I and II in fetal and adult bovine serum. Purification, primary structures, and immunological cross-reactivities. J Biol Chem. 1986;261(2):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3941093/], не подвержен пастеризации[943 - Collier RJ, Miller MA, Hildebrandt JR, et al. Factors affecting insulin-like growth factor-I concentration in bovine milk. J Dairy Sci. 1991;74(9):2905–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1779049/]. Хотя было доказано, что при пероральном употреблении ИФР-1 всасывается в кровь крыс, свиней[944 - Kim WK, Ryu YH, Seo DS, Lee CY, Ko Y. Effects of oral administration of insulin-like growth factor-I on circulating concentration of insulin-like growth factor-I and growth of internal organs in weanling mice. Biol Neonate. 2006;89(3):199–204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16293962/] и телят, аналогичные исследования на людях еще не проводились. Независимо от этого белок, содержащийся в молочных продуктах, может вызывать резкое увеличение выработки собственного ИФР-1, что менее вероятно при потреблении растительного белка[945 - Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/].
Животный vs растительный протеин
Различные эффекты животного и растительного белка, по-видимому, обусловлены различиями в составе аминокислот – строительных блоков белков[946 - Allen NE, Key TJ. Re: plasma insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-binding proteins, and prostate cancer risk: a prospective study. J Natl Cancer Inst. 2001;93(8):649–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11309444/]. В детстве вы любили кубики так же сильно, как и я? Я до сих пор помню, с каким восторгом я разворачивал огромный набор кубиков на свой шестой день рождения. Я высыпал на пол перед собой новую порцию строительных материалов и не мог дождаться, когда начну строить. Наша печень реагирует с таким же воодушевлением, когда сталкивается с кучей белковых строительных блоков.
Хотя некоторое количество ИФР-1 вырабатывается локально в различных тканях, наша печень отвечает примерно за 75 % ИФР-1, циркулирующего по всему организму[947 - Conover CA. Discrepancies in insulin-like growth factor signaling? No, not really. Growth Horm IGF Res. 2016;30–31:42–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27792888/].Что же происходит, когда мы потребляем большое количество белка? Печень начинает вырабатывать ИФР-1, сообщая всем клеткам организма, что пора расти, чтобы израсходовать избыток белка. Имея в своем распоряжении большое количество дополнительного белка, печень посылает клеткам сигнал о необходимости плодиться и размножаться.
Проблема заключается в том, что это стимулирование могут получить клетки опухоли. В зрелом возрасте рост клеток необходимо замедлять, а не ускорять. Поэтому целью должно быть поддержание достаточного, но не избыточного потребления белка. Однако животный белок, по-видимому, посылает печени иной сигнал, чем большинство растительных белков. Почему животный белок связан с повышением уровня ИФР-1, а растительный – нет[948 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/]? Вернемся к кубикам.
Допустим, вы хотите построить очень большой куб, а перед вами вывалена куча маленьких кубиков. Неплохо, правда? Вы начинаете складывать их друг на друга и быстро заканчиваете. А что, если вместо кубиков у вас куча пирамидок? Каждая из них, конечно, может быть разобрана на составные части и соединительные элементы. У вас все равно будут все необходимые элементы для построения большого куба, но вы, вероятно, не будете с таким удовольствием погружаться в строительство, потому что придется проделать гораздо больше работы, чтобы сначала разобрать пирамидки. В принципе, то же самое происходит с печенью и ИФР-1[949 - Clemmons DR, Seek MM, Underwood LE. Supplemental essential amino acids augment the somatomedin-C/insulin-like growth factor I response to refeeding after fasting. Metabolism. 1985;34(4):391–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3884968/].
Все растительные и почти все животные белки являются полноценными белками, содержащими все девять незаменимых аминокислот[950 - Mariotti F, Gardner CD. Dietary protein and amino acids in vegetarian diets – a review. Nutrients. 2019;11(11):2661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31690027/]. (Единственным неполноценным белком в пищевых продуктах является животный белок коллаген [желатин], в котором отсутствует триптофан[951 - Ten Have GAM, Engelen MPKJ, Soeters PB, Deutz NEP. Absence of post-prandial gut anabolism after intake of a low quality protein meal. Clin Nutr. 2012;31(2):273–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22001026/].) Таким образом, если вы не можете обходиться только желе и зефиром, то все остальные пищевые белки, как растительные, так и животные, содержат все необходимые аминокислоты. Когда вы слышите о высоком и низком качестве белка, это означает относительное соотношение различных незаменимых аминокислот. Чем точнее соотношение этих кислот соответствует нашим собственным белкам, тем выше его качество.
В каком-то смысле существует только один по-настоящему «идеальный белок» для нас – человеческая плоть. На крайний случай подойдет любая плоть. Мы не занимаемся видовым каннибализмом, но поедаем животных (Animalia) и более того – млекопитающих (каннибализм, свойственный классу, Mammalia), так мы получаем белок, более близкий к нашему собственному, чем, скажем, белок из бобов. Но это необязательно хорошо[952 - Katz DL, Doughty KN, Geagan K, Jenkins DA, Gardner CD. Perspective: the public health case for modernizing the definition of protein quality. Adv Nutr. 2019;10(5):755–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31066877/].
Когда в нашу печень попадает большой объем животного белка, мы начинаем усиленно производить ИФР-1, чтобы ускорить деление клеток и израсходовать полученные излишки (помните аналогию с маленькими кубиками?). А вот когда мы получаем растительные белки, они похожи на пирамидки. Наш организм может расщепить их на все необходимые аминокислоты, но они просто не стимулируют такой бум строительства, как животный белок. Этот феномен, по-видимому, не влияет на мышечную массу, поскольку люди, страдающие акромегалией (формой гигантизма с высоким уровнем ИФР-1), не отличаются непропорционально увеличенной мускулатурой[953 - Freda PU, Shen W, Reyes-Vidal CM, et al. Skeletal muscle mass in acromegaly assessed by magnetic resonance imaging and dual-photon x-ray absorptiometry. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2880–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19491226/], а люди, которые в течение года дважды в день получали инъекции ИФР-1, не испытывают увеличения мышечной массы или силы[954 - Friedlander AL, Butterfield GE, Moynihan S, et al. One year of insulin-like growth factor I treatment does not affect bone density, body composition, or psychological measures in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1496–503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11297574/]. Однако резкий рост уровня ИФР-1, связанный с потреблением животного белка, вполне может повлиять на продолжительность жизни и риск развития рака[955 - Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/].
Что насчет соевого белка?
А как насчет тех немногих растительных белков, аминокислотный профиль которых схож с животными белками, например сои? Одним из преимуществ сои является то, что она содержит «высококачественный» белок, но когда речь идет о ИФР-1, так называемое более высокое качество может означать более высокий риск. Так ли это в случае с белками на основе сои?
Известно, что потребление животного белка связано со значительно более высоким уровнем ИФР-1, а несоевого растительного белка – со значительно более низким[956 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/]. Соевый белок находится посередине, не склоняясь ни в ту ни в другую сторону. Это позволяет предположить, что если просто заменить животный белок на соевый, то снижение уровня ИФР-1 может оказаться не столь значительным, как при замене мяса, яиц и молочных продуктов растительными белками – любыми, кроме сои. Это было подтверждено в исследовании, проведенном в Стэнфорде: переход от обычной говядины, свинины и курицы к растительным аналогам говядины, свинины и курицы из соевого и горохового белка привел лишь к незначительному (на 3 %) снижению уровня ИФР-1[957 - Crimarco A, Springfield S, Petlura C, et al. A randomized crossover trial on the effect of plant-based compared with animal-based meat on trimethylamine-N-oxide and cardiovascular disease risk factors in generally healthy adults: Study With Appetizing Plantfood – Meat Eating Alternative Trial (SWAP-MEAT). Am J Clin Nutr. 2020;112(5):1188–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32780794/].
Интервенционные исследования показали, что употребление большого количества соевых белковых добавок (40 г в день) повышало уровень ИФР-1[958 - Arjmandi BH, Khalil DA, Smith BJ, et al. Soy protein has a greater effect on bone in postmenopausal women not on hormone replacement therapy, as evidenced by reducing bone resorption and urinary calcium excretion. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(3):1048–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12629084/], [959 - Khalil DA, Lucas EA, Juma S, Smith BJ, Payton ME, Arjmandi BH. Soy protein supplementation increases serum insulin-like growth factor-I in young and old men but does not affect markers of bone metabolism. J Nutr. 2002;132(9):2605–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12221217/],а нескольких порций соевых продуктов в день – нет[960 - Maskarinec G, Takata Y, Murphy SP, Franke AA, Kaaks R. Insulin-like growth factor-1 and binding protein-3 in a 2-year soya intervention among premenopausal women. Br J Nutr. 2005;94(3):362–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16176606/]. По-видимому, критерием является количество – около 25 г соевого белка в день[961 - Messina M, Magee P. Does soy protein affect circulating levels of unbound IGF-1? Eur J Nutr. 2018;57(2):423–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28434035/]. Конечно, основные причины, по которым нас волнует ИФР-1, – это рак и долголетие, и, если уж на то пошло, потребители сои, похоже, защищены от рака. Недавний систематический обзор и метаанализ выявили 12 %-ное снижение смертности от рака молочной железы, связанное с увеличением ежедневного потребления соевого белка на 5 г – это, например, три четверти стакана соевого молока или две столовые ложки соевых бобов[962 - Nachvak SM, Moradi S, Anjom-Shoae J, et al. Soy, soy isoflavones, and protein intake in relation to mortality from all causes, cancers, and cardiovascular diseases: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. J Acad Nutr Diet. 2019;119(9):1483–1500.e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278047/]. Потребление соевых продуктов, по-видимому, также защищает от рака предстательной железы[963 - Applegate CC, Rowles JL III, Ranard KM, Jeon S, Erdman JW Jr. Soy consumption and the risk of prostate cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018;10(1):40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29300347/]. А что касается продолжительности жизни, то, как мы рассмотрим в части II, две официально изученные популяции долгожителей на Земле – японцы с Окинавы[964 - Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28(sup4):500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/] и вегетарианцы – адвентисты седьмого дня в Калифорнии – как правило, ежедневно употребляют соевые продукты[965 - Lousuebsakul-Matthews V, Thorpe DL, Knutsen R, Beeson WL, Fraser GE, Knutsen SF. Legumes and meat analogues consumption are associated with hip fracture risk independently of meat intake among Caucasian men and women: the Adventist Health Study-2. Public Health Nutr. 2014;17(10):2333–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24103482/].
Отказаться от холодной индейки
ИФР-1 может помочь объяснить, почему жизнь людей сокращается, если они придерживаются одних низкоуглеводных диет, но не других[966 - Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, et al. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/]. В ходе исследования гарвардских когорт близнецов было установлено, что низкоуглеводные диеты, основанные на растительной пище, снижают смертность, в то время как диеты, основанные на животных источниках углеводов, увеличивают риск преждевременной смерти на 23 %, а риск смерти именно от рака – на 28 %[967 - Fung TT, van Dam RM, Hankinson SE, Stampfer M, Willett WC, Hu FB. Low-carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: two cohort studies. Ann Intern Med. 2010;153(5):289–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20820038/]. Даже замена 5 % калорий животного белка на белок из растений, например бобов или орехов, может снизить риск преждевременной смерти на 14 % (и на 19 % – риск смерти от деменции)[968 - Sun Y, Liu B, Snetselaar LG, et al. Association of major dietary protein sources with all-cause and cause-specific mortality: prospective cohort study. J Am Heart Assoc. 2021;10(5):e015553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33624505/]. Яичный белок (содержащийся в основном в яичном белке), по-видимому, является самым вредным. Замена всего лишь 3 % яичного белка растительным может уменьшить риск преждевременной смерти на 24 % у мужчин и на 21 % у женщин[969 - Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/].
Команда исследователей долголетия, в которую входили Луиджи Фонтана и Вальтер Лонго, в течение 18 лет изучала национальную репрезентативную выборку из тысячи американцев старше 50 лет. Они обнаружили, что те, кто был моложе 65 лет и потреблял большое количество белка, умирали на 75 % чаще своих сверстников, а риск смерти от рака возрастал в 4 раза. Однако если разделить источники белка на растительные и животные, то оказалось, что высокий риск смертности связан с потреблением животного белка[970 - Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/]. Университет-спонсор описал исследование запоминающейся вступительной фразой: «Куриное крылышко, которое вы едите, может быть таким же смертоносным, как сигарета»[971 - Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/].
Исследователи сравнили эти наблюдения с продолжительностью жизни тех, кто придерживается низкобелковой диеты, и пояснили, что четырехкратное увеличение риска смерти от рака при употреблении в среднем возрасте пищи, богатой животными белками, сопоставимо с риском смерти от курения. И говоря о «низком содержании белка», они сравнивали этот показатель с рационом большинства людей. Группа с «низким содержанием белка» на самом деле получала рекомендуемое количество белка – 0,8 г на килограмм здоровой массы тела, или около 50 г в день для человека весом около 70 килограммов – предпочтительно из растений, чтобы удерживать активность ИФР-1 на низком уровне[972 - Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/]. В целом, по оценкам специалистов, по количеству потерянных жизней один гамбургер сопоставим с двумя сигаретами[973 - Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/].
Один риск не исключает другого
Какова была реакция научного сообщества на открытие, что, как гласил заголовок газеты Guardian, «диеты с высоким содержанием мяса, яиц и молочных продуктов могут быть столь же вредны для здоровья, как и курение»? Один из ученых-диетологов заявил, что сравнивать последствия курения и употребления продуктов животного происхождения «потенциально опасно», поскольку курильщик может подумать: «Зачем бросать курить, если мой бутерброд с сыром и ветчиной так же вреден для меня[974 - Sample I. Diets high in meat, eggs and dairy could be as harmful to health as smoking. Guardian. https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy. Published March 5, 2014. Accessed June 9, 2021.; https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy]?»
Это напоминает мне знаменитую рекламу сигарет Philip Morris, в которой пытались преуменьшить опасность курения. В ней утверждалось, что если вы считаете пассивное курение вредным (повышает риск развития рака легких на 19 %), то выпивать каждый день один-два стакана молока может быть в 3 раза вреднее (риск развития рака легких повышается на 62 %). Поэтому в заключении говорится: «Давайте сохранять чувство перспективы». Далее в рекламе говорится, что риск развития рака от пассивного курения может быть «гораздо ниже риска рядовых событий и привычных занятий»[975 - Philip Morris, Europe. Second-hand tobacco smoke in perspective. What risks do you take? Philip Morris Records; Master Settlement Agreement. UCSF Industry Documents Library. https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113. Produced 1994. Accessed February 11 https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113].
Это все равно что сказать, что не стоит беспокоиться о том, что тебя зарежут, потому что быть застреленным гораздо хуже. (Примечание: Philip Morris перестала бросать молочные продукты под автобус после того, как приобрела компанию Kraft Foods.)
Отмена рака
Одним из способов защиты организма от рака является выброс в кровь белка, связывающего посторонний ИФР-1. Считайте, что это наш аварийный тормоз. Допустим, вам удалось снизить выработку нового ИФР-1 с помощью диеты. А как же избыток ИФР-1, все еще циркулирующий в крови после яичницы с беконом, которую вы, возможно, съели накануне? Нет проблем: печень выпускает отряд связывающих белков, которые помогают вывести его из циркуляции.
После перехода на растительную диету резко повышается противораковая активность кровеносной системы в течение нескольких недель. Уже через 11 дней после отказа от животного белка уровень ИФР-1 может снизиться на 20 %, а уровень белка, связывающего ИФР-1, подскочить на 50 %. После того как испытуемые менее 2 недель питались растительной пищей, ученые взяли у них кровь, капнули на раковые клетки, растущие в чашке Петри, и обнаружили, что кровь подавляет рост раковых клеток на 30 % лучше, чем раньше. Это работало как на клетках рака простаты, так и на клетках рака молочной железы[976 - Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/]. Удивительное усиление защитных сил организма при раке объясняется диетическими изменениями в уровне ИФР-1. Откуда мы знаем? Если добавить к раковым клеткам то количество ИФР-1, которое циркулировало в крови до перехода на растительное питание, то рост раковых клеток возобновится[977 - Soliman S, Aronson WJ, Barnard RJ. Analyzing serum-stimulated prostate cancer cell lines after low-fat, high-fiber diet and exercise intervention. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:529053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19376839/]. Участники этого исследования также практиковали ежедневную ходьбу, но когда речь идет о связывании ИФР-1 и уничтожении раковых клеток, даже 3000 часов в тренажерном зале, похоже, не могут сравниться в эффективности с ходьбой людей, питающихся растительной пищей[978 - Barnard RJ, Ngo TH, Leung PS, Aronson WJ, Golding LA. A low-fat diet and/or strenuous exercise alters the IGF axis in vivo and reduces prostate tumor cell growth in vitro. Prostate. 2003;56(3):201–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12772189/].
Противораковый эффект оказался настолько силен, что в ходе рандомизированного контролируемого исследования доктор Орниш и его коллеги смогли замедлить, остановить и даже обратить вспять прогрессирование неагрессивного рака простаты на ранних стадиях без химиотерапии, хирургического вмешательства или облучения – только с помощью растительной диеты и изменения образа жизни. Через год кровь испытуемых почти в 8 раз лучше подавляла рост раковых клеток[979 - Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/]. Биопсия показала снижение регуляции критических генов рака – фактически отключение экспрессии генов рака[980 - Ornish D, Magbanua MJM, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/]. Например, если после диагностики рака предстательной железы употреблять много молочных продуктов, то риск смерти в целом повышается на 76 %, а риск смерти именно от рака – на 141 %[981 - Yang M, Kenfield SA, Van Blarigan EL, et al. Dairy intake after prostate cancer diagnosis in relation to disease-specific and total mortality. Int J Cancer. 2015;137(10):2462–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25989745/]. Низкий уровня ИФР-1 в результате отказа от животного белка может объяснить, почему у веганов – тех, кто не ест мясо, яйца, молочные продукты и другие продукты животного происхождения, отмечается более низкий уровень заболеваемости всеми видами рака, вместе взятыми[982 - Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/].
Пища, снижающая уровень ИФР-1
Существуют ли продукты, активно снижающие уровень ИФР-1? Ретроспективные исследования[983 - Mucci LA, Tamimi R, Lagiou P, et al. Are dietary influences on the risk of prostate cancer mediated through the insulin-like growth factor system? BJU Int. 2001;87(9):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11412218/] показали, что потребление томатов может снизить уровень ИФР-1[984 - Gunnell D, Oliver SE, Peters TJ, et al. Are diet – prostate cancer associations mediated by the IGF axis? A cross-sectional analysis of diet, IGF-I and IGFBP-3 in healthy middle-aged men. Br J Cancer. 2003;88(11):1682–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771980/]. Одно исследование (финансируемое компанией, производящей добавки с ликопином), в котором пациенты с раком толстой кишки принимали ликопин – красный пигмент, содержащийся в помидорах, вселило в людей надежду[985 - Walfisch S, Walfisch Y, Kirilov E, et al. Tomato lycopene extract supplementation decreases insulin-like growth factor-I levels in colon cancer patients. Eur J Cancer Prev. 2007;16(4):298–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17554202/]. Однако шесть других подобных исследований, проведенных до сегодняшнего дня, потерпели фиаско[986 - Xie Z, Yang F. The effects of lycopene supplementation on serum insulin-like growth factor 1 (IGF-1) levels and cardiovascular disease: a dose-response meta-analysis of clinical trials. Complement Ther Med. 2021;56:102632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33259908/]. Оказалось, что прием ликопина не оказывает общего влияния на уровень ИФР-1.
Льняное семя снижает уровень ИФР-1 у крыс[987 - Rickard SE, Yuan YV, Thompson LU. Plasma insulin-like growth factor I levels in rats are reduced by dietary supplementation of flaxseed or its lignan secoisolariciresinol diglycoside. Cancer Lett. 2000;161(1):47–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11078912/], но при испытании его на людях этого не произошло[988 - Sturgeon SR, Volpe SL, Puleo E, et al. Dietary intervention of flaxseed: effect on serum levels of IGF-1, IGF-BP3, and C-peptide. Nutr Cancer. 2011;63(3):376–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462084/]. Аналогичным образом зеленый чай помог мышам[989 - Zhou JR, Yu L, Mai Z, Blackburn GL. Combined inhibition of estrogen-dependent human breast carcinoma by soy and tea bioactive components in mice. Int J Cancer. 2004;108(1):8–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14618609/], но ни зеленый чай[990 - Biernacka KM, Holly JMP, Martin RM, et al. Effect of green tea and lycopene on the insulin-like growth factor system: the ProDiet randomized controlled trial. Eur J Cancer Prev. 2019;28(6):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30921005/], ни добавки с зеленым чаем не помогли нам[991 - Samavat H, Wu AH, Ursin G, et al. Green tea catechin extract supplementation does not influence circulating sex hormones and insulin-like growth factor axis proteins in a randomized controlled trial of postmenopausal women at high risk of breast cancer. J Nutr. 2019;149(4):619–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926986/]. Остается надежда на морскую капусту. Если давать женщинам в постменопаузе всего 5 г в день аларии (Alaria esculenta), то это на 40 % снижает уровень ИФР-1, вызванный белковой нагрузкой[992 - Teas J, Irhimeh MR, Druker S, et al. Serum IGF-1 concentrations change with soy and seaweed supplements in healthy postmenopausal American women. Nutr Cancer. 2011;63(5):743–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21711174/].
ИФР-1 и продолжительность жизни
Эпидемиологические исследования показали, что как высокая, так и низкая концентрация ИФР-1 связана с сокращением продолжительности жизни[993 - Burgers AMG, Biermasz NR, Schoones JW, et al. Meta-analysis and dose-response metaregression: circulating insulin-like growth factor I (IGF-I) and mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(9):2912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21795450/], что послужило поводом для журнальных статей, озаглавленных: «ИФР-1: панацея или яд?»[994 - LeRoith D. IGF-I: panacea or poison? J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4549–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20926541/]. В видео see.nf/igf1 я подробно рассматриваю данные и показываю, что корреляция между низким уровнем ИФР-1 и смертностью может быть обратной причинно-следственной связью, поскольку как острые, так и хронические заболевания могут снижать уровень ИФР-1, создавая ложную видимость вреда[995 - Zhang WB, Aleksic S, Gao T, et al. Insulin-like growth factor-1 and IGF binding proteins predict all-cause mortality and morbidity in older adults. Cells. 2020;9(6):1368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32492897/]. Исследования показывают, что ИФР-1 действительно может стать причиной повышения риска таких возрастных заболеваний, как сердечно-сосудистые патологии, остеоартрит[996 - Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/], [997 - Hartley A, Sanderson E, Paternoster L, et al. Mendelian randomization provides evidence for a causal effect of higher serum IGF-1 concentration on risk of hip and knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2020;60(4):1676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33027520/] и диабет[998 - Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/]. Это объясняет, почему риск развития диабета 2-го типа повышается при потреблении животного белка и снижается при потреблении растительного белка[999 - Fan M, Li Y, Wang C, et al. Dietary protein consumption and the risk of type 2 diabetes: adose-response [sic] meta-analysis of prospective studies. Nutrients. 2019;11(11):2783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31731672/].
Как мы увидим в разделе «Антивозрастная восьмерка», ограничение белка само по себе может увеличить продолжительность жизни, но можно разделить влияние ИФР-1 и потребления белка. Как я уже отмечал ранее в этой главе, те, кто выиграл в генетическую лотерею, имея более низкий уровень ИФР-1, даже не прилагая к этому усилий, с большей вероятностью доживут до 90 лет[1000 - Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/]и даже более[1001 - Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/] и в целом будут иметь более продолжительную жизнь[1002 - Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/].
Существуют интервенционные исследования, показывающие, что снижение общего потребления белка до рекомендуемых уровней[1003 - Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/] и (или) переход с животных на растительные источники белка имеет целый ряд метаболических преимуществ[1004 - Chainani-Wu N, Weidner G, Purnell DM, et al. Changes in emerging cardiac biomarkers after an intensive lifestyle intervention. Am J Cardiol. 2011;108(4):498–507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21624543/]. Однако в проспективном исследовании Лонго и соавторов положительная связь между снижением потребления белка и снижением смертности в среднем возрасте примерно в возрасте 65 лет сменилась отрицательной. Это может быть связано с обратной причинно-следственной связью: например, немощные взрослые могут чаще страдать от недоедания. Тем не менее исследователи рекомендуют после 65 лет потреблять не менее 10 % калорий из белка, что при рационе в 2000 калорий в день составляет 50 г белка, предпочтительно растительного[1005 - Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/].
Пища для размышлений
Считается, что инсулиноподобный фактор роста ИФР-1 имеет кардинальное значение для развития рака[1006 - Werner H, Laron Z. Role of the GH-IGF1 system in progression of cancer. Mol Cell Endocrinol. 2020;518:111003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32919021/], поэтому снижение активности ИФР-1 не только способно замедлить процесс старения[1007 - McCarty MF. A low-fat, whole-food vegan diet, as well as other strategies that down-regulate IGF-I activity, may slow the human aging process. Med Hypotheses. 2003;60(6):784–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12699704/], но и может стать способом направить антивозрастные гены на борьбу с раком[1008 - Longo VD, Lieber MR, Vijg J. Turning anti-ageing genes against cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(11):903–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18946478/]. ИФР-1 повышается при высокобелковой диете, в частности, за счет животного белка. Это объясняет преимущества растительного питания[1009 - McCarty MF. GCN2 and FGF21 are likely mediators of the protection from cancer, autoimmunity, obesity, and diabetes afforded by vegan diets. Med Hypotheses. 2014;83(3):365–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015767/], а также то, почему диета с относительно низкой долей белка считается критически важной для здоровья на протяжении всей жизни[1010 - Piper MDW, Soultoukis GA, Blanc E, et al. Matching dietary amino acid balance to the in silico – translated exome optimizes growth and reproduction without cost to lifespan. Cell Metab. 2017;25(3):610–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28273481/].
Чтобы замедлить старение:
• придерживайтесь рекомендуемой нормы суточного потребления белка – 0,8 г на килограмм массы тела, что составляет около 45 г в день для женщины среднего роста и около 55 г в день для мужчины среднего роста;
• делайте выбор в пользу растительных источников белка, когда это возможно.
Воспаление
В последние годы одним из наиболее важных с медицинской точки зрения открытий стало признание потенциальной роли воспаления в развитии многих хронических заболеваний – по крайней мере восьми из десяти ведущих причин смерти[1011 - Slavich GM. Understanding inflammation, its regulation, and relevance for health: a top scientific and public priority. Brain Behav Immun. 2015;45:13–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25449576/]. Масштабность этого нового понимания сравнивают с открытием микробной теории болезней много веков назад, которая произвела революцию в профилактике и лечении инфекционных заболеваний[1012 - Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/].
На протяжении большей части нашего существования на Земле инфекции были основной причиной смерти и болезней. Без мыла, санитарии и очистки воды мы были безоружны перед натиском внутренних паразитов и внешних микробных угроз. Без антибиотиков поцарапанная коленка могла стать смертельной раной, поэтому наша иммунная система развивались так, чтобы всегда быть в состоянии повышенной готовности, предпочитая «скорее перебдеть, чем недобдеть»[1013 - Rubio-Ruiz ME, Peredo-Escаrcega AE, Cano-Mart?nez A, Guarner-Lans V. An evolutionary perspective of nutrition and inflammation as mechanisms of cardiovascular disease. Int J Evol Biol. 2015:2015:179791.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26693381/]. Однако иногда это может принести нам больше вреда, чем пользы. Например, при травме головы могут погибнуть сотни тысяч клеток мозга, но последующая воспалительная реакция может привести к гибели миллионов клеток мозга или самого пациента[1014 - Rogers J. The inflammatory response in Alzheimer’s disease. J Periodontol. 2008;79(8 Suppl):1535–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18673008/].
Метавоспаление
Воспаление создано ради пользы. Например, когда в палец впивается заноза и он краснеет, становится теплым, болезненным и опухает, это воспаление – естественный ответ организма на повреждение или раздражение тканей. Его цель – запустить процесс выздоровления, а не болезни.
Реакция организма на занозу является примером острого воспаления – локализованной, временной, прямой реакции на инфекцию или травму, направленной на решение проблемы. Хроническое же воспаление, называемое также метаболическим воспалением, или метавоспалением, является системным, постоянным, неспецифическим и, по-видимому, закрепляет болезнь[1015 - Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/]. Оно имеет скрытый, тлеющий характер и может быть обнаружено в анализах крови, показывающих аномально высокий уровень маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок (CRP).
В идеале уровень CRP в крови не превышает 1 мг/л[1016 - Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/], но при наличии инфекции он может в течение нескольких часов подскочить до 100 мг/л и более[1017 - Bray C, Bell LN, Liang H, et al. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein measurements and their relevance in clinical medicine. WMJ. 2016;115(6):317–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29094869/]. Сегодня высокочувствительные анализы крови на CRP позволяют измерять его уровень с точностью до долей пункта, что заставило медицинское сообщество признать, что исходный уровень всего в 2–3 мг/л может подвергать нас повышенному риску таких катастроф, как инфаркты и инсульты[1018 - Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/]. Исходный уровень CRP менее 1 мг/л означает более низкий риск, однако у большинства американцев среднего возраста показатель CRP превышает этот уровень, что свидетельствует о том, что большинство из них страдают от хронического воспаления, которое с возрастом усугубляется.
Воспалительная теория старения
С возрастом иммунная система постепенно разрушается, это называется иммуносенситивностью[1019 - Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/]. Это объясняет, почему, например, пневмония занимает 10-е место среди причин смерти в возрасте 50–60 лет и 8-е место в возрасте 65 лет и старше[1020 - National Center for Injury Prevention and Control, CDC using WISQARS?.10 leading causes of death by age group, United States—2018. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg. Accessed June 29, 2021.; https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg]. Именно поэтому могут вновь проявляться латентные вирусы – например, ветряная оспа, проспав полвека, проявляется в виде опоясывающего лишая. Это также объясняет, почему с возрастом вакцины работают не так эффективно. Ежегодная вакцинация против гриппа эффективна лишь на 50 % среди тех, кто больше всего в ней нуждается[1021 - Weyh C, Kr?ger K, Strasser B. Physical activity and diet shape the immune system during aging. Nutrients. 2020;12(3):622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32121049/].
С другой стороны, активированные иммунные клетки 80-летних вырабатывают значительно больше провоспалительных сигналов[1022 - Fagiolo U, Cossarizza A, Scala E, et al. Increased cytokine production in mononuclear cells of healthy elderly people. Eur J Immunol. 1993;23(9):2375–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8370415/]. Это говорит о худшем из двух вариантов – снижении активности той части иммунной системы, которая борется со специфическими инфекциями, и усилении неспецифических реакций, которые могут привести к воспалению[1023 - Fulop T, Larbi A, Dupuis G, et al. Immunosenescence and inflamm-aging as two sides of the same coin: friends or foes? Front Immunol. 2018;8:1960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29375577/]. Такое прогрессирующее повышение провоспалительного статуса сегодня признается одной из основных характеристик процесса старения, а в 2000 году оно было формализовано в концепцию «воспаление + старение» (inflammaging) – хронического воспаления низкой интенсивности, которое может быть ответственно за дальнейшее ухудшение состояния здоровья и возникновение заболеваний у пожилых людей[1024 - Cevenini E, Monti D, Franceschi C. Inflamm-ageing. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(1):14–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23132168/], [1025 - Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/].
С возрастом уровень CRP повышается; это ассоциируется с ухудшением физической и когнитивной работоспособности[1026 - Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/], снижением выживаемости и жизненного тонуса[1027 - Tait JL, Duckham RL, Milte CM, Main LC, Daly RM. Associations between inflammatory and neurological markers with quality of life and well-being in older adults. Exp Gerontol. 2019;125:110662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31323254/] и целым рядом возрастных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и хронические заболевания почек[1028 - Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/]. Считается, что воспаление также играет ключевую роль в развитии дегенеративных заболеваний позвоночника[1029 - Rajasekaran S, Tangavel C, Anand SV KS, et al. Inflammaging determines health and disease in lumbar discs – evidence from differing proteomic signatures of healthy, aging, and degenerating discs. Spine J. 2020;20(1):48–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31125691/] и уменьшении мышечной массы и силы с возрастом[1030 - Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(Pt 23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/].
CRP является наиболее широко изученным биомаркером воспаления для прогнозирования продолжительности жизни[1031 - Barron E, Lara J, White M, Mathers JC. Blood-borne biomarkers of mortality risk: systematic review of cohort studies. PLoS ONE. 2015;10(6):e0127550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039142/]. Повышенный уровень CRP в крови указывает на то, что риск преждевременной смерти пациента выше среднего показателя на 42 %. Однако интерлейкин-6 (IL-6), являющийся наиболее важным триггером выработки CRP, может быть еще более точным предиктором[1032 - Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/]. Интерлейкины – это химические мессенджеры, используемые для связи между (inter) белыми кровяными тельцами (-leukocytes).
В молодости уровень IL-6 в крови обычно низкий или даже не обнаруживается, но в возрасте от 50 до 60 лет он начинает повышаться. Повышенный уровень IL-6, являясь мощным провоспалительным агентом, считается одним из наиболее мощных предикторов заболеваний и смерти у пожилых людей[1033 - Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/]. Исследователи изучили образцы крови здоровых людей в возрасте 65 лет и старше и обнаружили, что если уровень IL-6 находится в верхней четверти значений, то риск смерти в ближайшие 5 лет может составить 40 %, тогда как среди тех, у кого этот показатель находится в нижней четверти значений, он составляет менее 10 %[1034 - Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/]. Уровень IL-6 оказывается прогностически значимым даже в преклонном возрасте. У столетних людей с уровнем IL-6 в нижней трети значений вероятность остаться в живых в течение еще 5 лет в 3 раза выше, чем у людей с IL-6 в самой высокой трети[1035 - Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38:329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/].IL-6, по-видимому, является причиной, а не просто следствием опасных для жизни заболеваний, поскольку у тех, кто родился с генетической предрасположенностью к повышенному уровню IL-6, меньше шансов дожить до старости[1036 - Bonaf? M, Olivieri F, Cavallone L, et al. A gender – dependent genetic predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. Eur J Immunol. 2001;31(8):2357–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11500818/].
Берегите кожу
Как вы думаете, какие органы являются самыми крупными? Может быть, легкие, печень или кишечник? Они весят около 5 килограммов каждый. А вот наша кожа весит около 20 килограммов[1037 - Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/]. Как кожа может способствовать воспалению?
Уже в 45 лет мы начинаем терять увлажнение наружного слоя кожи, поскольку барьерная функция кожи ухудшается[1038 - Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/]. Нарушение барьера может спровоцировать воспаление, которое перейдет в кровь. Удержит ли применение какого-либо крема для кожи влагу и предотвратит ли воспаление? Когда пожилых мышей три раза в день в течение 10 дней мазали вазелином, их маркеры воспаления снижались не только в коже, но и во всем организме[1039 - Hu L, Mauro TM, Dang E, et al. Epidermal dysfunction leads to an age-associated increase in levels of serum inflammatory cytokines. J Invest Dermatol. 2017;137(6):1277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28115059/]. Это послужило толчком к проведению в 2019 году исследования, в котором вазелин был опробован на людях.
Пожилым мужчинам и женщинам (средний возраст 78 лет) наносили на кожу два раза в день по 3 мл (примерно две трети чайной ложки) смягчающего крема в течение месяца. Примечательно, что уровень маркеров воспаления, таких как IL-6, в крови не только значительно снизился по сравнению с пожилыми людьми, которые не увлажняли кожу, но и упал до уровня, близкого к показателям более молодых людей (средний возраст – 32 года)[1040 - Ye L, Mauro TM, Dang E, et al. Topical applications of an emollient reduce circulating pro-inflammatory cytokine levels in chronically aged humans: a pilot clinical study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(11):2197–201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30835878/]. Это позволяет предположить, что применение лосьона для кожи может быть простым способом снижения уровня системного воспаления.
Горячий и тяжелый
Воспаление считается важным индикатором и драйвером старения[1041 - Arai Y, Martin-Ruiz CM, Takayama M, et al. Inflammation, but not telomere length, predicts successful ageing at extreme old age: a longitudinal study of semi-supercentenarians. EBioMedicine. 2015;2(10):1549–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26629551/],но откуда оно берется? Некоторые предполагают наличие хронических инфекций, таких как вирус Эпштейна – Барр или цитомегаловирус (ЦМВ), однако доиндустриальные популяции охотников и собирателей, по-видимому, не страдали от воспаления, несмотря на значительное инфекционное воздействие. Мы уже рассмотрели два предполагаемых источника воспаления: накопление пищевых конечных продуктов гликирования[1042 - Furman D, Campisi J, Verdin E, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019;25(12):1822–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31806905/] (глава «Гликирование») и стареющие клетки, производящие SASP[1043 - Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/] (глава «Клеточное старение»). Возрастное снижение механизма аутофагии (глава «Аутофагия») также может приводить к накоплению клеточного мусора[1044 - Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Inflammaging and ‘garb-aging.’ Trends Endocrinol. Metab. 2017;28(3):199–212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27789101/].
Наша иммунная система может начать реагировать на клеточный мусор, который накапливается с возрастом, и это дало повод предположить, что воспаление и даже часть самого процесса старения могут быть сложной аутоиммунной, аутовоспалительной реакцией[1045 - Monti D, Ostan R, Borelli V, Castellani G, Franceschi C. Inflammaging and human longevity in the omics era. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):129–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28038993/]. Это согласуется с тем фактом, что двухлетнее ограничение калорийности рациона позволило снизить уровень маркеров воспаления, таких как CRP, на 40 %. Такой резкий противовоспалительный эффект мог быть вызван усилением аутофагии, которая очистила клетки от воспалительного мусора, или просто следствием снижения веса[1046 - Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/].
Десятки исследований показали, что ожирение тесно связано с повышением уровня маркеров воспаления, таких как CRP, в крови[1047 - Choi J, Joseph L, Pilote L. Obesity and C-reactive protein in various populations: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2013;14(3):232–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23171381/]. Но воспаление является причиной или следствием ожирения? Раньше мы думали, что жировая ткань – это просто пассивное депо для хранения избыточного жира, но теперь мы знаем, что она играет активную роль в производстве химических веществ, вызывающих воспаление. Жировая ткань способна разрастаться настолько быстро, что может даже опережать развитие собственных кровеносных сосудов и испытывать кислородное голодание[1048 - Ellulu MS, Patimah I, Khaza’ai H, Rahmat A, Abed Y. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications. Arch Med Sci. 2017;13(4):851–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28721154/]. (У тучного человека уровень кислорода в жировой ткани намного ниже, чем у людей со здоровым весом[1049 - Pasarica M, Sereda OR, Redman LM, et al. Reduced adipose tissue oxygenation in human obesity: evidence for rarefaction, macrophage chemotaxis, and inflammation without an angiogenic response. Diabetes. 2009;58(3):718–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074987/].) Считается, что такая гипоксия способствует гибели жировых клеток. Но это не очень хорошо и не поможет похудеть: гибель жировых клеток вызывает нашествие воспалительных клеток-макрофагов. Макрофаги – это разновидность блуждающих белых кровяных телец, встречающихся в гное, которые пытаются очистить ткань от мусора. Действительно, при биопсии брюшного жира у людей с ожирением обнаруживаются макрофаги, кишащие в жировой ткани[1050 - Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112(12):1796–808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14679176/]. Затем макрофаги, по-видимому, сливаются в гигантские клетки, которые являются отличительной чертой хронического воспаления, наблюдаемого при устойчивых инфекциях, таких как туберкулез, или вокруг инородных тел, которые наш организм не может очистить[1051 - Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G, et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res. 2005;46(11):2347–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16150820/]. В это время воспалительные соединения выплескиваются в общую циркуляцию крови[1052 - Bays HE, Gonzаlez-Campoy JM, Bray GA, et al. Pathogenic potential of adipose tissue and metabolic consequences of adipocyte hypertrophy and increased visceral adiposity. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6(3):343–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18327995/]. Таким образом, ожирение, по-видимому, приводит к системному воспалению, а не наоборот[1053 - Welsh P, Polisecki E, Robertson M, et al. Unraveling the directional link between adiposity and inflammation: a bidirectional Mendelian randomization approach. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):93–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28199503/], [1054 - Timpson NJ, Nordestgaard BG, Harbord RM, et al. C-reactive protein levels and body mass index: elucidating direction of causation through reciprocal Mendelian randomization. Int J Obes (Lond). 2011;35(2):300–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20714329/].
Небезопасно при любом объеме
Холестерин, попадающий в организм с пищей, может также способствовать развитию воспаления в жировой ткани, которое затем перейдет в кровь[1055 - Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/]. Жир в организме человека является основным местом хранения холестерина[1056 - Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/]. В жировых клетках может накапливаться большое количество свободного холестерина, который не расщепляется клетками и при высоких концентрациях является токсичным[1057 - Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/].
О том, что холестерин из пищи способствует разбуханию жировых клеток и воспалению жира на животе у обезьян, было известно с 2014 года[1058 - Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/], но исследований на людях не было до 2019 года, когда ученые взяли биопсию у вегетарианцев и мясоедов. Вегетарианцы обычно потребляют значительно меньше холестерина, чем всеядные. Хотя яйца содержат больше холестерина, чем любой отдельно взятый вид мяса, мясо в целом является основным источником холестерина в американской диете (причем в белом мясе холестерина вдвое больше, чем в красном)[1059 - Xu Z, McClure ST, Appel LJ. Dietary cholesterol intake and sources among U.S. adults: results from National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), 2001–2014. Nutrients. 2018;10(6):E771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29903993/]. Поэтому исследователи ожидали обнаружить в биоптатах вегетарианцев меньшее воспаление, чем у мясоедов, и так и произошло. Мало того что у вегетарианцев в жире оказалось вдвое меньше провоспалительных макрофагов по сравнению с этими показателями у всеядных, так еще и у мясоедов в брюшном жире было обнаружено на 80 % больше экспрессии внеклеточного белка, так называемого фактора некроза опухоли – мощного маркера воспаления[1060 - Morgan-Bathke ME, Jensen MD. Preliminary evidence for reduced adipose tissue inflammation in vegetarians compared with omnivores. Nutr J. 2019;18(1):45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31405384/].
Известный гарвардский профессор питания Марк Хегстед однажды написал, что если бы холестерин вводился в качестве новой пищевой добавки, то в отзыве на него почти наверняка было сказано: он не может считаться безопасным ни при какой дозе[1061 - Hegsted DM. Dietary goals – a progressive view. Am J Clin Nutr. 1978;31(9):1504–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28662/], хотя бы потому, что любое потребление холестерина с пищей в объеме выше нуля увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний – убийцы номер один[1062 - Trumbo PR, Shimakawa T. Tolerable upper intake levels for trans fat, saturated fat, and cholesterol. Nutr Rev. 2011;69(5):270–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521229/].
С возрастом увеличивается количество висцерального жира – глубокого жира в брюшной полости, который обволакивает внутренние органы и проникает в них, выпячивая живот. Увеличение жировой массы может способствовать развитию воспаления[1063 - Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/], но с возрастом даже отдельные жировые клетки выделяют больше провоспалительных медиаторов, таких как IL-6, по сравнению с молодыми жировыми клетками[1064 - Zamboni M, Nori N, Brunelli A, Zoico E. How does adipose tissue contribute to inflammageing? Exp Gerontol. 2021;143:111162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253807/]. Таким образом, потеря жировой массы при постоянном ограничении калорийности полезна сама по себе – даже вне зависимости от индукции аутофагии, и, по-видимому, она работает несоизмеримо лучше хирургической операции по сокращению размера желудка и снижению веса, уменьшая воспаление. Бариатрическая операция приводит к 60 %-ному снижению избыточной массы тела[1065 - Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2004;292(14):1724–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15479938/] и CRP[1066 - Rao SR. Inflammatory markers and bariatric surgery: a meta-analysis. Inflamm Res. 2012;61(8):789–807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22588278/], в то время как уменьшение массы тела всего на 10 % в группе, не подвергавшейся хирургическому ограничению калорийности, приводило к 40 %-ному снижению CRP[1067 - Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/].
Висцеральный жир – не единственное место в теле, где могут накапливаться факторы воспаления. С возрастом наш микробиом меняется. В кишечнике появляются условно-патогенные бактерии, вызывающие воспаление, а проницаемость кишечника повышается, что приводит к просачиванию бактериальных компонентов в кровь[1068 - Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/]. К счастью, как мы увидим, все эти факторы, способствующие развитию воспаления, могут быть скорректированы диетой.
Диетический индекс воспаления
Метавоспаление, постепенно формирующееся на протяжении всей нашей жизни, является реакцией иммунной системы на многие нездоровые аспекты повседневности – от экологических факторов, таких как загрязнение окружающей среды и выбросы токсичных химических веществ, до нашего индивидуального стиля жизни, в котором есть сигареты, недостаточный сон, хронический стресс и низкий уровень физической активности[1069 - Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/]. Плюс к этому мы по нескольку раз в день впускаем в свой организм основную движущую силу метавоспалительных хронических заболеваний – каждый раз, когда едим[1070 - Egger G, Dixon J. Non-nutrient causes of low-grade, systemic inflammation: support for a ‘canary in the mineshaft’ view of obesity in chronic disease. Obes Rev. 2011;12(5):339–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20701689/].
Как определить, является ли тот или иной продукт питания провоспалительным или противовоспалительным? Очень просто: наблюдая за тем, что происходит с уровнем С-реактивного белка и других маркеров воспаления после употребления продукта. Так мы сможем оценить влияние отдельных питательных веществ, продуктов, блюд или целых схем питания.
Исследователи провели тысячи подобных экспериментов и разработали систему оценок, получившую название «Диетический индекс воспаления» (Dietary Inflammatory Index)[1071 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Она очень проста: чем больше провоспалительных продуктов мы ежедневно употребляем в пищу, тем показатель выше, чем больше противовоспалительных продуктов мы едим, тем показатель ниже. Наша цель – добиваться отрицательных значений, употребляя больше противовоспалительных продуктов, чем провоспалительных. Другими словами, получается противовоспалительная диета.
Компоненты продуктов животного происхождения и переработанной пищи, такие как насыщенные жиры, трансжиры и холестерин, в своей массе оказались провоспалительными, в то время как компоненты цельной растительной пищи: клетчатка и фитонутриенты – показали себя активно противовоспалительными[1072 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Не приходится удивляться тому, что стандартная американская диета (SAD) является провоспалительной. Пик этого показателя пришелся на начало века – время увлечения диетой Аткинса, но мы по-прежнему не заботимся о правильном питании[1073 - Ryu S, Shivappa N, Veronese N, et al. Secular trends in Dietary Inflammatory Index among adults in the United States, 1999–2014. Eur J Clin Nutr. 2019;73(10):1343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30542148/] и имеем повышенный уровень заболеваний, свидетельствующий об этом.
Употребление пищи с высокими показателями диетического индекса воспаления приводит к ухудшению функций почек[1074 - Xu H, Sj?gren P, ?rnl?v J, et al. A proinflammatory diet is associated with systemic inflammation and reduced kidney function in elderly adults. J Nutr. 2015;145(4):729–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25833776/], легких[1075 - Han YY, Forno E, Shivappa N, Wirth MD, Hеbert JR, Celedоn JC. The Dietary Inflammatory Index and current wheeze among children and adults in the United States. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):834–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29426751/] и печени[1076 - Cantero I, Abete I, Babio N, et al. Dietary Inflammatory Index and liver status in subjects with different adiposity levels within the PREDIMED trial. Clin Nutr. 2018;37(5):1736–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28734553/], а также повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний[1077 - Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary Inflammatory Index and cardiovascular risk and mortality – a meta-analysis. Nutrients. 2018;10(2):200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/].У тех, кто часто ест провоспалительные продукты, также наблюдается ускоренное старение на клеточном уровне[1078 - Shivappa N, Wirth MD, Hurley TG, Hеbert JR. Association between the dietary inflammatory index (DII) and telomere length and C-reactive protein from the National Health and Nutrition Examination Survey—1999–2002. Mol Nutr Food Res. 2017;61(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29675557/], [1079 - Garc?a-Calzоn S, Zalba G, Ruiz-Canela M, et al. Dietary inflammatory index and telomere length in subjects with a high cardiovascular disease risk from the PREDIMED-NAVARRA study: cross-sectional and longitudinal analyses over 5 y. Am J Clin Nutr. 2015;102(4):897–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26354530/]. Провоспалительные диеты приводят к мышечной слабости[1080 - Shivappa N, Stubbs B, Hеbert JR, et al. The relationship between the Dietary Inflammatory Index and incident frailty: a longitudinal cohort study. J Am Med Dir Assoc. 2018;19(1):77–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28943182/], это чревато падениями пожилых людей[1081 - Cervo MMC, Scott D, Seibel MJ, et al. Proinflammatory diet increases circulating inflammatory biomarkers and falls risk in community-dwelling older men. J Nutr. 2020;150(2):373–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31665502/].
Но страдает не только физическое здоровье. Недавние исследования, в которых изучался диетический индекс воспаления и когнитивные показатели, показали, что рацион с более высоким воспалительным потенциалом приводит к ослаблению памяти и когнитивной дисфункции[1082 - Kheirouri S, Alizadeh M. Dietary inflammatory potential and the risk of neurodegenerative diseases in adults. Epidemiol Rev. 2019;41(1):109–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31565731/]. Есть и случаи ухудшения психического здоровья – высокие показатели депрессии и тревожности[1083 - Phillips CM, Shivappa N, Hеbert JR, Perry IJ. Dietary inflammatory index and mental health: a cross-sectional analysis of the relationship with depressive symptoms, anxiety and well-being in adults. Clin Nutr. 2018;37(5):1485–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912008/], а также снижение качества сна[1084 - Godos J, Ferri R, Caraci F, et al. Dietary inflammatory index and sleep quality in southern Italian adults. Nutrients. 2019;11(6):1324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200445/].
А как насчет рака? Употребление в пищу продуктов, вызывающих воспаление, связано с повышенным риском рака простаты[1085 - Shivappa N, Jackson MD, Bennett F, Hеbert JR. Increased dietary inflammatory index (DII) is associated with increased risk of prostate cancer in Jamaican men. Nutr Cancer. 2015;67(6):941–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/], [1086 - Shivappa N, Hеbert JR, Jalilpiran Y, Faghih S. Association between dietary inflammatory index and prostate cancer in Shiraz province of Iran. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(2):415–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29479991/], [1087 - Shivappa N, Miao Q, Walker M, Hеbert JR, Aronson KJ. Association between a dietary inflammatory index and prostate cancer risk in Ontario, Canada. Nutr Cancer. 2017;69(6):825–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718711/], молочной железы[1088 - Huang WQ, Mo XF, Ye YB, et al. A higher Dietary Inflammatory Index score is associated with a higher risk of breast cancer among Chinese women: a case-control study. Br J Nutr. 2017;117(10):1358–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32104043/], [1089 - Shivappa N, Sandin S, L?f M, Hеbert JR, Adami HO, Weiderpass E. Prospective study of dietary inflammatory index and risk of breast cancer in Swedish women. Br J Cancer. 2015;113(7):1099–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26335605/], эндометрия[1090 - Shivappa N, Hеbert JR, Zucchetto A, et al. Dietary inflammatory index and endometrial cancer risk in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2016;115(1):138–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26507451/] и яичников[1091 - Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and ovarian cancer risk in a large Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2016;27(7):897–906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27262447/].Есть наблюдения, указывающие на повышенный риск развития рака пищевода[1092 - Shivappa N, Zucchetto A, Serraino D, Rossi M, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of esophageal squamous cell cancer in a case-control study from Italy. Cancer Causes Control. 2015;26(10):1439–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208592/], желудка[1093 - Shivappa N, Hеbert JR, Ferraroni M, La Vecchia C, Rossi M. Association between dietary inflammatory index and gastric cancer risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2016;68(8):1262–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27636679/], печени[1094 - Shivappa N, Hеbert JR, Polesel J, et al. Inflammatory potential of diet and risk for hepatocellular cancer in a case-control study from Italy. Br J Nutr. 2016;115(2):324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26556602/], поджелудочной железы[1095 - Shivappa N, Bosetti C, Zucchetto A, Serraino D, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of pancreatic cancer in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2015;113(2):292–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25515552/], толстой кишки[1096 - Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary inflammatory index and colorectal cancer risk – a meta-analysis. Nutrients. 2017 Sep 20;9(9):1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28930191/], кишечника[1097 - Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and renal cell carcinoma risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2017;69(6):833–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718670/], мочевого пузыря[1098 - Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and risk of bladder cancer in a large Italian case-control study. Urology. 2017;100:84–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693878/], а также неходжкинских лимфом[1099 - Shivappa N, Hеbert JR, Taborelli M, et al. Dietary inflammatory index and non-Hodgkin lymphoma risk in an Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2017;28(7):791–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28503716/].
Таким образом, провоспалительная диета на 75 % увеличивает шансы заболеть раком и на 67 % – риск умереть от него[1100 - Fowler ME, Akinyemiju TF. Meta-analysis of the association between dietary inflammatory index (DII) and cancer outcomes. Int J Cancer. 2017;141(11):2215–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28795402/].Неудивительно, что люди, употребляющие больше противовоспалительной пищи, живут дольше[1101 - Shivappa N, Hebert JR, Kivimaki M, Akbaraly T. Alternate Healthy Eating Index 2010, Dietary Inflammatory Index and risk of mortality: results from the Whitehall II cohort study and meta-analysis of previous Dietary Inflammatory Index and mortality studies. Br J Nutr. 2017;118(3):210–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28831955/], [1102 - Edwards MK, Shivappa N, Mann JR, Hеbert JR, Wirth MD, Loprinzi PD. The association between physical activity and dietary inflammatory index on mortality risk in U.S. adults. Phys Sportsmed. 2018;46(2):249–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29463180/], [1103 - Shivappa N, Harris H, Wolk A, Hebert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality among women in the Swedish Mammography Cohort. Eur J Nutr. 2016;55(5):1891–900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26227485/], [1104 - Shivappa N, Blair CK, Prizment AE, Jacobs DR, Steck SE, Hеbert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality in the Iowa Women’s Health study. Eur J Nutr. 2016;55(4):1491–502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26130324/], а случаев функциональной инвалидности (потери функций органов и систем) у них значительно меньше[1105 - Tomata Y, Shivappa N, Zhang S, et al. Dietary inflammatory index and disability-free survival in community-dwelling older adults. Nutrients. 2018;10(12):1896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30513971/]. Метаанализ десятка когортных исследований, в которых за популяциями следили в течение длительного времени, показал, что риск преждевременной смерти у людей с более высоким значением диетического индекса воспаления был на 23 % выше, чем у тех, кто находился на более низком уровне[1106 - Garcia-Arellano A, Mart?nez-Gonzаlez MA, Ramallal R, et al. Dietary inflammatory index and all-cause mortality in large cohorts: the SUN and PREDIMED studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1221–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30651193/].
Двигай телом
У мышей, в течение жизни бегающих в колесе, уровень воспаления ниже[1107 - Nilsson MI, Bourgeois JM, Nederveen JP, et al. Lifelong aerobic exercise protects against inflammaging and cancer. PLoS One. 2019;14(1):e0210863. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0210863], а как обстоят дела у мужчин и женщин? Проведено более 20 контролируемых интервенционных исследований влияния физических упражнений на воспаление у пожилых людей, и они неизменно демонстрируют благоприятный противовоспалительный эффект[1108 - Bautmans I, Salimans L, Njemini R, Beyer I, Lieten S, Liberman K. The effects of exercise interventions on the inflammatory profile of older adults: a systematic review of the recent literature. Exp Gerontol. 2021;146:111236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33453323/]. Уровень IL-6 у тех из них, кто ведет активный образ жизни, может быть примерно на 30 % ниже, чем у мало двигающихся[1109 - Ferrer MD, Capо X, Martorell M, et al. Regular practice of moderate physical activity by older adults ameliorates their anti-inflammatory status. Nutrients. 2018;10(11):1780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30453505/]. К сожалению, почти восемь из десяти американских взрослых не выполняют национальные рекомендации по физической активности[1110 - Piercy KL, Troiano RP, Ballard RM, et al. The Physical Activity Guidelines for Americans. JAMA. 2018;320(19):2020–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30418471/].
Провоспалительные продукты
К компонентам пищи, которые в наибольшей степени способствуют воспалению, относятся насыщенные жиры и трансжиры. В США пятью основными источниками насыщенных жиров являются сыр (включая пиццу), десерты, такие как торты и мороженое, блюда из курицы, свинина, а затем гамбургеры[1111 - Harvard T.H. Chan School of Public Health. Top food sources of saturated fat in the U.S. https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf. Accessed November 23, 2021.; https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf]. После введения запрета на добавление трансжиров в пищевые продукты остались только те небольшие количества, которые содержатся в мясе и молочных продуктах в естественном виде, а также те, которые образуются при рафинировании растительных масел[1112 - Exler J, Lemar L, Smith J. Fat and fatty acid content of selected foods containing trans-fatty acids: special purpose table no. 1. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf. Published January 1996. Accessed June 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf].
Как снизить воздействие эндотоксинов
Воспалительное действие насыщенных жиров может проявиться даже после одного приема пищи. Уже около 20 лет мы знаем, что через несколько часов после еды (в оригинальном исследовании к столу подавались сосиски и яичные маффины) артерии могут стать жесткими, а это снижает их способность к нормальному расслаблению вдвое[1113 - Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. Effect of a single high-fat meal on endothelial function in healthy subjects. Am J Cardiol. 1997;79(3):350–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9036757/]. Нездоровые продукты питания наносят ущерб здоровью не только спустя десятилетия, но и здесь и сейчас, через несколько часов после того, как они попадают в рот. Откуда мы знаем, что вред от английской булочки заключался именно в жире, а не во вредных рафинированных углеводах? Да потому что воспаление можно вызвать, выпив сливки, которые не содержат углеводов и состоят в основном из насыщенного сливочного жира[1114 - Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/]. А через 5–6 часов после завтрака, когда воспалительный процесс только начинает затихать, наступает время обеда, когда мы снова наносим удар по своим артериям очередной порцией насыщенных жиров. В результате этого цикла многие американцы оказываются в опасном плену скрытого хронического воспаления. Неудивительно, что насыщенные жиры в рационе питания считаются «ускорителем процесса старения»[1115 - Kesteloot HE, Sasaki S. Nutrition and the aging process: a population study. Am J Geriatr Cardiol. 1994;3(2):8–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416305/].
После одного приема пищи с высоким содержанием насыщенных жиров уровень IL-6 может удвоиться в течение 6 часов[1116 - Emerson SR, Kurti SP, Harms CA, et al. Magnitude and timing of the postprandial inflammatory response to a high-fat meal in healthy adults: a systematic review. Adv Nutr. 2017;8(2):213–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28298267/], приближаясь к уровню, говорящему о двукратном увеличении риска преждевременной смерти[1117 - Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP, et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med. 1999;106(5):506–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10335721/]. Но почему насыщенные жиры оказывают такое разрушительное действие?
Пальмитиновая кислота, самый широко распространенный насыщенный жир в американском рационе[1118 - Jonnalagadda SS, Egan SK, Heimbach JT, et al. Fatty acid consumption pattern of Americans: 1987–1988 USDA Nationwide Food Consumption Survey. Nutr Res. 1995;15(12):1767–81. https://agris.fao.org/agris-search/search.do?recordID=US19970167025] и концентрирующийся в мясе и молочных продуктах[1119 - Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/], вызывает воспалительную реакцию. Если капнуть немного этого вещества на белые кровяные тельца в чашке Петри, они начнут продуцировать химические вещества, вызывающие воспаление[1120 - Korbecki J, Bajdak-Rusinek K. The effect of palmitic acid on inflammatory response in macrophages: an overview of molecular mechanisms. Inflamm Res. 2019;68(11):915–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31363792/]. Но и это еще не все: насыщенные жиры могут также способствовать проникновению эндотоксинов через стенку кишечника в кровь[1121 - Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/]. Эндотоксины – это вызывающие сильное воспаление структурные компоненты некоторых видов бактерий, например кишечной палочки. Наибольшее количество эндотоксинов содержится в продуктах с высокой бактериальной нагрузкой, таких как мясо[1122 - Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/].(Например, доказано, что свежий гамбургер весом в четверть фунта содержит около 100 миллионов бактерий[1123 - Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/].) Активность эндотоксинов можно обнаружить в крови уже через час после приема пищи с высоким содержанием жиров[1124 - Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/]. Неудивительно, что организм так бурно реагирует!
Однако у этой теории есть и свои критики, которые утверждают, что поскольку в нашем толстом кишечнике уже живет огромное количество бактерий и их эндотоксинов, попадание в организм еще нескольких эндотоксинов из пищи не должно провоцировать системное воспаление[1125 - Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/]. В конце концов, у нас есть около двух килограммов чистых бактерий там, где не светит солнце, так что, возможно, среди них не меньше унции[1126 - Одна американская унция = 28,3 грамма, но в данном случае это метафора, а не точное количество. – Примеч. ред.] эндотоксинов. Учитывая, что смертельная доза эндотоксина, введенного внутривенно, может составлять всего несколько миллионных долей грамма, теоретически в нашем организме может находиться миллион смертельных доз. Однако кажущийся парадокс объясняется компартментализацией[1127 - Wassenaar TM, Zimmermann K. Lipopolysaccharides in food, food supplements, and probiotics: should we be worried? Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2018;8(3):63–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345085/]. Все дело в локализции!
В толстом кишечнике кал безвреден, но его не следует вводить в кровь или употреблять в пищу, особенно с жиром, поскольку это может способствовать всасыванию эндотоксинов в тонком кишечнике[1128 - Ghoshal S, Witta J, Zhong J, de Villiers W, Eckhardt E. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lipid Res. 2009;50(1):90–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18815435/]. Пальмитиновая кислота, содержащаяся в животном жире, может как нарушить барьерную функцию слизистой оболочки кишечника, что, по сути, делает ее проницаемой[1129 - Ghezzal S, Postal BG, Quevrain E, et al. Palmitic acid damages gut epithelium integrity and initiates inflammatory cytokine production. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020;1865(2):158530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31647994/], так и напрямую переправить эндотоксины в лимфатические сосуды, и затем они попадают в кровь[1130 - Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/].
Эндотоксины можно кипятить два часа подряд без ущерба для их способности вызывать воспаление[1131 - Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/]. Да, можно уничтожить любые бактерии, если долго кипятить суп, но это не уничтожит эндотоксины.
Кстати, даже если работники скотобойни обрезают видимые фекальные загрязнения, а такое нередко происходит при разрыве пищеварительного тракта животного во время потрошения[1132 - Cho B, Kim MS, Chao K, Lawrence K, Park B, Kim K. Detection of fecal residue on poultry carcasses by laser-induced fluorescence imaging. J Food Sci. 2009;74(3):E154–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19397721/], такая обрезка может привести к увеличению количества определенных фекальных бактерий и перекрестному заражению от одной туши к другой[1133 - Giombelli A, Gloria MB. Prevalence of Salmonella and Campylobacter on broiler chickens from farm to slaughter and efficiency of methods to remove visible fecal contamination. J Food Prot. 2014;77(11):1851–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25364917/]. Затем, даже при правильном хранении в холодильнике, вместе с бактериальным ростом начинают накапливаться эндотоксины[1134 - Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/].
Режьте сами
Наибольшее количество эндотоксинов было обнаружено в мясе и молочных продуктах, а наименьшее – в свежих фруктах и овощах, но при этом важно учесть, что проверялись цельные овощи и фрукты[1135 - Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/]. Большинство микроорганизмов, приводящих к порче продуктов, не могут проникнуть через поверхностный барьер растения, чтобы затем разрушить его внутренние ткани. Именно поэтому фрукты и овощи могут целый день находиться в садах и на полях под жарким солнцем. Но стоит их разрезать, как бактерии получают доступ внутрь, и продукты начинают портиться уже через несколько дней[1136 - Tournas VH. Spoilage of vegetable crops by bacteria and fungi and related health hazards. Crit Rev Microbiol. 2005;31(1):33–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15839403/]. А как насчет готовых овощей, продающихся в продуктовых магазинах?
Подробности смотрите в ролике see.nf/precut. Если коротко: эндотоксины могут накапливаться в предварительно нарезанных овощах в холодильнике и нейтрализовать их противовоспалительные свойства[1137 - Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/]. Предварительно нарезанные овощи не вызывали воспаления, как мясо, яйца и молочные продукты, но, по-видимому, и не обладали противовоспалительным действием цельных растений[1138 - Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/]. По-прежнему лучше есть предварительно нарезанные овощи, чем не есть их вообще, но самостоятельная нарезка овощей может оказаться более полезным вариантом[1139 - Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/].
Снижение уровня эндотоксинов
Не все продукты с высоким содержанием жира вызывают воспаление. Более десятка исследований показали, что уровень маркеров воспаления не повышался, если есть орехи[1140 - Neale EP, Tapsell LC, Guan V, Batterham MJ. The effect of nut consumption on markers of inflammation and endothelial function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open. 2017;7(11):e016863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29170286/], даже горстями каждый день[1141 - Chen CYO, Holbrook M, Duess MA, et al. Effect of almond consumption on vascular function in patients with coronary artery disease: a randomized, controlled, cross-over trial. Nutr J. 2015;14:61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26080804/]. Половинка авокадо, намазанная на говяжий бургер, может даже уменьшить воспаление, вызванное мясом[1142 - Li Z, Wong A, Henning SM, et al. Hass avocado modulates postprandial vascular reactivity and postprandial inflammatory responses to a hamburger meal in healthy volunteers. Food Funct. 2013;4(3):384–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23196671/].
В некоторых обзорах утверждается, что при употреблении нежирной дичи[1143 - Haskins CP, Henderson G, Champ CE. Meat, eggs, full-fat dairy, and nutritional boogeymen: does the way in which animals are raised affect health differently in humans? Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(17):2709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29672133/] снижается уровень маркеров воспаления, но это только по сравнению с мясом, купленным в магазине. Если вы съедите действительно жирное мясо, то через несколько часов после его употребления подскочит уровень всех распространенных маркеров воспаления – PRP, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-?). А что, если вместо этого съесть стейк из телятины, который отличается крайне низким содержанием жира, на порядок меньше, чем в лосятине[1144 - Eaton SB. Humans, lipids and evolution. Lipids. 1992;27(10):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1435101/]? Произойдет то же самое – рост всех трех маркеров воспаления, но в значительно меньшей степени[1145 - Arya F, Egger S, Colquhoun D, Sullivan D, Pal S, Egger G. Differences in postprandial inflammatory responses to a ‘modern’ v. traditional meat meal: a preliminary study. Br J Nutr. 2010;104(5):724–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20377925/].Это позволяет предположить, что оленина, например, вызывает меньшее воспаление, чем курица, которая в наши дни содержит в 2–3 раза больше калорий в жире, чем в белке, и в 10 раз больше калорий в жире, чем 100 лет назад[1146 - Wang Y, Lehane C, Ghebremeskel K, et al. Modern organic and broiler chickens sold for human consumption provide more energy from fat than protein. Public Health Nutr. 2010;13(3):400–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19728900/]. (Заметим, что показатели воспаления могут зависеть от того, как был застрелен олень. Стандартные винтовочные пули рассеивают миллионы микроскопических фрагментов свинца в дичи[1147 - Kollander B, Widemo F, ?gren E, Larsen EH, L?schner K. Detection of lead nanoparticles in game meat by single particle ICP-MS following use of lead-containing bullets. Anal Bioanal Chem. 2017;409(7):1877–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27966171/], и воздействие свинца также может быть провоспалительным[1148 - Metryka E, Chibowska K, Gutowska I, et al. Lead (Pb) exposure enhances expression of factors associated with inflammation. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29925772/].)
«Наиболее очевидным решением проблемы метаболической эндотоксинемии[1149 - Хронически повышенный уровень LPS, вызванный высококалорийной диетой. – Примеч. ред.] является снижение потребления насыщенных жиров», – заключают ученые-эндотоксиноведы[1150 - Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/]. В США это означает приоритетное сокращение потребления трех основных источников жиров: сыра, десертов и курицы[1151 - National Cancer Institute. Identification of top food sources of various dietary components. Epidemiology and Genomics Research Program website. https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources. Updated November 30, 2019. Accessed June 20, 2021.; https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources]. Однако «западная диета не способствует этому, – пишут ученые, – и пациентам трудно выполнить такое требование». Но способ снизить уровень эндотоксинов существует: добавляйте в рацион продукты, богатые клетчаткой.
Исследователи разделили людей на две группы и попросили их проглотить одну и ту же бомбу замедленного действия – бургер и яичный маффин в Макдоналдсе на завтрак, но первую группу – с хлопьями с высоким содержанием клетчатки, а вторую – без них. Клетчатка, по-видимому, связывалась с эндотоксинами, предотвращая развитие эндотоксемии через 3 часа после приема пищи. Кроме того, клетчатка уменьшала окислительный стресс – образование свободных радикалов в результате такого приема пищи. Конечно, лучший способ ослабить воздействие – это вообще пройти мимо этих двух «золотых арок», но добавление богатых клетчаткой продуктов может, по крайней мере, сделать вашу трапезу немного полезнее[1152 - Ghanim H, Batra M, Abuaysheh S, et al. Antiinflammatory and ROS suppressive effects of the addition of fiber to a high-fat high-calorie meal. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):858–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27906549/].
Обойдемся без «гипер»
Не только животный жир может вызывать воспаление, но и животный белок. Ознакомьтесь с главой «Как не умереть от болезни почек» книги «Не сдохни!». Я подробно описываю, что высокое потребление животного белка может серьезно повлиять на нормальную работу почек человека, вызывая гиперфильтрацию – резкое увеличение нагрузки на почки. Уже через несколько часов после употребления мяса наши почки переходят в режим гиперфильтрации. Говядина, курица и рыба оказывают аналогичное действие[1153 - Simon AH, Lima PR, Almerinda M, Alves VF, Bottini PV, de Faria JB. Renal haemodynamic responses to a chicken or beef meal in normal individuals. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(9):2261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9761506/]. Однако эквивалентное количество растительного белка практически не вызывает заметной нагрузки на почки[1154 - Kontessis P, Jones S, Dodds R, et al. Renal, metabolic and hormonal responses to ingestion of animal and vegetable proteins. Kidney Int. 1990 Jul;38(1):136–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2166857/], а значит, является безопасным для них[1155 - Liu Z, Ho SC, Chen Y, Tang N, Woo J. Effect of whole soy and purified isoflavone daidzein on renal function – a 6-month randomized controlled trial in equol-producing postmenopausal women with prehypertension. Clin Biochem. 2014;47(13–14):1250–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877660/]. Почему животный белок вызывает реакцию перегрузки, а растительный – нет? Из-за воспаления. Исследователи обнаружили, что реакция гиперфильтрации исчезала, когда участники исследования получали мощный противовоспалительный препарат вместе с животным белком[1156 - Fioretto P, Trevisan R, Valerio A, et al. Impaired renal response to a meat meal in insulin-dependent diabetes: role of glucagon and prostaglandins. Am J Physiol. 1990;258(3 Pt 2):F675–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2316671/].
NEU5GC
Воспаление вызывают не только жир и белок, но и сахар животного происхождения. Посмотрите мое видео see.nf/neu5gc, чтобы узнать, как молекула сахара под названием Neu5Gc[1157 - N-гликолилнейраминовая кислота. – Примеч. ред.] может быть «троянским конем» в мясе и молоке, способствующим повышению риска развития рака, болезней сердца и аутоиммунных заболеваний[1158 - Varki A. Are humans prone to autoimmunity? Implications from evolutionary changes in hominin sialic acid biology. J Autoimmun. 2017;83:134–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28755952/].Для подавления воспаления, вызванного этим чужеродным сахаром, исследователи предлагают «снизить потребление и накопление Neu5Gc в рационе питания с помощью простых диетических решений»[1159 - Pham T, Gregg CJ, Karp F, et al. Evidence for a novel human-specific xeno-auto-antibody response against vascular endothelium. Blood. 2009;114(25):5225–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828701/].
Люди и растения не производят Neu5Gc, но означает ли это, что мы можем выбирать только между каннибализмом и веганством, если хотим избежать попадания этого вещества в наш организм? Нет. Уже созданы трансгенные свиньи без Neu5Gc в качестве доноров органов, поэтому можно предположить, что мы сможем использовать генетически модифицированный скот в качестве источника красного мяса без Neu5Gc[1160 - Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/]. Или мы могли бы употреблять в пищу мясо животных, которые по своей природе не вырабатывают его в организме. Neu5Gc содержится в организме большинства млекопитающих, земноводных и рыб[1161 - Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/]с наибольшим содержанием в икре[1162 - Samraj AN, Pearce OMT, L?ubli H, et al. A red meat-derived glycan promotes inflammation and cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(2):542–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25548184/], но редко встречается у птиц и рептилий[1163 - Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/]. Среди млекопитающих самый высокий уровень Neu5Gc обнаружен в козьем мясе[1164 - Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/], но если говорить о «потенциальных кандидатах на потребление человеком»[1165 - Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/], то самые низкие уровни были в оленине. Neu5Gc полностью отсутствует в мышцах кенгуру и собак (но не кошек)[1166 - Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/]. Другим решением было бы принимать какой-нибудь Neu5Gc-блокатор каждый раз, когда мы едим мясо. Но исследователи признают, что «на практике будет трудно обеспечить легкую доступность такого антидота в составе каждого приема пищи…»[1167 - Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/]
Не сыпьте соль на рану
Избыток натрия повышает не только артериальное давление[1168 - MacGregor GA, Markandu ND, Best FE, et al. Double-blind randomised crossover trial of moderate sodium restriction in essential hypertension. Lancet. 1982;1(8268):351–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6120346/], но и уровень воспаления в организме. Трудно досконально изучить это явление – пришлось бы контролировать потребление пищи людьми в течение длительного времени, если, конечно, не запереть людей в космической капсуле. Проект Mars520 – это 520-дневный симулятор космического полета, созданный для того, чтобы посмотреть, как люди могут чувствовать себя на пути к Марсу и обратно. В течение месяцев «космонавты» экспериментировали с различными уровнями потребления соли, и результаты исследования показали, что его снижение приводит к уменьшению воспаления[1169 - Yi B, Titze J, Rykova M, et al. Effects of dietary salt levels on monocytic cells and immune responses in healthy human subjects: a longitudinal study. Transl Res. 2015;166(1):103–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25497276/]. Это имеет значение для таких воспалительных заболеваний, как астма[1170 - Mickleborough TD, Lindley MR, Ray S. Dietary salt, airway inflammation, and diffusion capacity in exercise-induced asthma. Med Sci Sports Exerc. 2005;37(6):904–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947713/], рассеянный склероз[1171 - Farez MF, Fiol MP, Gaitаn MI, Quintana FJ, Correale J. Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(1):26–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28556498/], псориаз[1172 - Krajina I, Stupin A, ?ola M, Mihalj M. Oxidative stress induced by high salt diet – possible implications for development and clinical manifestation of cutaneous inflammation and endothelial dysfunction in Psoriasis vulgaris. Antioxidants (Basel). 2022;11(7):1269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35883760/], волчанка[1173 - Carranza-Leоn DA, Oeser A, Marton A, et al. Tissue sodium content in patients with systemic lupus erythematosus: association with disease activity and markers of inflammation. Lupus. 2020;29(5):455–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32070186/] и артрит[1174 - Jung SM, Kim Y, Kim J, et al. Sodium chloride aggravates arthritis via Th17 polarization. Yonsei Med J. 2019;60(1):88–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30554495/]. Более подробную информацию можно найти в моем видеоролике see.nf/saltinflammation.
Противовоспалительные продукты
По диетическому индексу воспаления специя куркума является самым сильным противовоспалительным продуктом питания, за ней следуют имбирь и чеснок, а чай, зеленый или черный, – наиболее противовоспалительные напитки. Если говорить о компонентах пищи, обладающих этой характеристикой, то два первых места занимают клетчатка и флавоноиды[1175 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Больше всего диетической клетчатки, содержащейся во всех цельных растительных продуктах, в цельном зерне и бобовых, таких как нут, фасоль, чечевица и горох[1176 - United States Department of Health and Human Services, United States Department of Agriculture. Appendix 13. Food sources of dietary fiber. In: 2015–2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed. DietaryGuidelines.gov. 2015:114–8.; https://health.gov/our-work/nutrition-physical-activity/dietary-guidelines/previous-dietary-guidelines/2015]. Флавоноиды – растительные соединения, содержащиеся во фруктах, зелени и овощах[1177 - Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/], причем основными источниками флавоноидов в американском рационе являются яблоки, апельсины, петрушка, сельдерей и болгарский перец[1178 - Haytowitz DB, Bhagwat S, Harnly J, Holden JM, Gebhardt SE. Sources of flavonoids in the U.S. diet using USDA’s updated database on the flavonoid content of selected foods. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf. Published 2006. Accessed July 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf], а ромашковый чай является самым насыщенным флавоноидами напитком[1179 - Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/].
Клетчатка успокоит и дикого зверя
Как и почему клетчатка обладает таким противовоспалительным действием? Полную информацию можно найти в видео see.nf/fiber. Если коротко: мы кормим хорошие бактерии в нашем кишечнике пребиотиками, такими как клетчатка, а они в ответ кормят нас короткоцепочечными жирными кислотами, такими как бутират, являющимися основным топливом для клеток, выстилающих толстую кишку. Хорошие бактерии в кишечнике стараются сохранить наше здоровье, потому что им у нас нравится. В кишечнике тепло и влажно, а пища волшебным образом поступает по трубе. Однако если мы умрем, они потеряют все это. Если умрем мы, умрут и они, так что в их эволюционных интересах, чтобы мы были счастливы[1180 - Tan J, McKenzie C, Potamitis M, Thorburn AN, Mackay CR, Macia L. The role of short-chain fatty acids in health and disease. In: Alt FW, ed. Advances in Immunology. Vol 121. Academic Press, Elsevier; 2014:91–119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388214/]. Но бывают и не такие миролюбивые бактерии – например, вызывающие холеру, сопровождающуюся диареей. У них другая стратегия: чем сильнее мы болеем, чем сильнее диарея, тем больше у них шансов распространиться среди других людей и других кишечников. Им все равно, если мы умрем, – они не собираются идти ко дну вместе с кораблем[1181 - Pukatzki S, Provenzano D. Vibrio cholerae as a predator: lessons from evolutionary principles. Front Microbiol. 2013;4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368907/].
Как же организм сохраняет хорошие бактерии и избавляется от плохих? Подумайте, насколько это сложная задача. В кишечнике живут буквально триллионы бактерий, поэтому наша иммунная система должна постоянно поддерживать баланс между толерантностью к хорошим бактериям и борьбой с плохими. Насколько легче было бы иммунной системе, если бы хорошие бактерии могли сигнализировать ей, что они – хорошие парни? И такой способ есть. Таким сигналом является продукт распада клетчатки – бутират. Исследователи обнаружили, что бутират подавляет воспалительную реакцию и говорит иммунной системе: «Хорошие ребята на борту, значит, все в порядке»[1182 - Chang PV, Hao L, Offermanns S, Medzhitov R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(6):2247–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24390544/]. (Это не относится к волокнистым добавкам типа оболочки семян подорожника, которые не ферментируются, то есть оказываются несъедобными для наших хороших бактерий[1183 - McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/].)
Речь идет не только о воспалении кишечника. Если вы съедите на ужин немного ячменя из цельного зерна, то к следующему утру ваши полезные кишечные бактерии позавтракают им, выделяя в кровь бутират[1184 - Nilsson AC, ?stman EM, Knudsen KEB, Holst JJ, Bj?rck IME. A cereal-based evening meal rich in indigestible carbohydrates increases plasma butyrate the next morning. J Nutr. 2010;140(11):1932–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20810606/], который оказывает противовоспалительное действие на весь организм[1185 - Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20823773/]. Это может объяснить, почему употребляющие богатую клетчаткой пищу менее склонны к развитию воспалительных заболеваний – от болей в коленях[1186 - Dai Z, Lu N, Niu J, Felson DT, Zhang Y. Dietary fiber intake in relation to knee pain trajectory. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(9):1331–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27899003/] и остеоартрита[1187 - Dai Z, Niu J, Zhang Y, Jacques P, Felson DT. Dietary intake of fibre and risk of knee osteoarthritis in two US prospective cohorts [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2017;76(12):2103]. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1411–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28536116/] до воспаления легких и дыхательных путей, таких как ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких)[1188 - Vaughan A, Frazer ZA, Hansbro PM, Yang IA. COPD and the gut-lung axis: the therapeutic potential of fibre. J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 17):S2173–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6831926/]. И самое главное, люди, употребляющие больше продуктов, богатых клетчаткой, живут дольше.
Все в одном
Анализ результатов 10 исследований, охватывающих более 10 миллионов человеко-лет, показал, что более высокое потребление пищевых волокон приводит к 15 %-ному снижению риска преждевременной смерти от всех причин, вместе взятых[1189 - Reynolds A, Mann J, Cummings J, Winter N, Mete E, Te Morenga L. Carbohydrate quality and human health: a series of systematic reviews and meta-analyses. Lancet. 2019;393(10170):434-45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30638909/].
Клетчатка содержится в одних из самых полезных продуктов на планете – фруктах, овощах, цельном зерне, бобах и орехах, но откуда нам знать, что именно потребление клетчатки является показателем здорового питания в целом, а не оказывается сопутствующим фактором множества других полезных компонентов в цельных растительных продуктах? Если вы помните, мы столкнулись с похожей проблемой, пытаясь выяснить преимущества употребления продуктов с более низкой гликемической нагрузкой. Решением стала акарбоза – препарат, блокирующий крахмал и замедляющий переваривание углеводов.
Клетчатка – это просто углеводная цепочка, которую мы не можем переварить, поэтому акарбоза может эффективно превратить часть обычного крахмала, который мы едим, в клетчатку. Действительно, у тех, кто принимает акарбозу, в стуле оказывается больше крахмала, что создает благоприятную среду для наших хороших кишечных бактерий[1190 - Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL Jr. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/]. Именно поэтому акарбоза может повысить уровень таких полезных бактерий, как Bifidobacterium[1191 - Su B, Liu H, Li J, et al. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2015;7(5):729–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25327485/]Lactobacillus и Prevotella[1192 - Zhang X, Fang Z, Zhang C, et al. Effects of acarbose on the gut microbiota of prediabetic patients: a randomized, double-blind, controlled crossover trial. Diabetes Ther. 2017;8(2):293–307. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5380489/]. Все это означает, что в кровь поступает больше противовоспалительного бутирата[1193 - Wolever TMS, Chiasson JL. Acarbose raises serum butyrate in human subjects with impaired glucose tolerance. Br J Nutr. 2000;84(1):57–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10961161/], и дает исследователям инструмент для проверки связи между клетчаткой, воспалением и продолжительностью жизни.
Можно добиться увеличения продолжительности жизни крыс, кормя их клетчаткой[1194 - McCay CM, Ku CC, Woodward JC, Sehgal BS. Cellulose in the diet of rats and mice: two figures. J Nutr. 1934;8(4):435–47. https://academic.oup.com/jn/article-abstract/8/4/435/4727178], и так же можно добиться увеличения продолжительности жизни мышей, кормя их акарбозой при неизменном рационе. Почему мы подозреваем, что выигрыш в продолжительности жизни происходит не просто за счет коррекции уровня сахара в крови? Потому что увеличение продолжительности жизни коррелирует с концентрацией бутирата в фекалиях. По одному образцу фекалий, взятому у мыши за несколько месяцев до смерти (что эквивалентно нескольким годам для человека), можно было предсказать вероятную продолжительность ее жизни[1195 - Smith BJ, Miller RA, Ericsson AC, Harrison DC, Strong R, Schmidt TM. Changes in the gut microbiome and fermentation products concurrent with enhanced longevity in acarbose-treated mice. BMC Microbiol. 2019;19(1):130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6567620/]. Как можно воспроизвести эффект акарбозы, не принимая лекарство?
Перейдя с рафинированного зерна на цельное, вы доставите больше клетчатки в толстую кишку, но если сделать следующий шаг и перейти на необработанное цельное зерно (крупу), то это не только даст нам больше клетчатки, но и уменьшит воздействие крахмала. О том, почему очищенное и измельченное зерно может оставить наши микроорганизмы голодать, смотрите в моем видеоролике see.nf/intact. Исследователи обнаружили, что у испытуемых, получавших цельное зерно, объем каловых масс увеличивался в 2 раза по сравнению с теми, что питались молотым, – при равном количестве продуктов[1196 - Hovey AL, Jones GP, Devereux HM, Walker KZ. Whole cereal and legume seeds increase faecal short chain fatty acids compared to ground seeds. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):477–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672874/]. Наш стул состоит не только из непереваренной пищи. Большая его часть – около 75 % – это чистые бактерии[1197 - Stephen AM, Cummings JH. The microbial contribution to human faecal mass. J Med Microbiol. 1980;13(1):45–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7359576/]. Более триллиона на столовую ложку[1198 - Singh RK, Chang HW, Yan D, et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl Med. 2017;15(1):73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5385025/]. Как бы хорошо мы ни пережевывали растительную пищу, когда мы едим так, как задумано природой, мы доставляем множество крахмала и других пребиотических питательных веществ нашим полезным бактериям, которые плодятся и размножаются. Увеличивается выработка короткоцепочечных жирных кислот, и мы получаем возможность насладиться всеми противовоспалительными свойствами бутирата.
Секреты долгожителей
Раз воспаление играет важнейшую роль в старении, то не следует ли ожидать, что столетние люди каким-то образом избежали воспаления? Это не так. Как и следовало ожидать, у людей старше 100 лет в крови наблюдается высокий уровень воспалительных соединений. Что же их отличает? Противовесом им является столь же высокий уровень противовоспалительных соединений в крови[1199 - Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/]. Такая реакция называется противовоспалительной. «Если воспаление является ключом к пониманию старения, – предположила группа итальянских исследователей, – то противовоспалительное действие может быть одним из секретов долголетия»[1200 - Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/].
Интерлейкин-10 (IL-10), возможно, является самым мощным противовоспалительным клеточным мессенджером в нашей крови. Есть ли способ повысить уровень IL-10[1201 - Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/]? Ешьте больше клетчатки. Бутират значительно усиливает секрецию IL-10[1202 - S?emann MD, B?hmig GA, ?sterreicher CH, et al. Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production. FASEB J. 2000;14(15):2380–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11024006/], поэтому повысить уровень IL-10 в крови очень просто – достаточно отказаться от обработанного зерна в пользу цельного[1203 - Vitaglione P, Mennella I, Ferracane R, et al. Whole-grain wheat consumption reduces inflammation in a randomized controlled trial on overweight and obese subjects with unhealthy dietary and lifestyle behaviors: role of polyphenols bound to cereal dietary fiber. Am J Clin Nutr. 2015;101(2):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25646321/]. Было обнаружено, что тип клетчатки, называемый бета-глюканом и содержащийся в пивных, пекарских и пищевых дрожжах, повышает уровень IL-10. Ежедневный прием двух столовых ложек пищевых дрожжей в течение 4 недель втрое повышает уровень IL-10[1204 - Kohl A, G?gebakan ?, M?hlig M, et al. Increased interleukin-10 but unchanged insulin sensitivity after 4 weeks of (1, 3)(1, 6)-?-glycan consumption in overweight humans. Nutr Res. 2009;29(4):248–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19410976/]. Однако если у вас болезнь Крона[1205 - Barclay GR, McKenzie H, Pennington J, Parratt D, Pennington CR. The effect of dietary yeast on the activity of stable chronic Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol. 1992;27(3):196–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1502481/] или кожное заболевание, известное как гидраденит (hidradenitis suppurativa)[1206 - Cannistr? C, Finocchi V, Trivisonno A, Tambasco D. New perspectives in the treatment of hidradenitis suppurativa: surgery and brewer’s yeast-exclusion diet. Surgery. 2013;154(5):1126–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23891479/], я предостерегаю вас от использования пищевых дрожжей из-за потенциальной иммунной реактивности (см. подробнее: see.nf/crohns).
На основании трех десятилетий изучения более тысячи столетних людей исследователи выделили в качестве общего признака «вегетарианскую диету, богатую овощами и бобовыми». Возможно, отчасти их здоровое старение объясняется противовоспалительным действием клетчатки, но в их рационе также было «относительно мало мяса и животных жиров»[1207 - Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/], поэтому трудно выделить решающие диетические факторы.
Подружитесь с растениями
С учетом того что насыщенные жиры являются самым провоспалительным компонентом пищи, а клетчатка – самым противовоспалительным[1208 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/], нетрудно сделать вывод: противовоспалительной диетой будет та, в основе которой лежат цельные растительные продукты[1209 - Barbaresko J, Koch M, Schulze MB, N?thlings U. Dietary pattern analysis and biomarkers of low-grade inflammation: a systematic literature review. Nutr Rev. 2013;71(8):511–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23865797/]. Подробности см. в видео see.nf/plantshift. Десятки интервенционных исследований, в которых различные диеты испытывались на тысячах людей, показали, что диеты, в которых больше овощей и фруктов, эффективнее в снижении уровня маркеров системного воспаления, таких как С-реактивный белок[1210 - Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/].
Полностью растительная диета может помочь снизить уровень C-реактивного белка на 30–40 % всего за несколько недель как у взрослых[1211 - Sutliffe JT, Wilson LD, de Heer HD, Foster RL, Carnot MJ. C-reactive protein response to a vegan lifestyle intervention. Complement Ther Med. 2015;23(1):32–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25637150/], так и у детей[1212 - Macknin M, Kong T, Weier A, et al. Plant-based, no-added-fat or American Heart Association diets: impact on cardiovascular risk in obese children with hypercholesterolemia and their parents. J Pediatr. 2015;166(4):953–9.e1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25684089/], но это необязательно должно быть «все или ничего». Просто заменив несколько порций мяса в неделю на фасоль, горох, нут или чечевицу, можно снизить уровень C-реактивного белка, IL-6 и TNF-? примерно на треть в течение 2 месяцев[1213 - Hosseinpour-Niazi S, Mirmiran P, Fallah-Ghohroudi A, Azizi F. Non-soya legume-based therapeutic lifestyle change diet reduces inflammatory status in diabetic patients: a randomised cross-over clinical trial. Br J Nutr. 2015;114(2):213–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077375/]. А что, если просто добавить растительную пищу в свой обычный рацион? Пяти порций фруктов и овощей в день может оказаться недостаточно для того, чтобы изменить ситуацию, но если вы будете получать восемь порций в день, то сможете значительно снизить уровень C-реактивного белка по сравнению с теми, кто питается близко к среднему американскому уровню[1214 - Watzl B, Kulling SE, M?seneder J, Barth SW, Bub A. A 4-wk intervention with high intake of carotenoid-rich vegetables and fruit reduces plasma C-reactive protein in healthy, nonsmoking men. Am J Clin Nutr. 2005;82(5):1052–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16280438/], всего две порции в день[1215 - Lee-Kwan SH, Moore LV, Blanck HM, Harris DM, Galuska D. Disparities in state-specific adult fruit and vegetable consumption – United States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66:1241–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29145355/]. А в идеале – не менее девяти порций в день.
Конечно, не все продукты растительного происхождения являются противовоспалительными. Если увеличить потребление мусорной еды, состоящей из веганских ингредиентов: белого хлеба, газировки и тортов, то можно получить еще большее воспаление[1216 - Baden MY, Satija A, Hu FB, Huang T. Change in plant-based diet quality is associated with changes in plasma adiposity-associated biomarker concentrations in women. J Nutr. 2019;149(4):676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30927000/].
Есть ли какие-то растения, обладающие особенно сильным противовоспалительным действием?
Что насчет рыбы?
Прежде всего, противовоспалительная диета в клинической практике «подразумевает употребление цельной растительной пищи»[1217 - Ricker MA, Haas WC. Anti-inflammatory diet in clinical practice: a review. Nutr Clin Pract. 2017;32(3):318–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28350517/]. Но как не все продукты растительного происхождения являются противовоспалительными, так и не все продукты животного происхождения обязательно являются провоспалительными. Например, жирные кислоты омега-3, содержащиеся в рыбе, согласно диетическому индексу воспаления, относятся к противовоспалительным компонентам [1218 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/], хотя, как оказалось, они помогают только тем, кто страдает хроническими заболеваниями[1219 - Li K, Huang T, Zheng J, Wu K, Li D. Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on C-reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor a: a meta-analysis. PLoS ONE. 2014;9(2):e88103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24505395/]. Когда здоровые люди получали добавки рыбьего жира, эквивалентные ежедневному употреблению примерно порции лосося, одной банки тунца или десяти кусочков тилапии[1220 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Search results: PUFA 22:6 n-3 (DHA) (g). FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272. Published April 1, 2019. Accessed July 19, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272] в течение нескольких недель или месяцев, в целом не наблюдалось никакого положительного эффекта в плане снижения основных маркеров воспаления[1221 - Stella AB, Cappellari GG, Barazzoni R, Zanetti M. Update on the impact of omega 3 fatty acids on inflammation, insulin resistance and sarcopenia: a review. Int J Mol Sci. 2018;19(1):218. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5796167/].
Потребление рыбы само по себе не влияет на маркеры воспаления[1222 - Alhassan A, Young J, Lean MEJ, Lara J. Consumption of fish and vascular risk factors: a systematic review and meta-analysis of intervention studies. Atherosclerosis. 2017;266:87–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28992469/] и не снижает смертность от воспалительных заболеваний – в отличие от растительных источников омега-3, таких как орехи[1223 - Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/]. Возможно, польза от омеги-3 нивелируется промышленными токсинами, которыми сегодня загрязнена большая часть водоемов[1224 - Raymond MR, Christensen KY, Thompson BA, Anderson HA. Associations between fish consumption and contaminant biomarkers with cardiovascular conditions among older male anglers in Wisconsin. J Occup Environ Med. 2016;58(7):676–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27253229/]. Это также может объяснить обнаруженную в Гарвардском исследовании здоровья медсестер связь между потреблением нежирных морепродуктов (таких как консервированный тунец, креветки, морские гребешки и омары) и повышением уровня маркеров воспаления в крови[1225 - Tabung FK, Smith-Warner SA, Chavarro JE, et al. Development and validation of an empirical dietary inflammatory index. J Nutr. 2016;146(8):1560–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358416/].
Ягоды борются с воспалением
В исследовании, проводившемся в течение четырех десятилетий, в котором приняли участие 10 000 норвежских мужчин, было установлено, что те, кто ел ягоды более 14 раз в месяц, имели значительно больше шансов дожить до конца исследования[1226 - Hjart?ker A, Knudsen MD, Tretli S, Weiderpass E. Consumption of berries, fruits and vegetables and mortality among 10,000 Norwegian men followed for four decades. Eur J Nutr. 2015;54(4):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25087093/]. Считается, что повышенное потребление антоцианов – ярко окрашенных пигментов ягод – оказывает противовоспалительный эффект[1227 - Cassidy A, Rogers G, Peterson JJ, Dwyer JT, Lin H, Jacques PF. Higher dietary anthocyanin and flavonol intakes are associated with anti-inflammatory effects in a population of US adults. Am J Clin Nutr. 2015;102(1):172–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26016863/], но для выяснения причинно-следственных связей необходимы интервенционные исследования. В своем видеоролике see.nf/berryinflammation я рассматриваю десятки таких исследований, показывающих, что такие распространенные ягоды, как черника[1228 - Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/] и клубника[1229 - Moazen S, Amani R, Homayouni Rad A, Shahbazian H, Ahmadi K, Taha Jalali M. Effects of freeze-dried strawberry supplementation on metabolic biomarkers of atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes: a randomized double-blind controlled trial. Ann Nutr Metab. 2013;63(3):256–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24334868/], могут значительно снижать маркеры воспаления.
Это не просто антиоксидантный эффект. Свободные радикалы способны настолько изуродовать белки в нашем организме, что они становятся неузнаваемыми для нашей иммунной системы, и организм атакует их как чужеродные[1230 - Moylan S, Berk M, Dean OM, et al. Oxidative & nitrosative stress in depression: why so much stress? Neurosci Biobehav Rev. 2014;45:46–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24858007/]. Смягчить эту воспалительную аутоиммунную реакцию можно, насытив организм достаточным количеством антиоксидантов. Было установлено, что фрукты и овощи с высоким содержанием антиоксидантов, такие как ягоды и зелень, значительно лучше снимают системное воспаление, чем такое же количество более распространенных фруктов и овощей с низким содержанием антиоксидантов, например бананов и салата-латука[1231 - Franzini L, Ardigi D, Valtue?a S, et al. Food selection based on high total antioxidant capacity improves endothelial function in a low cardiovascular risk population. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674303/]. И вовсе не было обнаружено противовоспалительного действия антиоксидантных витаминов и минералов, таких как витамины С и Е, бета-каротин или селен[1232 - Sun CH, Li Y, Zhang YB, Wang F, Zhou XL, Wang F. The effect of vitamin – mineral supplementation on CRP and IL-6: a systemic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(8):576–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399082/], что возвращает нас к пользе ярко-красных, синих и фиолетовых растительных пигментов – антоцианов.
Десятки рандомизированных контролируемых исследований добавок, богатых антоцианами (в основном экстрактов ягод), продемонстрировали противовоспалительный эффект[1233 - Fallah AA, Sarmast E, Fatehi P, Jafari T. Impact of dietary anthocyanins on systemic and vascular inflammation: systematic review and meta-analysis on randomised clinical trials. Food Chem Toxicol. 2020;135:110922. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31669599/]. Возможно, поэтому красные сливы превосходят желтые абрикосы по снижению уровня С-реактивного белка в крови[1234 - do Rosario VA, Chang C, Spencer J, et al. Anthocyanins attenuate vascular and inflammatory responses to a high fat high energy meal challenge in overweight older adults: a cross-over, randomized, double-blind clinical trial. Clin Nutr. 2021;40(3):879–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071012/]. В этом же, вероятно, причина того, что даже такие суперполезные фрукты, как манго, бессильны против воспаления, вызываемого жирным мясом[1235 - O’Hara C, Ojo B, Emerson SR, et al. Acute freeze-dried mango consumption with a high-fat meal has minimal effects on postprandial metabolism, inflammation and antioxidant enzymes. Nutr Metab Insights. 2019;12:1178638819869946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31452602/], в то время как полдюжины исследований показали, что гранат – фрукт, наполненный рубиново-красными антоцианами, – может снижать воспаление с течением времени[1236 - Wang P, Zhang Q, Hou H, et al. The effects of pomegranate supplementation on biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2020;49:102358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32147056/].
Противовоспалительный эффект ягод настолько силен, что его можно почувствовать, если поднапрячься. Биофлавоноиды, содержащиеся в цитрусовых, помогают справиться с мышечной усталостью во время тяжелой тренировки[1237 - Aptekmann NP, Cesar TB. Orange juice improved lipid profile and blood lactate of overweight middle-aged women subjected to aerobic training. Maturitas. 2010;67(4):343–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20729016/] (see.nf/citrus), а антоцианы в ягодах могут снизить миозит – мышечное воспаление после нагрузки. Биопсия мышц подтвердила, что употребление ягод может значительно уменьшить воспаление, вызванное тренировкой[1238 - McAnulty LS, Nieman DC, Dumke CL, et al. Effect of blueberry ingestion on natural killer cell counts, oxidative stress, and inflammation prior to and after 2.5 h of running. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(6):976–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22111516/], а значит, способствует более быстрому восстановлению[1239 - Connolly DA, McHugh MP, Padilla-Zakour OI, Carlson L, Sayers SP. Efficacy of a tart cherry juice blend in preventing the symptoms of muscle damage. Br J Sports Med. 2006;40(8):679–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16790484/]. Подробности смотрите в видео see.nf/soreness. Однако антиоксидантные добавки, похоже, в этих случаях не помогают[1240 - Peake JM, Suzuki K, Coombes JS. The influence of antioxidant supplementation on markers of inflammation and the relationship to oxidative stress after exercise. J Nutr Biochem. 2007;18(6):357–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17156994/]. Более того, у мужчин, выполнявших упражнения для рук с гантелями и принимавших добавки с витамином С, в итоге наблюдалось большее повреждение мышц и более сильный окислительный стресс[1241 - Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/].
Оптимизация восстановления после тренировки считается «святым Граалем спортивной медицины»[1242 - McHugh M. The health benefits of cherries and potential applications in sports. Scand J Med Sci Sports. 2011;21(5):615–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21917014/], но что насчет заметного влияния ягод на воспалительные процессы при старении, например на артрит? Терпкая вишня успешно используется для лечения подагры[1243 - Blau LW. Cherry diet control for gout and arthritis. Tex Rep Biol Med. 1950;8(3):309–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14776685/]. Вкусные диетические методы лечения более чем желательны, поскольку некоторые лекарства от подагры могут стоить 2000 долларов[1244 - Overman T. Pegloticase: a new treatment for gout. Pharmacotherapy Update. 2011;14(2):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29204266/], не имеют четкого разграничения между нетоксичными, токсичными и даже смертельными дозами[1245 - Finkelstein Y, Aks SE, Hutson JR, et al. Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Clin Toxicol (Phila). 2010;48(5):407–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20586571/] и могут вызывать редкий побочный эффект[1246 - Fritsch PO, Sidoroff A. Drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Am J Clin Dermatol. 2000;1(6):349–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11702611/]. (Конечно, лучший способ борьбы с подагрой – это ее профилактика с помощью снижения потребления алкоголя[1247 - Wang M, Jiang X, Wu W, Zhang D. A meta-analysis of alcohol consumption and the risk of gout. Clin Rheumatol. 2013;32(11):1641–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23881436/] и более широкого применения растительной диеты[1248 - Zhang Y, Chen C, Choi H, et al. Purine-rich foods intake and recurrent gout attacks. Ann Rheum Dis. 2012;71(9):1448–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22648933/].) Как я подробно рассказываю в ролике see.nf/berryinflammation, наиболее распространенное воспалительное заболевание суставов – остеоартрит коленного сустава – также может быть смягчено с помощью ягод.
Показатели вниз
Учитывая противовоспалительное действие растительной пищи и ее компонентов, не будем удивляться, что более 20 исследований показали: у тех, кто придерживается растительной диеты, уровень С-реактивного белка ниже, особенно у тех, кто питается исключительно растительной пищей[1249 - Menzel J, Jabakhanji A, Biemann R, Mai K, Abraham K, Weikert C. Systematic review and meta-analysis of the associations of vegan and vegetarian diets with inflammatory biomarkers. Sci Rep. 2020;10:21736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33303765/]. Это было подтверждено интервенционными исследованиями, которые подтвердили, что переход участников исследований на растительную диету снижает уровень системного воспаления в течение нескольких месяцев или даже недель[1250 - Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/]. Растительные диеты могут быть настолько эффективны в плане снижения веса, что снижение воспаления может быть сопутствующей пользой[1251 - Tran E, Dale HF, Jensen C, Lied GA. Effects of plant-based diets on weight status: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:3433–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33061504/]. Однако даже при равном весе при сравнении тех, кто питался по рекомендованной Американской кардиологической ассоциацией диете, включающей больше фруктов и овощей, а также нежирные продукты животного происхождения, такие как куриная грудка без кожи, обезжиренное молоко и яичные белки, и тех, кто был переведен исключительно на растительную диету, у последних уровень С-реактивного белка в течение 8 недель значительно снизился – на 33 % ниже, чем у участников из первой группы[1252 - Shah B, Newman JD, Woolf K, et al. Anti-inflammatory effects of a vegan diet versus the American Heart Association – recommended diet in coronary artery disease trial. J Am Heart Assoc. 2018;7(23):e011367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30571591/].
Помимо более низкого уровня С-реактивного белка у тех, кто питается растительной пищей, также наблюдается более низкий уровень лейкоцитов в крови (высокий уровень считается «стабильным, хорошо стандартизированным, широко доступным и недорогим показателем системного воспаления»)[1253 - Margolis KL, Manson JE, Greenland P, et al. Leukocyte count as a predictor of cardiovascular events and mortality in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Observational Study. Arch Intern Med. 2005;165(5):500–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15767524/]. Как я рассказываю в своем видеоролике see.nf/whitecount, повышенный уровень лейкоцитов может быть важным предиктором заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых и бронхо-легочных заболеваний, рака, диабета[1254 - Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/], [1255 - Gkrania-Klotsas E, Ye Z, Cooper AJ, et al. Differential white blood cell count and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of cross-sectional and prospective studies. PLoS One. 2010;5(10):e13405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20976133/] и преждевременной смерти в целом[1256 - Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/]. Даже в пределах нормального диапазона снижение этого показателя всего на один пункт может быть связано с 20 %-ным снижением риска смерти[1257 - de Labry LO, Campion EW, Glynn RJ, Vokonas PS. White blood cell count as a predictor of mortality: results over 18 years from the Normative Aging Study. J Clin Epidemiol. 1990;43(2):153–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2303845/].
Как мы можем его снизить? Как я рассказываю в своем видеоролике see.nf/idealcount, отказ от пассивного курения может снизить уровень лейкоцитов примерно на полпункта[1258 - Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, et al. Effect of exposure to secondhand smoke on markers of inflammation: the ATTICA study. Am J Med. 2004;116(3):145–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14749157/], потеря около четверти лишнего жира в организме – еще примерно на один пункт[1259 - Swanson E. Prospective clinical study reveals significant reduction in triglyceride level and white blood cell count after liposuction and abdominoplasty and no change in cholesterol levels. Plast Reconstr Surg. 2011;128(3):182e-97e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21865992/], а физические упражнения по 1–2 часа в неделю в течение 2 месяцев – примерно на полтора пункта[1260 - Domene PA, Moir HJ, Pummell E, Knox A, Easton C. The health-enhancing efficacy of Zumba® fitness: an 8-week randomised controlled study. J Sports Sci. 2016;34(15):1396–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26571136/], так же как и растительная диета[1261 - Kjeldsen-Kragh J. Rheumatoid arthritis treated with vegetarian diets. Am J Clin Nutr. 1999;70(3 Suppl):594S-600S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10479237/].
Переходить на зеленый
Диета LIFE (Low Inflammatory Foods Everyday, «Ежедневное питание продуктами с низким воспалительным действием») основана на принципах нутритарианской диеты доктора Джоэла Фурмана и включает в себя ежедневный зеленый коктейль и большое количество других фруктов и овощей[1262 - Schultz H, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Rising plasma beta-carotene is associated with diminishing C-reactive protein in patients consuming a dark green leafy vegetable – rich, Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) diet. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827619894954. Published December 21, 2019. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34916884/]. Диета LIFE успешно снижала уровень С-реактивного белка. Участникам предлагалось ограничить потребление всех продуктов животного происхождения. Однако даже если рассматривать только тех, кто ежедневно пил зеленый смузи, не внося никаких других изменений в свой привычный рацион, то всего за одну неделю наблюдалось поразительное снижение уровня С-реактивного белка – на 40 %, что, как утверждается, является самым быстрым снижением этого показателя, вызванным диетой, изо всех, о которых когда-либо сообщалось в медицинской литературе. Вот рецепт доктора Фурмана, если вы хотите попробовать сами: полкило темно-зеленых листовых овощей (например, капусты), две с четвертью чашки черники, один банан, одна столовая ложка несладкого какао-порошка, одна столовая ложка молотых льняных семян, полчашки воды и обычного, соевого или несладкого ванильного миндального молока[1263 - Perzia B, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Once-daily Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) smoothie or the full LIFE diet lowers C-reactive protein and raises plasma beta-carotene in 7 days. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827620962458. Published October 5, 2020. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36389047/].
Секрет зеленого смузи заключается в способе его приготовления. Высокоскоростная обработка жидкости способствует высвобождению питательных веществ. Например, если измельчить шпинат в блендере, то биодоступность бета-каротина увеличивается почти на 50 % по сравнению со шпинатом, нарезанным ножом, и даже на 90 % по сравнению с употреблением листьев целиком[1264 - Castenmiller JJM, West CE, Linssen JPH, van het Hof KH, Voragen AGJ. The food matrix of spinach is a limiting factor in determining the bioavailability of ?-carotene and to a lesser extent of lutein in humans. J Nutr. 1999;129(2):349–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10024612/]. В зависимости от способа приготовления в кровь попадает одно и то же количество пищи, но с большим или меньшим содержанием питательных веществ. Определенную роль может играть и сам хлорофилл. Он показал противовоспалительное действие в чашке Петри[1265 - Lin KH, Hsu CY, Huang YP, et al. Chlorophyll-related compounds inhibit cell adhesion and inflammation in human aortic cells. J Med Food. 2013;16(10):886–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24066944/] и в исследованиях на животных[1266 - Subramoniam A, Asha VV, Nair SA, et al. Chlorophyll revisited: anti-inflammatory activities of chlorophyll a and inhibition of expression of TNF-a gene by the same. Inflammation. 2012;35(3):959–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22038065/], уменьшая объем лапы, воспаленной после введения провоспалительного препарата. Однако клинические испытания действия хлорофилла еще не проводились.
Крестоцветные овощи, к которым относятся капуста и брокколи, обладают особыми противовоспалительными свойствами[1267 - Jiang Y, Wu SH, Shu XO, et al. Cruciferous vegetable intake is inversely correlated with circulating levels of proinflammatory markers in women. J Acad Nutr Diet. 2014;114(5):700–8.e2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/], и мы можем объяснить, почему они продлевают продолжительность жизни значительнее, чем другие овощи[1268 - Zhang X, Shu XO, Xiang YB, et al. Cruciferous vegetable consumption is associated with a reduced risk of total and cardiovascular disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;94(1):240–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21593509/]. Особые соединения, содержащиеся в крестоцветных, по-видимому, ингибируют NF-kB – центральный медиатор воспаления, регулирующий работу целого ряда провоспалительных генов, хотя для существенного снижения уровня IL-6 в течение 2 недель достаточно съедать около 900 г крестоцветных в день[1269 - Navarro SL, Schwarz Y, Song X, et al. Cruciferous vegetables have variable effects on biomarkers of systemic inflammation in a randomized controlled trial in healthy young adults. J Nutr. 2014;144(11):1850–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/]. Однако даже 30 г ростков брокколи в день может значительно снизить уровень С-реактивного белка и уменьшить уровень IL-6 в 2 раза[1270 - Lоpez-Chillоn MT, Carazo-D?az C, Prieto-Merino D, Zafrilla P, Moreno DA, Villa?o D. Effects of long-term consumption of broccoli sprouts on inflammatory markers in overweight subjects. Clin Nutr. 2019;38(2):745–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29573889/]. Их можно легко проращивать в домашних условиях круглый год в стеклянной банке.
Помидоры и другие
Есть ли еще какие-либо овощи, кроме зелени, которые бы снижали уровень воспаления у людей? Да, это фиолетовые сорта картофеля[1271 - Bentley J. Potatoes and tomatoes account for over half of U.S. vegetable availability. Economic Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability. Published September 8, 2015. Accessed June 20, 2021.; https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability/], томатный сок[1272 - Ghavipour M, Saedisomeolia A, Djalali M, et al. Tomato juice consumption reduces systemic inflammation in overweight and obese females. Br J Nutr. 2013;109(11):2031–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23069270/] и томатная паста[1273 - Burton-Freeman B, Talbot J, Park E, Krishnankutty S, Edirisinghe I. Protective activity of processed tomato products on postprandial oxidation and inflammation: a clinical trial in healthy weight men and women. Mol Nutr Food Res. 2012;56(4):622–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22331646/] (но не добавки с томатным экстрактом[1274 - Markovits N, Ben Amotz A, Levy Y. The effect of tomato-derived lycopene on low carotenoids and enhanced systemic inflammation and oxidation in severe obesity. Isr Med Assoc J. 2009;11(10):598–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20077945/]), а также грибы шиитаке[1275 - Dai X, Stanilka JM, Rowe CA, et al. Consuming Lentinula edodes (shiitake) mushrooms daily improves human immunity: a randomized dietary intervention in healthy young adults. J Am Coll Nutr. 2015;34(6):478–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25866155/]. Подробности в видео see.nf/veggies.
Зерно правды
В соответствии с рекомендациями ведущих специалистов в области онкологии[1276 - World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. American Institute for Cancer Research; 2007. https://www.researchgate.net/publication/315725512_Food_Nutrition_Physical_Activity_and_the_Prevention_of_Cancer_A_Global_Perspective_Summary] и сердечно-сосудистых заболеваний[1277 - American Heart Association. Types of whole grains. Heart.org. https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains. Published January 1, 2015. Accessed November 5, 2021.; https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains], я рекомендую употреблять не менее 3 порций цельного зерна в день. По оценкам метаанализа 11 исследований, их потребление приводит к снижению общего риска смертности на 17 %[1278 - Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/].
Полученные результаты неудивительны, ведь потребление цельного зерна связано с более низким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака, диабета и воспалительных заболеваний в целом[1279 - Jacobs DR, Andersen LF, Blomhoff R. Whole-grain consumption is associated with a reduced risk of noncardiovascular, noncancer death attributed to inflammatory diseases in the Iowa Women’s Health Study. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1606–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556700/], [1280 - Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/]. Проще говоря, миллионы людей во всем мире ежегодно могли бы спасти свои жизни, употребляя в пищу больше цельного зерна[1281 - Afshin A, Sun PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/]. Однако для установления причинно-следственных связей необходимы интервенционные исследования. В ролике see.nf/grains я рассматриваю результаты рандомизированных контролируемых исследований, которые показали, что противовоспалительный эффект может быть ограничен определенными подгруппами.
Лен для жизни
Потребление цельных злаков и орехов в популяционных исследованиях связывают с уменьшением воспаления[1282 - Yu Z, Malik VS, Keum NN, et al. Associations between nut consumption and inflammatory biomarkers. Am J Clin Nutr. 2016;104(3):722–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27465378/], а также с более низким риском смерти от воспалительных заболеваний[1283 - Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/] и всех причин, вместе взятых[1284 - Chen GC, Zhang R, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Nut consumption in relation to all-cause and cause-specific mortality: a meta-analysis 18 prospective studies. Food Funct. 2017;8(11):3893–905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28875220/]. Однако данные интервенционных исследований неутешительны. Только два из шести маркеров воспаления, отслеживаемых в долгосрочных исследованиях, реагировали на потребление орехов[1285 - Xiao Y, Xia J, Ke Y, et al. Effects of nut consumption on selected inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition. 2018;54:129–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852452/]. Более перспективными в этом отношении являются некоторые семена.
Смотрите see.nf/sesame, чтобы узнать, как четверть чашки семян кунжута в день может помочь при болях при остеоартрите коленного сустава[1286 - Eftekhar Sadat B, Khadem Haghighian M, Alipoor B, Malek Mahdavi A, Asghari Jafarabadi M, Moghaddam A. Effects of sesame seed supplementation on clinical signs and symptoms in patients with knee osteoarthritis. Int J Rheum Dis. 2013;16(5):578–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24164846/], и see.nf/oxylipins, чтобы увидеть, что происходит, когда в исследованиях сравнивали людей, употреблявших кексы с семенами льна, и тех, кому давали кексы плацебо[1287 - Rodriguez-Leyva D, Weighell W, Edel AL, et al. Potent antihypertensive action of dietary flaxseed in hypertensive patients. Hypertension. 2013;62(6):1081–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24126178/]. Хотя семена льна также снижают обычные маркеры воспаления[1288 - Rahimlou M, Jahromi NB, Hasanyani N, Ahmadi AR. Effects of flaxseed interventions on circulating inflammatory biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Adv Nutr. 2019;10(6):1108–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115436/], механизм, с помощью которого молотые семена льна нормализуют артериальное давление, по-видимому, связан со снижением уровня оксилипинов – провоспалительных соединений[1289 - Caligiuri SPB, Parikh M, Stamenkovic A, Pierce GN, Aukema HM. Dietary modulation of oxylipins in cardiovascular disease and aging. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;313(5):H903–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28801523/]. У людей среднего возраста, которым было предложено есть кексы, содержащие молотое льняное семя, уже через 4 недели уровень оксилипинов снизился до показателей, которые можно было бы ожидать у двадцатилетнего человека[1290 - Caligiuri SPB, Aukema HM, Ravandi A, Pierce GN. Elevated levels of pro-inflammatory oxylipins in older subjects are normalized by flaxseed consumption. Exp Gerontol. 2014;59:51–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24747581/].
Пряности для жизни
Пряности веками использовались для лечения воспалительных заболеваний[1291 - Srinivasan K. Anti-inflammatory influences of culinary spices and their bioactives. Food Rev Int. 2020;Nov:1–17. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/87559129.2020.1839761?journalCode=lfri20]. Если вы помните, куркума признана самым противовоспалительным продуктом в диетическом индексе воспаления[1292 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. В исследованиях in vitro куркумин – пигмент, входящий в состав специи и обеспечивающий ее ярко-желтый цвет, – обладает противовоспалительным профилем, который сильнее и шире, чем у мощного противовоспалительного кортикостероидного препарата преднизолона[1293 - Allijn IE, Vaessen SF, Quarles van Ufford LC, et al. Head-to-head comparison of anti-inflammatory performance of known natural products in vitro. PLoS ONE. 2016;11(5):e0155325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27163931/].При воспалительных заболеваниях суставов[1294 - Daily JW, Yang M, Park S. Efficacy of turmeric extracts and curcumin for alleviating the symptoms of joint arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Med Food. 2016;19(8):717–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27533649/], легких[1295 - Abidi A, Gupta S, Agarwal M, Bhalla HL, Saluja M. Evaluation of efficacy of curcumin as an add-on therapy in patients of bronchial asthma. J Clin Diagn Res. 2014;8(8):HC19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25302215/], кожи[1296 - Panahi Y, Sahebkar A, Parvin S, Saadat A. A randomized controlled trial on the anti-inflammatory effects of curcumin in patients with chronic sulphur mustard-induced cutaneous complications. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 6):580–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038702/] и кишечника[1297 - Garg SK, Ahuja V, Sankar MJ, Kumar A, Moss AC. Curcumin for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD008424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076948/] многие препараты куркумы, в том числе очищенный куркумин, экстракты куркумы и и просто пол чайной ложки специи, которую можно купить на местном рынке[1298 - Khajehdehi P, Zanjaninejad B, Aflaki E, et al. Oral supplementation of turmeric decreases proteinuria, hematuria, and systolic blood pressure in patients suffering from relapsing or refractory lupus nephritis: a randomized and placebo-controlled study. J Ren Nutr. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21742514/], доказали свою эффективность. Хотя куркумин из куркумы, по-видимому, не ослабляет, например, провоспалительное действие молочного коктейля[1299 - Vors C, Couillard C, Paradis ME, et al. Supplementation with resveratrol and curcumin does not affect the inflammatory response to a high-fat meal in older adults with abdominal obesity: a randomized, placebo-controlled crossover trial. J Nutr. 2018;148(3):379–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546309/], но при его длительном приеме в рандомизированных контролируемых исследованиях четко прослеживается снижение различных маркеров воспаления[1300 - Derosa G, Maffioli P, Simental-Mend?a LE, Bo S, Sahebkar A. Effect of curcumin on circulating interleukin-6 concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;111:394–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27392742/], [1301 - Sahebkar A, Cicero AFG, Simental-Mend?a LE, Aggarwal BB, Gupta SC. Curcumin downregulates human tumor necrosis factor-a levels: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;107:234–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27025786/].
Имбирь и чеснок следуют за куркумой как наиболее противовоспалительные продукты в диетическом индексе воспаления[1302 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Метаанализ более десятка рандомизированных контролируемых исследований продолжительностью от 4 до 12 недель, в которых испытуемые принимали от половины до одной и трех четвертей чайной ложки молотого имбиря, выявил значительное снижение маркеров воспаления[1303 - Morvaridzadeh M, Fazelian S, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine. 2020;135:155224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32763761/].
Порошок имбиря успешно используется для лечения ревматоидного артрита[1304 - Aryaeian N, Shahram F, Mahmoudi M, et al. The effect of ginger supplementation on some immunity and inflammation intermediate genes expression in patients with active Rheumatoid Arthritis. Gene. 2019;698:179–185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30844477/] и остеоартрита[1305 - Bartels EM, Folmer VN, Bliddal H, et al. Efficacy and safety of ginger in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoar Cartil. 2015;23(1):13–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300574/]. По болеутоляющему действию он не уступает ибупрофену[1306 - Haghighi M, Khalvat A, Toliat T, Jallaei SH. Comparing the effects of ginger (Zingiber officinale) extract and ibuprofen on patients with osteoarthritis. Arch Iran Med. 2005;8(4):267–71. https://www.researchgate.net/publication/235007127_Comparing_the_Effects_of_ginger_Zingiber_officinale_extract_and_ibuprofen_On_patients_with_osteoarthritis], и он защищает[1307 - Haniadka R, Saldanha E, Sunita V, Palatty PL, Fayad R, Baliga MS. A review of the gastroprotective effects of ginger (Zingiber officinale Roscoe). Food Funct. 2013;4(6):845–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23612703/], а не повреждает слизистую оболочку желудка[1308 - Caunedo-Alvarez A, Gоmez-Rodr?guez BJ, Romero-Vаzquez J, et al. Macroscopic small bowel mucosal injury caused by chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) use as assessed by capsule endoscopy. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102(2):80–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20361843/]. Одна восьмая чайной ложки порошка имбиря, который стоит копейки, может действовать так же, как препарат от головной боли, не оказывая при этом побочного действия[1309 - Maghbooli M, Golipour F, Moghimi Esfandabadi A, Yousefi M. Comparison between the efficacy of ginger and sumatriptan in the ablative treatment of the common migraine. Phytother Res. 2014;28(3):412–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657930/]. Прием от трети до целой чайной ложки каждый день в течение нескольких дней до начала менструации значительно уменьшает менструальные боли и уменьшает обильные кровотечения[1310 - Kashefi F, Khajehei M, Alavinia M, Golmakani E, Asili J. Effect of ginger (Zingiber officinale) on heavy menstrual bleeding: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Phytother Res. 2015;29(1):114–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25298352/]. Вероятно, порошок сушеного имбиря будет работать лучше, чем свежий, поскольку наиболее мощными противовоспалительными компонентами являются продукты дегидратации, образующиеся в процессе сушки[1311 - Dugasani S, Pichika MR, Nadarajah VD, Balijepalli MK, Tandra S, Korlakunta JN. Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of [6]-gingerol, [8]-gingerol, [10]-gingerol and [6]-shogaol. J Ethnopharmacol. 2010;127(2):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19833188/].
Чесночный порошок также может снижать уровень маркеров воспаления в крови[1312 - Darooghegi Mofrad M, Milajerdi A, Koohdani F, Surkan PJ, Azadbakht L. Garlic supplementation reduces circulating C-reactive protein, tumor necrosis factor, and interleukin-6 in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Nutr. 2019;149(4):605–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949665/]. По сравнению с плацебо, треть чайной ложки чеснока в день значительно снижала интенсивность боли, болезненность и опухлость суставов, утомляемость и активность заболевания у женщин с ревматоидным артритом[1313 - Moosavian SP, Paknahad Z, Habibagahi Z, Maracy M. The effects of garlic (Allium sativum) supplementation on inflammatory biomarkers, fatigue, and clinical symptoms in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Phytother Res. 2020;34(11):2953–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32478922/]. Есть ли какие-нибудь существенные побочные эффекты? Только неприятный запах изо рта[1314 - Taghizadeh M, Hamedifard Z, Jafarnejad S. Effect of garlic supplementation on serum C-reactive protein level: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2019;33(2):243–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30370629/].
Противовоспалительное действие выявлено у гвоздики, розмарина[1315 - Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/], укропа[1316 - Payahoo L, Ostadrahimi A, Mobasseri M, et al. Anethum graveolens L. supplementation has anti-inflammatory effect in type 2 diabetic patients. Indian J Tradit Knowl. 2014:13(3):461–5.; https://www.researchgate.net/publication/267032371_Anethum_graveolens_L_supplementation_has_anti-inflammatory_effect_in_type_2_diabetic_patients], корицы[1317 - Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/] (выбирайте цейлонскую, а не китайскую, называемую также кассией[1318 - Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum Zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/]) и какао (за исключением случаев, когда оно употребляется с молоком)[1319 - Vаzquez-Agell M, Urpi-Sarda M, Sacanella E, et al. Cocoa consumption reduces NF-?B activation in peripheral blood mononuclear cells in humans. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(3):257–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21824756/]. Подробности в видео see.nf/spicy.
Ромашковый чай может оказаться слишком противовоспалительным средством на поздних сроках беременности
Самым противовоспалительным напитком в диетическом индексе воспаления является чай[1320 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Зеленый чай обладает настолько сильным действием, что его можно использовать для обезболивания при полоскании рта после операции по удалению зуба мудрости[1321 - Eshghpour M, Mortazavi H, Mohammadzadeh Rezaei NM, Nejat AH. Effectiveness of green tea mouthwash in postoperative pain control following surgical removal of impacted third molars: double blind randomized clinical trial. Daru. 2013;21(1):59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23866761/]. Ромашковый чай из-за его противовоспалительных качеств нельзя регулярно пить на поздних сроках беременности из-за опасений, что он может преждевременно сузить артериальный проток плода – временный кровеносный сосуд, который организм поддерживает открытым с помощью воспалительных соединений, чтобы плод мог «дышать» в утробе матери[1322 - Sridharan S, Archer N, Manning N. Premature constriction of the fetal ductus arteriosus following the maternal consumption of camomile herbal tea. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34(3):358–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19705407/]. Подробности смотрите в моем видеоролике see.nf/thirdtrimester.
Противовоспалительные препараты
Если воспаление играет ключевую роль в процессе старения, то как быть с приемом безрецептурных противовоспалительных препаратов, таких как аспирин?
Аспирин
Доказано, что аспирин увеличивает продолжительность жизни мышей и других модельных организмов[1323 - Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-Activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/]. В виде таблеток он существует уже более 100 лет и является, пожалуй, самым распространенным лекарственным средством в мире[1324 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Однако мы уже тысячи лет используем его активный противовоспалительный компонент – салициловую кислоту – в ее естественном виде (в виде экстракта коры ивы) для облегчения боли и снятия жара[1325 - Fuster V, Sweeny JM. Aspirin: a historical and contemporary therapeutic overview. Circulation. 2011;123(7):768–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343593/]. Одна из причин, по которой аспирин остается столь популярным, несмотря на существование сегодня еще более совершенных противовоспалительных обезболивающих средств, заключается в том, что миллионы людей ежедневно используют его в качестве средства, разжижающего кровь и снижающего риск сердечного приступа.
Польза от ежедневного приема аспирина должна быть сопоставлена с риском осложнений, связанных с внутренним кровотечением. В моем видеоролике see.nf/aspirin приведены все цифры. Вкратце: ежедневный прием аспирина, как правило, не рекомендуется тем, у кого в анамнезе нет заболеваний сердца или инсульта[1326 - Saad M, Abdelaziz HK, Mehta JL. Aspirin for primary prevention in the elderly. Aging (Albany NY). 2019;11(17):6618–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31492828/], особенно не рекомендуется пожилым людям, поскольку риск осложнений кровотечения резко возрастает у лиц старше 70 лет[1327 - Patrono C, Baigent C. Role of aspirin in primary prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2019;16(11):675–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31243390/]. Как же получить противовоспалительный эффект без риска кровотечения?
Аспирин – это фактически два препарата в одном. Технически это ацетилсалициловая кислота. Через несколько минут после проглатывания аспирина ферменты в нашем кишечнике расщепляют его на ацетильную группу и салициловую кислоту[1328 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Именно ацетильная группа инактивирует тромбоциты и разжижает кровь. Если бы мы могли потреблять салициловую кислоту напрямую, то могли бы бороться с воспалением без риска кровотечения. Именно это мы можем сделать с помощью диеты.
Витамин S
В главе книги «Не сдохни!», посвященной предотвращению ятрогенной (из-за ошибок врача) смерти, при обсуждении аспирина я отмечаю, что ива – не единственное растение, содержащее предшественники салициловой кислоты. Они широко распространены во всем растительном царстве – во многих фруктах и овощах[1329 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Фактически уровень салициловой кислоты в крови людей, питающихся растительной пищей, совпадает с уровнем у людей, принимающих аспирин в низких дозах[1330 - Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/], но при этом риск возникновения язвы у них значительно ниже[1331 - Knutsen SF. Lifestyle and the use of health services. Am J Clin Nutr. 1994;59(5 Suppl):1171S-5S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8172119/] благодаря защитным питательным веществам, содержащимся в растениях вместе с салициловой кислотой и защищающим кишечник[1332 - McCarty MF. Dietary nitrate and reductive polyphenols may potentiate the vascular benefit and alleviate the ulcerative risk of low-dose aspirin. Med Hypotheses. 2013;80(2):186–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23265354/].
Цельные[1333 - Scheier L. Salicylic acid: one more reason to eat your fruits and vegetables. J Am Diet Assoc. 2001;101(12):1406–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11762733/], органические[1334 - Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/], не очищенные от кожуры[1335 - Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub] растения содержат более высокую концентрацию этих фитонутриентов аспирина. Среди них выделяются свекла, зеленый горошек, авокадо, финики, орехи, какао[1336 - Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub], чечевица и гречневая крупа, но наибольшее количество этих веществ выявлено в травах и специях[1337 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/], [1338 - Keszycka PK, Szkop M, Gajewska D. Overall content of salicylic acid and salicylates in food available on the European market. J Agric Food Chem. 2017;65(50):11085–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29182277/]. Сушеный базилик[1339 - Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/], порошок чили[1340 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/], кориандр[1341 - Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub], сушеный орегано, паприка и куркума богаты этим соединением, но больше всего его содержится в кумине. В одной чайной ложке молотого кумина может содержаться больше салициловой кислоты, чем в детском аспирине[1342 - Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/], [1343 - Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/].
Чем острее, тем лучше. Острый овощной виндалу[1344 - Популярное индийское блюдо, завезенное в Гоа португальскими моряками. – Примеч. ред.] содержит в 4 раза больше соединений типа салициловой кислоты, чем более мягкое вегетарианское блюдо в стиле Мадрас[1345 - Традиционные индийские блюда, приправленные куркумой, перцем чили, чесноком, кумином, кориандром, имбирем, тамариндом, лимонной кислотой, растительным маслом, уксусом и солью. – Примеч. ред.]. Примерно у каждого четвертого вегетарианца, обследованного в сельской местности Индии, уровень салициловой кислоты в крови превышал нижнюю границу нормы для тех, кто ежедневно принимает аспирин[1346 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/]. Это, возможно, объясняет, почему в Индии, где традиционно используется богатая специями пища, один из самых низких в мире показателей заболеваемости колоректальным раком[1347 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/], который, как оказалось, наиболее чувствителен к воздействию аспирина[1348 - Pasche B, Wang M, Pennison M, Jimenez H. Prevention and treatment of cancer with aspirin: where do we stand? Semin Oncol. 2014;41(3):397–401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25023355/].
Концентрация салициловой кислоты – еще одна причина, по которой следует выбирать экологически чистые продукты. Поскольку растение использует это соединение в качестве гормона защиты, его концентрация повышается, когда растение поедают насекомые. Те же, что обработаны пестицидами, защищены от насекомых, поэтому, возможно, в них вырабатывается меньше салициловой кислоты. Например, в одном из исследований было обнаружено, что суп, приготовленный из экологически чистых овощей, содержит почти в 6 раз больше салициловой кислоты, чем суп, приготовленный из обычных, неорганически выращенных продуктов[1349 - Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/].
Учитывая убедительность доказательств в отношении аспирина, некоторые представители общественного здравоохранения говорят о широко распространенном «дефиците салициловой кислоты» и предлагают классифицировать это соединение как основной витамин: «витамин S»[1350 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Независимо от того, чем обусловлена польза цельных растительных продуктов – салициловой кислотой или комбинацией других фитонутриентов, – решение остается прежним: ешьте их больше.
Пища для размышлений
Старение можно рассматривать как воспалительное заболевание[1351 - Pawelec G. Aging as an inflammatory disease and possible reversal strategies. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1355–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32142747/]. Всего одно измерение маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок или IL-6, может предсказать физическую и когнитивную работоспособность, а также оставшуюся продолжительность жизни у пожилых людей. В исследовании, включавшем тысячи людей, за которыми велось длительное наблюдение, только около трети людей с возрастными заболеваниями, у которых уровень С-реактивного белка превышал 10 мг/л, были живы через 5 лет, в то время как среди тех, у кого этот показатель был 3 мг/л или ниже, только около трети умерли в течение того же периода времени[1352 - Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/].
К счастью, избыточное воспаление можно устранить путем изменения рациона питания. В среднем возрасте люди с более низким диетическим индексом имеют больше шансов на успешное старение, которое определяется как самостоятельная жизнь без основных хронических заболеваний, без симптомов депрессии, без боли, ограничивающей жизнедеятельность, и с хорошим общим самоощущением здоровья – социальным, физическим и психическим благополучием[1353 - Assmann KE, Adjibade M, Shivappa N, et al. The inflammatory potential of the diet at midlife is associated with later healthy aging in French adults. J Nutr. 2018;148(3):437–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546305/]. Связанное с этим увеличение продолжительности жизни позволяет предположить, что противовоспалительный эффект может быть синонимом антивозрастного[1354 - Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/].
Чтобы замедлить старение:
• снижайте диетическое и эндогенное воздействие воспалительных AGEs (см. главу «Гликирование»);
• уменьшайте воздействие сенесцентных SASP-клеток (см. главу «Клеточное старение»);
• способствуйте аутофагии для очистки от воспалительного клеточного мусора (см. главу «Аутофагия»);
• применяйте смягчающий лосьон для кожи;
• избегайте провоспалительных компонентов пищи, таких как насыщенные жиры, эндотоксины, Neu5Gc и натрий, минимизируя потребление мяса, молочных продуктов, пальмового масла и соли (всего один плохой завтрак может удвоить показатель С-реактивного белка в течение 4 часов до обеда[1355 - O’Keefe JH, Bell DSH. Postprandial hyperglycemia/hyperlipidemia (postprandial dysmetabolism) is a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol. 2007;100(5):899–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17719342/]);
• употребляйте продукты, обладающие противовоспалительным действием, такие как бобовые, ягоды, зелень, томатный сок или томатная паста без натрия, овес, семена льна, куркума, имбирь, чеснок, корица, какао-порошок, укроп, зеленый и ромашковый чай и другие продукты, богатые клетчаткой, антоцианами и салициловой кислотой.
mTOR
Это звучит как научная фантастика. Бактерии в пробирке, наполненной грязью с таинственного острова, создали соединение, продлевающее жизнь. Исследователи назвали его рапамицином – по имени родины бактерий, мистического острова Пасхи, известного под местным названием Рапануи и славящегося своими высеченными из камня фигурами[1356 - Vеzina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot (Tokyo). 1975;28(10):721–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1102508/]. Рапамицин ингибирует фермент, получивший название mTOR, или «механическая мишень рапамицина». Впоследствии mTOR был назван «главным фактором, определяющим продолжительность жизни и старение»[1357 - Garza-Lombо C, Gonsebatt ME. Mammalian target of rapamycin: its role in early neural development and in adult and aged brain function. Front Cell Neurosci. 2016;10:157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27378854/].
На полной скорости
Что на самом деле делает этот фермент? mTOR является основным регулятором роста у животных[1358 - Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/], и его активация приводит к увеличению размера и количества клеток[1359 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/].Когда мы молоды, mTOR – это спасательный круг, поддерживающий наше развитие, но когда мы становимся старше, он может действовать как цементная глыба, прикованная к нашим лодыжкам и утягивающая нас под воду.
Действие mTOR описывается как двигатель «скоростного автомобиля без тормозов». В этой аналогии старение – это мчащийся автомобиль, который заезжает под знак «Ограничение максимальной скорости» (аналог зрелого возраста) и сеет хаос, потому что не хочет и не может затормозить. У живых организмов нет тормозов, потому что они никогда в них не нуждались. В дикой природе животные нечасто живут столь долго, чтобы испытать старение. Большинство из них умирает, не достигнув зрелого возраста, то же самое можно сказать и о человеке. Например, в XVII веке большинство жителей Лондона, по-видимому, не доживали даже до 16 лет[1360 - Blagosklonny MV. TOR-driven aging: speeding car without brakes. Cell Cycle. 2009;8(24):4055–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19923900/].
В условиях ранней смертности живые существа должны расти как можно быстрее, чтобы успеть размножиться до того, как погибнуть от внешних причин. Лучшей эволюционной стратегией может быть бег на полной скорости. Однако после финиша, после победы в гонке за передачу своих генов, мы все равно несемся вперед с неограничиваемой скоростью, в том числе и благодаря этому ферменту. Если в детстве mTOR – это двигатель роста, то во взрослом возрасте его можно считать двигателем старения.
Это так называемая компромиссная теория старения – концепция, известная как антагонистическая плейотропия, согласно которой ген может оказывать положительный эффект в молодости и отрицательный – в старости. Это объясняет, как «вредные» гены позднего возраста могут сохраняться в популяции[1361 - Schmeisser K, Parker JA. Pleiotropic effects of mTOR and autophagy during development and aging. Front Cell Dev Biol. 2019;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31572724/]. Например, провоспалительный «ген Альцгеймера», по-видимому, защищает нас от некоторых детских инфекций, которые были главными убийцами на протяжении большей части существования человечества[1362 - Vasunilashorn S, Finch CE, Crimmins EM, et al. Inflammatory gene variants in the Tsimane, an indigenous Bolivian population with a high infectious load. Biodemography Soc Biol. 2011;57(1):33–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21845926/].
Не имея ограничений, mTOR работает на полную мощность, активизируя производство клеточных строительных блоков для нового роста и отменяя любые планы по реконструкции или сносу. Чтобы сохранить рост любой ценой, mTOR активно подавляет аутофагию, препятствуя очищению и омоложению клеток[1363 - Huebbe P, Schloesser A, Rimbach G. A nutritional perspective on cellular rejuvenation. Oncotarget. 2015;6(16):13846–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26116836/]. В главе «Аутофагия» я объяснил, что это может привести к ускоренному старению. И наоборот, если затормозить mTOR, это, по-видимому, замедлит процесс старения, продлевая жизнь и сохраняя здоровье. Ингибирование mTOR считается наилучшим проверенным регулятором старения[1364 - Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/].
Почвенные бактерии, собранные на острове Пасхи, производили рапамицин не для замедления старения, а для остановки роста своего естественного врага – почвенных грибов[1365 - Blagosklonny MV. Does rapamycin slow down time? Oncotarget. 2018;9(54):30210–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30100983/], подобно тому как грибы производят пенициллин для уничтожения конкурирующих бактерий. Грибы, начиная с дрожжей, имеют гены, эквивалентные mTOR, как и все растения и животные. mTOR – это универсальный регулятор роста развитых форм жизни[1366 - Wei Y, Zhang YJ, Cai Y. Growth or longevity: the TOR’s decision on lifespan regulation. Biogerontology. 2013;14(4):353–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23740528/]. Таким образом, хотя рапамицин изначально привлекал внимание как противогрибковый препарат, вскоре мы узнали, что он обладает и многими другими способностями.
Универсальный антивозрастной препарат
В десятках опубликованных исследований было показано, что рапамицин, замедляя работу mTOR, увеличивает среднюю и максимальную продолжительность жизни лабораторных мышей[1367 - Swindell WR. Meta-analysis of 29 experiments evaluating the effects of rapamycin on life span in the laboratory mouse. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(8):1024–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27519886/]. А если вы не грызун? Рапамицин представляется универсальным антивозрастным препаратом, который увеличивает продолжительность жизни у всех животных и других организмов, протестированных на сегодняшний день[1368 - Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/], – единственный известный препарат, способный это делать[1369 - Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/]. Он может работать, даже если начать его принимать в середине жизни.
Первоначальный эксперимент, проведенный Национальным институтом США по проблемам старения и опубликованный в 2009 году, был отложен из-за того, что исследователи столкнулись с проблемой сохранения стабильности рапамицина в кормовых гранулах для мышей. (Его нельзя просто растворить в питьевой воде, поскольку он растворим в жирах[1370 - Sharp ZD, Strong R. The role of mTOR signaling in controlling mammalian life span: what a fungicide teaches us about longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(6):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20083554/].) К моменту начала эксперимента возраст мышей составлял 600 дней, что эквивалентно 60 человеческим годам[1371 - Kaeberlein M, Kennedy BK. A midlife longevity drug? Nature. 2009;460(7253):331–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19606132/]. Несмотря на то что мышам начали давать препарат так поздно, продолжительность их жизни увеличилась примерно на 12 %, что может равняться более чем семи дополнительным годам жизни человека[1372 - Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/].
Вначале велись споры о том, является рапамицин действительно антивозрастным средством или «просто» мощным противораковым препаратом, удлиняющим продолжительность жизни за счет предотвращения развития рака[1373 - Arriola Apelo SI, Lamming DW. Rapamycin: an inhibiTOR of aging emerges from the soil of Easter Island. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):841–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27208895/]. Сигнальный путь mTOR гиперактивен в 80 % случаев рака человека, где mTOR играет ключевую роль в поддержании роста опухоли[1374 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/]. Когда рапамицин был клинически использован для предотвращения отторжения трансплантатов органов (путем подавления пролиферации иммунных клеток, атакующих новый орган), обнаружили своеобразный побочный эффект[1375 - Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/]: он приводил к исчезновению рака. У 15 пациентов с подтвержденной биопсией саркомой Капоши – раком, который часто поражает кожу, – в течение 3 месяцев после начала терапии рапамицином все очаги кожной саркомы исчезли[1376 - Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi’s sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med. 2005;352(13):1317–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800227/]. Поскольку mTOR является главным регулятором клеточного роста, снижение заболеваемости раком неудивительно, но последующие исследования показали, что рапамицин способен на гораздо большее.
На животных моделях было выявлено, что он также увеличивает продолжительность жизни[1377 - Majumder S, Caccamo A, Medina DX, et al. Lifelong rapamycin administration ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1? and enhancing NMDA signaling. Aging Cell. 2012;11(2):326–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22212527/]. Оказалось, что рапамицин противодействует возрастному снижению когнитивных и физических функций[1378 - Wilkinson JE, Burmeister L, Brooks SV, et al. Rapamycin slows aging in mice. Aging Cell. 2012;11(4):675–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22587563/], способствует регенерации пародонтальной кости, удерживающей зубы на месте[1379 - An JY, Kerns KA, Ouellette A, et al. Rapamycin rejuvenates oral health in aging mice. Elife. 2020;9:e54318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342860/], предотвращает потерю слуха[1380 - Altschuler RA, Kanicki A, Martin C, Kohrman DC, Miller RA. Rapamycin but not acarbose decreases age-related loss of outer hair cells in the mouse cochlea. Hear Res. 2018;370:11–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30245283/], дисфункцию артерий[1381 - Lesniewski LA, Seals DR, Walker AE, et al. Dietary rapamycin supplementation reverses age-related vascular dysfunction and oxidative stress, while modulating nutrient-sensing, cell cycle, and senescence pathways. Aging Cell. 2017;16(1):17–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27660040/] и жесткость сухожилий[1382 - Zaseck LW, Miller RA, Brooks SV. Rapamycin attenuates age-associated changes in tibialis anterior tendon viscoelastic properties. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):858–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26809496/]. Он даже способен омолаживать сердца пожилых мышей[1383 - Dai DF, Karunadharma PP, Chiao YA, et al. Altered proteome turnover and remodeling by short-term caloric restriction or rapamycin rejuvenate the aging heart. Aging Cell. 2014;13(3):529–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612461/]. Примечательно, что преимущества для здоровья и долголетия могут быть достигнуты при интервальном или кратковременном приеме препарата, например по одной дозе каждые 5 дней[1384 - Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, Cummings NE, Lamming DW. Intermittent administration of rapamycin extends the life span of female C57BL/6J mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):876–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27091134/] или в течение нескольких месяцев в среднем возрасте[1385 - Bitto A, Ito TK, Pineda VV, et al. Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. Elife. 2016;5:e16351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27549339/].
Как заботливый хозяин собаки я с воодушевлением прочитал о проекте «Старение собак», в рамках которого владельцы собак среднего возраста приводили своих питомцев, чтобы те приняли участие в исследовании, в ходе которого собаки были разделены на группы: с низким содержанием рапамицина, высоким содержанием рапамицина или плацебо в течение 10 недель. Как и в исследованиях на мышах, оказалось, что рапамицин, по крайней мере частично, устраняет возрастные нарушения работы сердца у собак без каких-либо побочных эффектов. Большинство владельцев собак, получавших рапамицин, сообщали, что их питомцы стали более активными и энергичными по сравнению с теми, кому давали плацебо[1386 - Urfer SR, Kaeberlein TL, Mailheau S, et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. Geroscience. 2017;39(2):117–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28374166/]. Настало время испытать рапамицин на людях. В ролике see.nf/rapamycin я рассказываю обо всех испытаниях рапамицина, проведенных на сегодняшний день. Итог? Он еще не готов к применению в качестве антивозрастного препарата.
Можно ли как-то подавить mTOR, не принимая лекарств?
Ограничение калорийности
Для того чтобы организм как можно быстрее достиг репродуктивного возраста, ему, конечно, имеет смысл работать на полную катушку, но в некоторых случаях приходится сбавлять темп по необходимости. Когда мы эволюционировали, у нас не было такой роскоши, как доставка продуктов. Периодическое голодание было нормой. Тот, кто не замедлял свой бег (в смысле роста клеток) в периоды дефицита, мог не прожить достаточно долго, чтобы передать свои гены. Поэтому у нас развился механизм торможения, запускаемый ограничением калорийности пищи.
Помните AMPK, наш фермент для измерения уровня топлива? Когда бак пустеет, AMPK переводит нас в режим экономии энергии, частично отключая mTOR с помощью двух отдельных механизмов, чтобы мы не продолжали безудержно тратить топливо, которое пока еще плещется на дне бака. AMPK и mTOR можно представить как «инь» и «ян» в деле определения количества питательных веществ и контроля роста[1387 - Gonzаlez A, Hall MN, Lin SC, Hardie DG. AMPK and TOR: the Yin and Yang of cellular nutrient sensing and growth control. Cell Metab. 2020;31(3):472–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32130880/]. В зависимости от наличия питательных веществ один из них повышается, а другой понижается.
Возможно, подавление mTOR станет центральным медиатором увеличения продолжительности жизни при ограничении питания[1388 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/]. mTOR может объяснить, почему у женщин, госпитализированных по поводу анорексии, риск развития рака молочной железы оказался вдвое ниже[1389 - Michels KB, Ekbom A. Caloric restriction and incidence of breast cancer. JAMA. 2004;291(10):1226–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15010444/]. Жесткое ограничение калорий, вызванное этим расстройством, вероятно, подавило экспрессию mTOR, который был обнаружен в опухолях молочной железы и ассоциировался с более агрессивным развитием заболевания, а также с более низкой выживаемостью больных раком молочной железы[1390 - Wazir U, Newbold RF, Jiang WG, Sharma AK, Mokbel K. Prognostic and therapeutic implications of mTORC1 and Rictor expression in human breast cancer. Oncol Rep. 2013;29(5):1969–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23503572/]. Конечно, нервная анорексия, являясь одним из самых опасных психических расстройств[1391 - Arcelus J, Mitchell AJ, Wales J, Nielsen S. Mortality rates in patients with anorexia nervosa and other eating disorders. A meta-analysis of 36 studies. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(7):724–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21727255/], сама по себе сопряжена с огромным риском, но и серьезное длительное ограничение калорийности пищи не является легкой прогулкой.
Некоторые считают ограничение калорийности источником вечной молодости[1392 - Dar BA, Dar MA, Bashir S. Calorie restriction the fountain of youth. Food Nutr Sci. 2012;3(11):1522–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=24485], однако негативными побочными эффектами могут быть опасное снижение артериального давления, бесплодие, замедление заживления ран, нарушение менструального цикла, чувствительность к холоду, слабость, хрупкость костей и потеря либидо, а также «психологические состояния, такие как депрессия, эмоциональная холодность и раздражительность». Кроме того, вы постоянно живете с чувством голода. В печально известном Миннесотском эксперименте с голоданием, в котором во время Второй мировой войны в качестве подопытных кроликов использовались люди, отказывающиеся от военной службы, многие из них страдали от озабоченности едой, постоянного голода, переедания, а также от многих эмоциональных и психологических проблем[1393 - Dirks AJ, Leeuwenburgh C. Caloric restriction in humans: potential pitfalls and health concerns. Mech Ageing Dev. 2006;127(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16226298/]. Даже исследователи, изучающие ограничение калорийности пищи, редко практикуют его сами[1394 - Bourzac K. Interventions: live long and prosper. Nature. 2012;492(7427):S18–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222670/]. Должен существовать лучший способ подавления mTOR.
Ограничение белка
Научным прорывом стало открытие, показавшее, что польза от уменьшения количества потребляемой пищи может заключаться не в ограничении калорий, а скорее в ограничении белка. Всесторонний сравнительный метаанализ исследований на животных моделях показал, что уменьшение доли потребляемого белка имеет большее значение для продления жизни, чем степень ограничения калорийности[1395 - Nakagawa S, Lagisz M, Hector KL, Spencer HG. Comparative and meta-analytic insights into life extension via dietary restriction. Aging Cell. 2012;11(3):401–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268691/]. Более того, было показано, что простое снижение потребления белка без изменения калорийности рациона иногда дает эффект, сходный с ограничением калорийности[1396 - Solon-Biet SM, McMahon AC, Ballard JWO, et al. The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging, and longevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab. 2014;19(3):418–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606899/]. Крысы, получавшие рацион, содержащий около 8 % белка, живут почти на 40 % дольше, чем крысы, получавшие рацион, содержащий около 20 % белка[1397 - Ross MH. Length of life and nutrition in the rat. J Nutr. 1961;75:197–210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14494200/].
Логично, что потребление белка может способствовать активации mTOR. Недостаточно иметь энергию (калории), строительным бригадам нужны строительные материалы. Да, недостаток калорий может выключить mTOR, запустив AMPK, но калории не являются основным индуктором активности mTOR – им являются аминокислоты, строительные блоки белков[1398 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/]. Это хорошая новость. Ограничение белка гораздо проще и безопаснее, чем ограничение питания, и может быть даже более эффективным, поскольку оно подавляет mTOR и ИФР-1 – два пути, которые, как считается, отвечают за долголетие и пользу от ограничения калорийности[1399 - Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span – from yeast to humans. Science. 2010;328(5976):321–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395504/].
Особенно важна небольшая группа аминокислот: метионин и три аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA) – изолейцин, лейцин и валин[1400 - Kitada M, Xu J, Ogura Y, Monno I, Koya D. Mechanism of activation of mechanistic target of rapamycin complex 1 by methionine. Front Cell Dev Biol. 2020;8:715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32850834/] (имеют жирные боковые цепи, ответвляющиеся от их центральной структуры). Ограничение этих специфических аминокислот повторяет многие полезные действия ограничения белка, которое само по себе является основой ограничения калорийности, но ограничение только метионина достаточно для продления жизни в лабораторных условиях[1401 - Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/]. Таким образом, ограничение всех калорий для увеличения продолжительности жизни путем подавления mTOR подобно голоданию для лечения аллергии на арахис. Это работает, но это ненужное излишество.
Где сосредоточены аминокислоты, ускоряющие процесс mTOR? В животных белках. В сывороточном белке больше лейцина, стимулирующего mTOR, чем в сопоставимом количестве пшеничного белка (глютена)[1402 - Norton LE, Layman DK, Bunpo P, Anthony TG, Brana DV, Garlick PJ. The leucine content of a complete meal directs peak activation but not duration of skeletal muscle protein synthesis and mammalian target of rapamycin signaling in rats. J Nutr. 2009;139(6):1103–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403715/]. Люди, питающиеся исключительно растительной пищей, по-прежнему испытывают высокую потребность в белке, но при этом потребляют примерно на 30 % меньше BCAA (включая лейцин) и на 47 % меньше метионина, чем всеядные. Это приводит к значительному снижению их содержания в крови, что, возможно, объясняет более долгую жизнь[1403 - Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/], [1404 - Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online May 6, 2021:1–13. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951994/] и более низкий уровень заболеваемости раком среди тех, кто питается растительной пищей[1405 - Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/]. (Триптофан – еще одна аминокислота, ограничение которой может способствовать долголетию, задержке возникновения опухолей и увеличению средней и максимальной продолжительности жизни у крыс[1406 - Green CL, Lamming DW. Regulation of metabolic health by essential dietary amino acids. Mech Ageing Dev. 2019;177:186–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30044947/]. Он содержится в меньшем количестве в рационе и крови тех, кто питается растительной пищей[1407 - Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/].)
Этим можно объяснить и долголетие жителей Окинавы (Япония), у которых смертность от основных возрастных заболеваний примерно в 2 раза ниже, чем у американцев. Традиционная окинавская диета в значительной степени ориентирована на растительную пищу. Только около 10 % приходится на белки и менее 1 % – на продукты животного происхождения, что эквивалентно одной порции мяса в месяц и одному яйцу раз в два месяца[1408 - Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/]. По продолжительности жизни их превосходят только те, кто регулярно не ест мясо вообще, – вегетарианцы-адвентисты в Калифорнии[1409 - Davinelli S, Willcox DC, Scapagnini G. Extending healthy ageing: nutrient sensitive pathway and centenarian population. Immun Ageing. 2012;9:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524452/], которые имеют, пожалуй, самую большую продолжительность жизни среди всех формально описанных популяций в истории[1410 - Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/].
У людей, питающихся растительной пищей, есть дополнительное преимущество: им легче отказаться от пальмитиновой кислоты – насыщенного жира, содержащегося в основном в мясе и молочных продуктах, который, как было показано, также активирует mTOR[1411 - Yasuda M, Tanaka Y, Kume S, et al. Fatty acids are novel nutrient factors to regulate mTORC1 lysosomal localization and apoptosis in podocytes. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(7):1097–108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726883/]. Следует помнить об осторожности: у тех, кто придерживается растительной диеты и не обеспечивает себя регулярным и надежным источником витамина B либо с помощью добавок, либо с помощью продуктов питания, обогащенных витамином B
, может повыситься уровень продукта распада метионина – гомоцистеина[1412 - Obersby D, Chappell DC, Dunnett A, Tsiami AA. Plasma total homocysteine status of vegetarians compared with omnivores: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2013;109(5):785–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23298782/]. Гомоцистеин является активатором mTOR[1413 - Khayati K, Antikainen H, Bonder EM, et al. The amino acid metabolite homocysteine activates mTORC1 to inhibit autophagy and form abnormal proteins in human neurons and mice. FASEB J. 2017;31(2):598–609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28148781/], но он может быть обезврежен достаточным потреблением витаминов группы В.
Ограничение лейцина
Для борьбы с усилением mTOR через питание некоторые исследователи предлагают разработать препараты, блокирующие всасывание в кишечник вредных аминокислот[1414 - Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/]. На мой взгляд, логичнее просто есть их меньше. Лейцин, возможно, является наиболее эффективным активатором mTOR и сконцентрирован там, где он наиболее эффективен для стимулирования роста: в молоке[1415 - Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/]. Сывороточные белки содержат наибольшее количество лейцина – на 75 % больше, чем говядина[1416 - Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/]. Напиток из сывороточного белка может значительно усилить активацию mTOR уже через час после приема[1417 - Moro T, Brightwell CR, Velarde B, et al. Whey protein hydrolysate increases amino acid uptake, mTORC1 signaling, and protein synthesis in skeletal muscle of healthy young men in a randomized crossover trial. J Nutr. 2019;149(7):1149–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31095313/].
В коровьем молоке более чем в 3 раза больше лейцина, чем в человеческом[1418 - Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/], что вполне обоснованно, поскольку телята растут примерно в 40 раз быстрее, чем человеческие дети[1419 - Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/]. (Детеныши крыс удваивают свой вес за 5 дней, поэтому не приходится удивляться, что в крысином молоке в 10 раз больше лейцина, чем в нашем[1420 - Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/].) У разных животных, как видим, в молоке содержится разное количество лейцина, соответствующее потребностям роста и развития их потомства. Ни одно животное, за исключением человека, не пьет молоко после отлучения от матери.
Молоко – непростой напиток. Оно имеет сложнейшую гормональную сигнальную систему, предназначенную для активации mTOR[1421 - Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/]. Когда мы пьем молоко тех видов животных, которые растут быстрее, особенно на поздних этапах жизни, мы рискуем «перестимулировать» mTOR-сигнализацию[1422 - Melnik BC, John SM, Schmitz G. Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth. Nutr J. 2013;12:103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23883112/]. Одним из ранних, видимых проявлений чрезмерной стимуляции mTOR может быть угревая сыпь.
Акне считается болезнью западной цивилизации, поскольку в таких местах, как Окинава, оно было редкостью или вообще отсутствовало[1423 - Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol. 2002;138(12):1584–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12472346/]. Влияние употребления молока на угревую сыпь впервые было отмечено более века назад[1424 - Danby FW. Acne and milk, the diet myth, and beyond. J Am Acad Dermatol. 2005;52(2):360–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15692488/]. У тех, кто увлекается молочными продуктами, вероятность развития акне более чем в 2 раза выше, чем у тех, кто потребляет меньше[1425 - Aghasi M, Golzarand M, Shab-Bidar S, Aminianfar A, Omidian M, Taheri F. Dairy intake and acne development: a meta-analysis of observational studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1067–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29778512/]. От 75 до 90 % молочных продуктов, поступающих на рынок, производится из молока беременных коров, и это может быть связано с содержанием гормонов в молоке, но, по-видимому, только mTOR повышает риск акне, отчасти способствуя выработке кожного жира – продукции сальных желез[1426 - Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/].
Акне считается типичным кожным заболеванием, обусловленным mTOR[1427 - Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/]. Тот факт, что до 85 % подростков в западных странах страдают акне, предполагает чрезмерную активацию сигнальной системы mTOR[1428 - Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/] и позволяет объяснить, почему наличие акне в анамнезе ассоциируется с риском развития рака молочной железы[1429 - Baron JA, Weiderpass E, Newcomb PA, et al. Metabolic disorders and breast cancer risk (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(10):875–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11808705/] и простаты[1430 - Sutcliffe S, Giovannucci E, Isaacs WB, Willett WC, Platz EA. Acne and risk of prostate cancer. Int J Cancer. 2007;121(12):2688–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17724724/]. mTOR повышается почти в 100 % случаев рака простаты человека[1431 - Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/], что может объяснить, почему потребление молока оказалось одним из основных диетических факторов риска развития[1432 - Sargsyan A, Dubasi HB. Milk consumption and prostate cancer: a systematic review. World J Mens Health. 2021;39(3):419–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32777868/] и распространения рака простаты[1433 - Pettersson A, Kasperzyk JL, Kenfield SA, et al. Milk and dairy consumption among men with prostate cancer and risk of metastases and prostate cancer death. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(3):428–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315365/].
По-видимому, люди, пьющие молоко, также живут меньше, если только они не употребляют ферментированные (кисломолочные) продукты[1434 - Tognon G, Nilsson LM, Shungin D, et al. Nonfermented milk and other dairy products: associations with all-cause mortality. Am J Clin Nutr. 2017;105(6):1502–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28490510/]. В процессе ферментации молочнокислые бактерии расщепляют часть галактозы, аминокислоты с разветвленной цепью и коровьи микроРНК[1435 - Melnik BC, Schmitz G. Pasteurized non-fermented cow’s milk but not fermented milk is a promoter of mTORC1-driven aging and increased mortality. Ageing Res Rev. 2021;67:101270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33571703/] (см. с. 585), что может объяснить, почему употребление йогурта не столь рискованно[1436 - Gao X, Jia H, Chen G, Li C, Hao M. Yogurt intake reduces all-cause and cardiovascular disease mortality: a meta-analysis of eight prospective cohort studies. Chin J Integr Med. 2020;26(6):462–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31970674/].
Чашка чая и брокколи
Есть ли что-нибудь, что можно съесть – и снизить активность mTOR? Томатный порошок снижает активацию mTOR у стареющих крыс[1437 - Sahin K, Orhan C, Tuzcu M, et al. Tomato powder modulates NF-?B, mTOR, and Nrf2 pathways during aging in healthy rats. J Aging Res. 2019;2019:1643243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30719353/], а экстракт томата замедляет работу mTOR в клетках рака молочной железы человека в чашке Петри[1438 - Takeshima M, Ono M, Higuchi T, Chen C, Hara T, Nakano S. Anti-proliferative and apoptosis-inducing activity of lycopene against three subtypes of human breast cancer cell lines. Cancer Sci. 2014;105(3):252–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24397737/], однако клинические испытания этих препаратов еще не проводились. А вот соединения брокколи были испытаны.
Существует соединение под названием DIM, которое образуется при попадании соединения индол-3-карбинола из крестоцветных овощей в желудочную кислоту[1439 - Thomson CA, Ho E, Strom MB. Chemopreventive properties of 3,3’-diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies. Nutr Rev. 2016;74(7):432–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27261275/]. Как было показано, оно подавляет активацию mTOR[1440 - Du H, Zhang X, Zeng Y, et al. A novel phytochemical, DIM, inhibits proliferation, migration, invasion and TNF-a induced inflammatory cytokine production of synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis patients by targeting MAPK and AKT/mTOR signal pathway. Front Immunol. 2019;10:1620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31396207/]. Сульфорафан, еще один продукт употребления брокколи, также подавляет mTOR[1441 - Zhang Y, Gilmour A, Ahn YH, de la Vega L, Dinkova-Kostova AT. The isothiocyanate sulforaphane inhibits mTOR in an NRF2-independent manner. Phytomedicine. 2021;86:153062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31409554/], что может объяснить, почему те, кто ест зелень, живут в среднем дольше и здоровее[1442 - Li N, Wu X, Zhuang W, et al. Green leafy vegetable and lutein intake and multiple health outcomes. Food Chem. 2021;360:130145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34034049/].
Зная, что гиперактивная сигнализация mTOR может играть роль в развитии аутизма, исследователи[1443 - Sato A. mTOR, a potential target to treat autism spectrum disorder. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016;15(5):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27071790/] из Университета Джона Хопкинса и Гарвардского университета провели двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с использованием сульфорафана в количестве, эквивалентном нескольким чашкам брокколи в день, с участием молодых мужчин с аутизмом[1444 - Matusheski NV, Juvik JA, Jeffery EH. Heating decreases epithiospecifier protein activity and increases sulforaphane formation in broccoli. Phytochemistry. 2004;65(9):1273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15184012/] – и показали преимущества, с которыми не сравнится ни один препарат[1445 - Singh K, Connors SL, Macklin EA, et al. Sulforaphane treatment of autism spectrum disorder (ASD). Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(43):15550–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313065/]. (Подробности в видео see.nf/autism.)
Есть ли что-нибудь, что можно выпить, чтобы снизить активность mTOR? Воздействие на дрожжевые клетки таким количеством кофеина, которое можно обнаружить в крови после чашки кофе, привело к ингибированию активности mTOR, достаточному для продления жизни[1446 - Wanke V, Cameroni E, Uotila A, et al. Caffeine extends yeast lifespan by targeting TORC1. Mol Microbiol. 2008;69(1):277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18513215/]. У мышей употребление кофе как с кофеином, так и без кофеина в одинаковой степени снижало уровень mTOR, что позволяет предположить, что в кофе может присутствовать не только кофеин[1447 - Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/]. Аналогичным образом зеленый чай содержит флавоноид EGCG, который сам по себе подавляет активность mTOR в физиологически значимых концентрациях[1448 - Van Aller GS, Carson JD, Tang W, et al. Epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea, is a dual phosphoinositide-3-kinase/mTOR inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2011;406(2):194–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21300025/]. Вероятно, поэтому применение 2 %-ного лосьона с зеленым чаем позволяет вдвое сократить количество прыщей[1449 - Elsaie ML, Abdelhamid MF, Elsaaiee LT, Emam HM. The efficacy of topical 2 % green tea lotion in mild-to-moderate acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2009;8(4):358–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19363854/], а употребление зеленого чая связано с увеличением продолжительности жизни[1450 - Cassidy A, Chung M, Zhao N, et al. Dose – response relation between tea consumption and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Adv Nutr. 2020;11(4):790–814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073596/].
Забота о мышцах
Если изменения рациона так хорошо подавляют mTOR, то можно ли ожидать побочных эффектов, как это случилось с рапамицином? Этот фермент входит в состав двух различных белковых комплексов – комплекса mTOR 1 (mTORC1) и комплекса mTOR 2 (mTORC2). mTORC1 является ускорителем старения, в то время как mTORC2, по-видимому, защищает организм. К сожалению, рапамицин ингибирует и тот и другой, а нарушение работы mTORC2 имеет негативные последствия. Ограничение белка, однако, направлено только на mTORC1, так что вы получаете лучшее от обоих компонентов[1451 - Lamming DW. Inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) – rapamycin and beyond. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27048303/].
Есть ли какие-либо недостатки у диетического подавления mTOR?
Сигнализация mTOR необходима для увеличения мышечной массы в ответ на тренировки с отягощением[1452 - Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/], что, по мнению одного из редакторов журнала по реабилитационной медицине, представляет собой «загадку mTOR: необходим для функционирования мышц, но опасен для жизни»[1453 - Morley JE. The mTOR conundrum: essential for muscle function, but dangerous for survival. J Am Med Dir Assoc. 2016;17(11):963–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780571/]. Однако предположение о том, что ограничение лейцина ускоряет потерю мышечной массы с возрастом, не находит подтверждения. Более высокая активация mTOR у мужчин может объяснить, почему они живут меньше, чем женщины[1454 - Blagosklonny MV. Why men age faster but reproduce longer than women: mTOR and evolutionary perspectives. Aging (Albany NY). 2010;2(5):265–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519781/], при этом у мужчин наблюдается более высокая скорость возрастной потери мышечной массы[1455 - Markofski MM, Dickinson JM, Drummond MJ, et al. Effect of age on basal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling in a large cohort of young and older men and women. Exp Gerontol. 2015;65:1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25735236/]. Кроме того, многомесячный прием пожилыми мужчинами лейциновых добавок с пищей не привел к увеличению мышечной массы или силы[1456 - Leenders M, Verdijk LB, van der Hoeven L, et al. Prolonged leucine supplementation does not augment muscle mass or affect glycemic control in elderly type 2 diabetic men. J Nutr. 2011;141(6):1070–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21525248/], [1457 - Verhoeven S, Vanschoonbeek K, Verdijk LB, et al. Long-term leucine supplementation does not increase muscle mass or strength in healthy elderly men. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1468–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19321567/].
У мышей блокирование mTOR рапамицином защищает стареющие мышцы. У особей, генетически сконструированных с чрезмерной стимуляцией mTOR, происходит катастрофическое разрушение мышечной массы, которое предотвращается ингибированием mTOR. Это позволяет предположить, что mTOR виноват в старении мышц[1458 - Tang H, Shrager JB, Goldman D. Rapamycin protects aging muscle. Aging (Albany NY). 2019;11(16):5868–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454792/].
Пища для размышлений
Фермент mTOR признан одним из основных факторов старения[1459 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/], если хотите, «великим дирижером» старения[1460 - Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/]. (Фермент mTOR, по-видимому, привлекает внимание авторов исследований своим удобством создавать каламбуры[1461 - Тор (Tor) – в германо-скандинавской мифологии бог грома и молний, защищающий богов и людей от великанов и чудовищ с помощью боевого молота (hammer). – Примеч. ред.]: «TORwards a Victory over Aging»[1462 - Lamming DW, Salmon AB. TORwards a victory over aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31544928/] или, что мне больше нравится, «The Magic Hammer of TOR»[1463 - Caldana C, Martins MCM, Mubeen U, Urrea-Castellanos R. The magic “hammer” of TOR: the multiple faces of a single pathway in the metabolic regulation of plant growth and development. J Exp Bot. 2019;70(8):2217–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30722050/].) Возможно, как никакая другая стратегия борьбы со старением, ингибирование mTOR нарушает целый ряд дегенеративных процессов[1464 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/], что объясняет, почему препарат рапамицин, блокирующий mTOR, в настоящее время является наиболее эффективным фармакологическим продуктом, когда-либо разработанным для борьбы со старением[1465 - Kaeberlein M, Galvan V. Rapamycin and Alzheimer’s disease: time for a clinical trial? Sci Transl Med. 2019;11(476):eaar4289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674654/]. Нефармакологические подходы к замедлению работы этого «стимулятора старения»[1466 - Kapahi P, Chen D, Rogers AN, et al. With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging. Cell Metab. 2010;11(6):453–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519118/] включают ограничение потребления некоторых аминокислот, таких как метионин и лейцин, ограничение белка в целом или полный контроль питания.
Чтобы замедлить старение:
• выполняйте все шаги по активизации AMPK со с. 32;
• стремитесь придерживаться рекомендуемой суточной нормы потребления белка – 0,8 г на килограмм массы тела, что составляет около 45 г в день для женщины среднего роста и около 55 г в день для мужчины среднего роста;
• выбирайте растительные источники белка, когда это возможно.
Окисление
Эрл Штадтман, известный биохимик, лауреат Национальной научной медали – высшей награды за научные достижения в США, однажды сказал: «Старение – это болезнь. Продолжительность человеческой жизни зависит от количества свободных радикалов, которые накапливаются в клетках. Когда клеткам нанесены слишком сильные повреждения, они больше не могут выжить и просто сдаются»[1467 - Sansevero TB. The Profit Machine. Cultiva Libros; 2009.].
Эта концепция, впервые предложенная в 1972 году[1468 - Harman D. The biologic clock: the mitochondria? J Am Geriatr Soc. 1972;20(4):145–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5016631/] и известная сегодня как митохондриальная теория старения, предполагает, что со временем повреждение митохондрий свободными радикалами приводит к потере клеточных функций и энергии. Митохондрии – это источник энергии для наших клеток. Вспомните, как вы раз за разом заряжаете свой телефон: с каждой подзарядкой его емкость уменьшается. Точно так же, накапливая повреждения от свободных радикалов, митохондрии могут со временем утратить свою функциональность.
Полный разгром
О том, что такое свободные радикалы и как они образуются, какова квантовая биология окислительного фосфорилирования, я постарался максимально просто объяснить в главе «Как не умереть от болезней головного мозга» книги «Не сдохни!». Достаточно сказать, что свободные радикалы, как правило, представляют собой нестабильные, бурно реагирующие молекулы с непарным электроном.
Электроны, крошечные строительные блоки материи, любят путешествовать парами. Свободные радикалы пытаются объединить свои непарные электроны в пары, отбирая их у любой молекулы на своем пути[1469 - Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/]. Это может иметь различные последствия в зависимости от того, какая молекула подвергается нападению. При атаке на жиры могут быть нарушены клеточные мембраны[1470 - Liebman SE, Le TH. Eat your broccoli: oxidative stress, NRF2, and sulforaphane in chronic kidney disease. Nutrients. 2021;13(1):266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33477669/]. При атаке на ферменты они могут быть инактивированы[1471 - Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/]. Когда повреждаются другие белки, они могут распутаться и создать новые структуры, которые наша собственная иммунная система воспримет как чужеродные, что приведет к аутоиммунному воспалению[1472 - Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(3):676–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20471444/]. А когда свободные радикалы отрывают электроны от ДНК, наши гены могут мутировать, и нити ДНК буквально разрываются[1473 - Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/]. К счастью, в организме имеется целый ряд антиоксидантов, способных без вреда для здоровья отдать свободные электроны и тем самым обезвредить свободные радикалы.
Дисбаланс между избытком свободных радикалов и недостаточной антиоксидантной защитой называется окислительным стрессом. Согласно этой теории, поврежденные клетки, по сути, являются причиной старения. Таким образом, старение и болезни рассматриваются как окисление нашего организма. Помните эти коричневые старческие пятна на тыльной стороне рук? Это окисленные жиры и белки под кожей. Считается, что именно из-за окислительного стресса появляются морщины[1474 - Rinnerthaler M, Bischof J, Streubel MK, Trost A, Richter K. Oxidative stress in aging human skin. Biomolecules. 2015;5(2):545–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25906193/], из-за него мы становимся более забывчивыми[1475 - Logan S, Royce GH, Owen D, et al. Accelerated decline in cognition in a mouse model of increased oxidative stress. GeroScience. 2019;41(5):591–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31641924/], из-за него с возрастом разрушаются системы наших органов. В общем, согласно этой теории, мы ржавеем[1476 - Hensley K, Floyd RA. Reactive oxygen species and protein oxidation in aging: a look back, a look ahead. Arch Biochem Biophys. 2002;397(2):377–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11795897/]. (Ржавчина – это окисление металла.) А значит, нужно употреблять в пищу большее количество антиоксидантов. Но работает ли это на самом деле? Несмотря на 20 000 опубликованных обзоров более чем четверти миллиона работ, посвященных антиоксидантам[1477 - Yeung AWK, Tzvetkov NT, El-Tawil OS, Bungau SG, Abdel-Daim MM, Atanasov AG. Antioxidants: scientific literature landscape analysis. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:8278454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30728893/], этоостается спорной темой[1478 - Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/]. Прежде всего, давайте разберемся, верна ли вообще теория связи окисления и старения.
Единственная теория, объясняющая разброс
Существует более 300 теорий старения[1479 - Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/]. Хотя ни одна из них не получила всеобщего признания[1480 - Fusco D, Colloca G, Lo Monaco MR, Cesari M. Effects of antioxidant supplementation on the aging process. Clin Interv Aging. 2007;2(3):377–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18044188/], сам факт существования митохондриальной теории на протяжении почти полувека придает ей определенный вес[1481 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Первые попытки ее обоснования появились на несколько десятилетий раньше, чем предположение Штадтмана в 1970-х годах, – именно тогда ученые заметили параллель между многими проявлениями старения и разрушающим ДНК действием радиационного облучения[1482 - Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/]. Это привело к возникновению в 1956 году свободнорадикальной теории старения, согласно которой старение связано с накоплением окислительных повреждений тканей[1483 - Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11(3):298–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13332224/]. Затем после выяснения того, что основным источником образования свободных радикалов в клетках являются митохондрии, ее трансформировали в митохондриальную теорию[1484 - Biesalski HK. Free radical theory of aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002;5(1):5–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790942/].
Любая успешная теория старения должна разгадать фундаментальную загадку: почему максимальная продолжительность жизни животных так сильно различается? Среди млекопитающих существует двухсоткратная разница. Некоторые землеройки живут всего год, в то время как гренландские киты доживают до 200 лет и более[1485 - Keane M, Semeiks J, Webb AE, et al. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome. Cell Rep. 2015;10(1):112–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25565328/] – и это только второе по продолжительности жизни животное[1486 - .]. Океанский моллюск квахог, обитающий в Северной Атлантике, может прожить более 500 лет[1487 - Butler PG, Wanamaker AD Jr, Scourse JD, Richardson CA, Reynolds DJ. Variability of marine climate on the North Icelandic shelf in a 1357-year proxy archive based on growth increments in the bivalve Arctica islandica. Palaeogeogr, Palaeoclimatol, Palaeoecol. 2013;373:141–51. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0031018212000302?via%3Dihub]. Это в тысячи раз больше, чем продолжительность жизни некоторых других беспозвоночных, которая может составлять всего несколько дней. Только одна теория старения может объяснить такой разброс параметров: митохондриальная теория[1488 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/].
Согласно этой теории, чем ниже скорость образования свободных радикалов в митохондриях, тем дольше живут животные. Это не зависит от скорости метаболизма. Например, у летучих мышей и птиц высокий метаболизм, и при этом они живут относительно долго. Просто митохондрии долгоживущих видов более эффективны. Они часто пропускают меньше электронов, что коррелирует с меньшим окислительным повреждением митохондриальной ДНК[1489 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. (Митохондрии имеют свои собственные крошечные петли ДНК, которые, как считается, кодируют всего 13 белков[1490 - Capt C, Passamonti M, Breton S. The human mitochondrial genome may code for more than 13 proteins. Mitochondrial DNA Part A. 2016;27(5):3098–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25630734/] и отделены от основной массы ДНК, кодирующей более 20 000 генов в клеточном ядре[1491 - Willyard C. New human gene tally reignites debate. Nature. 2018;558(7710):354–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921859/].) К счастью, эффективность митохондрий не является какой-то неизменной характеристикой. Мы можем снизить уровень образования свободных радикалов в митохондриях с помощью физических упражнений[1492 - Venditti P, Masullo P, Di Meo S. Effect of training on H2O2 release by mitochondria from rat skeletal muscle. Arch Biochem Biophys. 1999;372(2):315–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10600170/] и одного изменения в рационе питания – снижения потребления аминокислоты метионина[1493 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/].
Как снизить потребление метионина
Содержание метионина в тканях обратно пропорционально продолжительности жизни млекопитающих. Чем ниже содержание метионина, тем продолжительнее жизнь. Это наблюдение хорошо встраивается в митохондриальную теорию, поскольку метионин является наиболее чувствительным к окислению компонентом белка[1494 - Ruiz MC, Ayala V, Portero-Ot?n M, Requena JR, Barja G, Pamplona R. Protein methionine content and MDA-lysine adducts are inversely related to maximum life span in the heart of mammals. Mech Ageing Dev. 2005;126(10):1106–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955547/]. Однако высокий уровень метионина не только делает организм уязвимым к окислительному стрессу, но и активно его вызывает. Даже в пробирке, когда метионин капают на изолированные митохондрии, они начинают генерировать больше свободных радикалов[1495 - Gomez J, Sanchez-Roman I, Gomez A, et al. Methionine and homocysteine modulate the rate of ROS generation of isolated mitochondria in vitro. J Bioenerg Biomembr. 2011;43(4):377–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21748404/]. Чтобы выяснить, можно ли с помощью диеты уменьшить их количество, исследователи провели эксперимент.
У грызунов ограничение рациона питания на 40 % снижает скорость образования свободных радикалов в митохондриях и увеличивает продолжительность их жизни. Было установлено, что в основе этого лежит уменьшение потребления белка. Но если не ограничивать рацион полностью, а только сократить количество белка, результат будет таким же. А вот ограничение жиров или углеводов не влияло ни на образование свободных радикалов, ни на продолжительность жизни. Оказалось также, что польза ограничения белка для митохондрий связана с уменьшением содержания одной аминокислоты – метионина[1496 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Ограничение других пищевых аминокислот, за исключением метионина, не влияло ни на поток свободных радикалов в митохондриях, ни на повреждение ДНК, а ограничение только метионина влияло и на то и на другое[1497 - Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/]. Это позволило сделать вывод, что утечка электронов в митохондриях, по-видимому, контролируется количеством метионина в рационе[1498 - Sanz A, Stefanatos RKA. The mitochondrial free radical theory of aging: a critical view. Curr Aging Sci. 2008;1(1):10–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20021368/].
Ограничение потребления метионина крысами в течение 7 недель уменьшало утечку электронов, образование свободных радикалов и повреждение митохондриальной ДНК[1499 - Sanz A, Caro P, Ayala V, Portero-Otin M, Pamplona R, Barja G. Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins. FASEB J. 2006;20(8):1064–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16770005/]. Это привело к замедлению старения, о чем свидетельствует снижение частоты развития ряда дегенеративных возрастных заболеваний и увеличение продолжительности жизни[1500 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Как уже говорилось в главах, посвященных другим путям борьбы со старением, таким как аутофагия (см. с. 32), существует множество способов продления жизни, но считается, что одно только ограничение метионина – это уже полпути к цели (продлению срока жизни), и достичь ее можно с помощью ограничения питания[1501 - Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/].
Снизить потребление метионина можно тремя способами. Первый – уменьшить общее количество потребляемой пищи, но это обречет нас на полуголодное существование. Второй – снизить количество метионина, просто уменьшив общее количество потребляемого белка[1502 - Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/]. Многие американцы едят в 2 раза больше белка, чем необходимо[1503 - What we eat in America, NHANES 2017–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/tables_1–36%20and%2041–56_2017–2018.pdf. Published 2020. Accessed July 6, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/wweia_2017_2018_data.pdf], поэтому речь может идти о том, чтобы перейти от чрезмерного потребления к рекомендуемому[1504 - Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/]. В течение нескольких недель можно значительно улучшить метаболизм, вероятно, благодаря сопутствующему снижению потребления аминокислот с разветвленной цепью[1505 - Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/]. Третий способ снизить потребление метионина – заменить животный белок на растительный[1506 - Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/] (см. список источников метионина на с. 642).
Когда-то сравнительно низкое содержание метионина в бобовых (фасоль, горох, нут и чечевица) считалось недостатком питания. Позднее исследователи долголетия пришли к выводу, что то, что ранее оценивалось как недостаток (ограничение метионина), оказывается преимуществом[1507 - Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/]. Это согласуется с данными о том, что потребление бобовых может быть наиболее важным диетическим предиктором выживаемости у пожилых людей во всем мире[1508 - Darmadi-Blackberry I, Wahlqvist ML, Kouris-Blazos A, et al. Legumes: the most important dietary predictor of survival in older people of different ethnicities. Asia Pac J Clin Nutr. 2004;13(2):217–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15228991/], базой диеты долгожителей «голубых зон»[1509 - Buettner D. The Blue Zones: 9 Lessons for Living Longer from the People Who’ve Lived the Longest. 2nd ed. National Geographic Books; 2012. https://www.worldcat.org/title/777659970]. Считается, что растительная диета делает ограничение метионина «целесообразным в качестве стратегии продления жизни»[1510 - McCarty MF, Barroso-Aranda J, Contreras F. The low-methionine content of vegan diets may make methionine restriction feasible as a life extension strategy. Med Hypotheses. 2009;72(2):125–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18789600/].
Что насчет антиоксидантных добавок?
Антиоксидантные добавки – это многомиллиардная индустрия[1511 - Scudellari M. Myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/]. Их часто рекламируют как антивозрастные средства, несмотря на то что сотни исследований не нашли четких доказательств обещанного эффекта[1512 - Stuart JA, Maddalena LA, Merilovich M, Robb EL. A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan. 2014;3(1):4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24690218/]. Оказалось, что люди, принимающие антиоксидантные добавки, не живут дольше[1513 - Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/]. Более того, в ходе рандомизированных контролируемых исследований выяснилось, что прием бета-каротина, витамина А и витамина Е приводит к увеличению смертности[1514 - Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements and mortality. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):40–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24241129/]. Таким образом, потребители добавок, возможно, платят за то, чтобы сократить себе жизнь.
В видеоролике see.nf/antioxsupplements я объясняю, почему так происходит. Например, добавки содержат лишь несколько антиоксидантов, в то время как наш организм зависит от сотен антиоксидантов, которые работают вместе, создавая сеть, помогающую избавляться от свободных радикалов[1515 - Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of gastrointestinal cancers: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2004;364(9441):1219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15464182/]. Высокие дозы одного антиоксиданта способны нарушить этот хрупкий баланс[1516 - Serafini M, Jakszyn P, Lujаn-Barroso L, et al. Dietary total antioxidant capacity and gastric cancer risk in the European prospective investigation into cancer and nutrition study. Int J Cancer. 2012;131(4):E544–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072493/]. Вместо того чтобы работать изолированно, они могут действовать синергически[1517 - Jacobs DR, Tapsell LC. Food synergy: the key to a healthy diet. Proc Nutr Soc. 2013;72(2):200–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23312372/]. По сути, целое (продукт питания) – это больше, чем сумма его частей[1518 - C?mert ED, G?kmen V. Evolution of food antioxidants as a core topic of food science for a century. Food Res Int. 2018;105:76–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29433271/].
Близкое соседство или даже физический контакт между митохондриальной ДНК и источником образования свободных радикалов, вероятно, объясняет, почему антиоксиданты не могут замедлить темпы старения[1519 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Но это не означает, что антиоксиданты не могут предотвратить возрастные заболевания, связанные с окислительным повреждением 99,999995 %[1520 - Chial H, Craig J. mtDNA and mitochondrial diseases. Nature Education. 2008;1(1):217. https://www.nature.com/scitable/topicpage/mtdna-and-mitochondrial-diseases-903/] нашей ДНК вне митохондрий.
Свободные радикалы ускоряют старение
Наша немитохондриальная ДНК находится внутри клеточного ядра, вне контакта с митохондриями, но она все равно подвергается постоянному воздействию свободных радикалов. Каждый день наш геном подвергается примерно 70 000 ударам, которые проявляются в основном в виде однонитевых разрывов в двойной спирали ДНК. Хорошо, что у нас есть целый ряд механизмов репарации ДНК (за открытие которых в 2015 году была присуждена Нобелевская премия), способных устранить разрыв до того, как клетка начнет делиться и передаст повреждение ДНК в виде мутации[1521 - Tubbs A, Nussenzweig A. Endogenous DNA damage as a source of genomic instability in cancer. Cell. 2017;168(4):644–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28187286/]. Но плохо, что с возрастом способность к репарации ДНК снижается[1522 - Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/], что может объяснить накопление повреждений ДНК, наблюдаемое у пожилых людей[1523 - Soares JP, Cortinhas A, Bento T, et al. Aging and DNA damage in humans: a meta-analysis study. Aging (Albany NY). 2014;6(6):432–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25140379/] (хотя у столетних долгожителей, как правило, окислительные повреждения относительно меньше)[1524 - Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/]. Почему мы считаем, что это не следствие старения, а его причина? Наиболее убедительным доказательством является то, что большинство редких генетических синдромов преждевременного старения обусловлены мутациями генов репарации ДНК[1525 - Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/]. Проводятся также параллели с отложенными последствиями лечения рака.
Лучевая терапия и генотоксическая химиотерапия действуют путем целенаправленного повреждения свободными радикалами ДНК для уничтожения быстро делящихся раковых клеток. При этом поражаются все клетки, подвергшиеся облучению, а не только раковые. Если повреждение ДНК является движущей силой старения, то можно ожидать, что люди, пережившие рак, будут преждевременно страдать от возрастной инвалидности, и это действительно так: такие заболевания, как артрит, возникают у исцелившихся от рака на десятилетия раньше, чем ожидалось. Двадцать процентов людей, имевших онкологические заболевания в детстве, к 50 годам переносят инфаркт или инсульт, в то время как среди их братьев и сестер к этому возрасту этот показатель составляет всего 1 %. Десять процентов пожилых людей в возрасте 65 лет и старше страдают от потери выносливости и силы. Столько же человек, переживших рак в детстве, испытывают общую слабость уже в 30-летнем возрасте. Независимо от того, возникает ли это в результате врожденного дефицита репарации ДНК или в результате воздействия генотоксических агентов, последствия избыточного повреждения ДНК, по-видимому, одни и те же: ускоренное старение[1526 - Yousefzadeh M, Henpita C, Vyas R, Soto-Palma C, Robbins P, Niedernhofer L. DNA damage – how and why we age? Elife. 2021;10:e62852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33512317/].
Окислительный стресс причастен к поседению волос[1527 - Liochev SI. Reflections on the theories of aging, of oxidative stress, and of science in general. Is it time to abandon the free radical (oxidative stress) theory of aging? Antioxid Redox Signal. 2015;23(3):187–207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24949668/], развитию катаракты, артрита, хрупкости костей, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых, почечных и легочных заболеваний[1528 - Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/], снижению когнитивных способностей, возрастной макулярной дегенерации[1529 - Liguori I, Russo G, Curcio F, et al. Oxidative stress, aging, and diseases. Clin Interv Aging. 2018;13:757–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29731617/] и потере мышечной массы[1530 - Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/]. Ослабление антиоксидантной защиты у мышей приводит к ускоренному снижению слуха, образованию катаракты и дисфункции сердца, в то время как повышение антиоксидантного потенциала оказывает обратное действие[1531 - Salmon AB, Richardson A, Pеrez VI. Update on the oxidative stress theory of aging: does oxidative stress play a role in aging or healthy aging? Free Radic Biol Med. 2010;48(5):642–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20036736/] – задерживает развитие возрастных заболеваний[1532 - Edrey YH, Salmon AB. Revisiting an age-old question regarding oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2014;71:368–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24704971/]. Таким образом, для увеличения продолжительности жизни может потребоваться подавление образования свободных радикалов или усиление антиоксидантной защиты, которая будет подавлять возникающий оксидантный стресс.
Наша оригинальная диета
Согласно базовой концепции палеодиеты, сельскохозяйственная революция, произошедшая за последние 10 000 лет, – это всего лишь эволюционный миг, и люди приспособлены к палеолитическому питанию с большим содержанием постного мяса[1533 - Cannon G. Nutritional science for this century. Public Health Nutr. 2005;8(4):344–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15975178/]. Но зачем на этом останавливаться? Если бы всю нашу эволюционную шкалу уменьшить до года, то последние 200 000 лет каменного века были бы всего лишь несколькими днями, представляющими собой лишь последний 1 % от примерно 20 миллионов лет, в течение которых мы прошли эволюционный путь от нашего общего предка человекообразной обезьяны[1534 - Andrews P. Last common ancestor of apes and humans: morphology and environment. FPR. 2020;91(2):122–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31533109/].
В период становления – возможно, это 90 % времени нашего существования до того, как мы научились использовать орудия труда, – наши пищевые потребности отражали привычки предков. Тогда мы питались в основном листьями, цветами и фруктами[1535 - Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/], как и наши сородичи – человекообразные обезьяны[1536 - Milton K. Back to basics: why foods of wild primates have relevance for modern human health. Nutrition. 2000;16(7–8):480–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10906529/]. Это может объяснить, почему овощи и фрукты не только полезны для нас, но и, по сути, жизненно необходимы для выживания[1537 - Milton K. Hunter-gatherer diets: a different perspective. Am J Clin Nutr. 2000;71(3):665–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10702155/].
Человек – одно из немногих млекопитающих, настолько приспособленных к растительной диете, что если мы не будем есть достаточно овощей и фруктов, то можем умереть от цинги – заболевания, вызванного недостатком витамина С[1538 - Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/]. Большинство других животных вырабатывают витамин С самостоятельно, но зачем нашему организму тратить на это столько сил, если мы эволюционировали, вися на деревьях и питаясь фруктами и овощами в течение всего дня[1539 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]?
Видимо, неслучайно другие млекопитающие, не способные синтезировать собственный витамин С: морские свинки, фруктовые летучие мыши и некоторые кролики, как и человекообразные обезьяны, – являются растительноядными[1540 - Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/]. Данные, полученные из окаменевших фекалий человека каменного века, говорят о том, что мы получали в 10 раз больше витамина С и в 10 раз больше пищевых волокон, чем сегодня[1541 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/], [1542 - Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/]. Является ли это просто неизбежным побочным фактором постоянного употребления цельной растительной пищи или же волокна и витамин С действительно выполняют какую-то важную функцию, например, антиоксидантной защиты[1543 - Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/]?
Растения создают впечатляющий набор антиоксидантов для защиты своих структур от свободных радикалов – продуктов фотосинтеза[1544 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]. Не зря они могут целыми днями нежиться на солнце, не получая солнечных ожогов (которые у нас являются воспалительной реакцией на повреждение ДНК, вызванное, в частности, свободными радикалами под действием УФ-лучей)[1545 - Schuch AP, Moreno NC, Schuch NJ, Menck CFM, Garcia CCM. Sunlight damage to cellular DNA: focus on oxidatively generated lesions. Free Radic Biol Med. 2017;107:110–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28109890/]. Человеческий организм вынужден защищаться от тех же типов прооксидантов, поэтому мы тоже выработали целый ряд удивительных антиоксидантных ферментов, которые эффективны, но не всегда. Свободные радикалы могут прорвать наш защитный барьер и со временем вызывать кумулятивные повреждения ДНК[1546 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]. Именно здесь на помощь могут прийти растения.
Растения производят антиоксиданты, чтобы нам не приходилось этого делать. Поскольку богатые антиоксидантами продукты традиционно составляли большую часть рациона наших предков, нам не нужно было развивать совершенную антиоксидантную систему. Мы могли просто позволить растениям, входящим в рацион, взять на себя часть нагрузки, например дать нам витамин С, чтобы мы не утруждали себя его производством[1547 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]. Использование растений в качестве опоры вполне могло ослабить развитие наших собственных защитных сил. Мы стали зависимы от употребления большого количества растительной пищи, и если этого не происходит, мы болеем.
В какой момент нашей эволюционной истории мы перестали потреблять достаточное количество богатых антиоксидантами растений? Даже в каменном веке это, возможно, не было проблемой. Лишь недавно мы начали отказываться от цельной растительной пищи[1548 - Coffey DS. Similarities of prostate and breast cancer: evolution, diet, and estrogens. Urology. 2001;57(4 Suppl 1):31–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295592/]. Сегодня приверженцы палео- и низкоуглеводного питания, возможно, едят больше овощей, чем те, кто придерживается стандартной западной диеты[1549 - Jallinoja P, Niva M, Helakorpi S, Kahma N. Food choices, perceptions of healthiness, and eating motives of self-identified followers of a low-carbohydrate diet. Food Nutr Res. 2014;58:23552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25490960/]. Отлично! Проблема не в том, что люди хотят сократить потребление углеводов, отказавшись от вредной пищи в пользу овощей. Проблема заключается в переходе на продукты животного происхождения. По мнению молекулярного биолога, диетолога, профессора Нью-Йоркского университета Марион Нестле, если и есть какой-то вывод из антропологических исследований рациона питания предков, то он заключается в том, что «диеты, основанные в основном на растительной пище, способствуют здоровью и долголетию»[1550 - Nestle M. Paleolithic diets: a sceptical view. Nutr Bull. 2000;25:43–7. https://nyuscholars.nyu.edu/en/publications/paleolithic-diets-a-sceptical-view].
В каких продуктах больше всего антиоксидантов?
Наши доисторические предки потребляли большее количество антиоксидантов, чем мы, но не испытывали в них такой потребности. В современной жизни мы окружены новыми прооксидантными стрессами – от загрязнения воздуха и сигаретного дыма до алкоголя и нездоровой пищи, пестицидов и промышленных химикатов[1551 - Vatner SF, Zhang J, Oydanich M, Berkman T, Naftalovich R, Vatner DE. Healthful aging mediated by inhibition of oxidative stress. Ageing Res Rev. 2020;64:101194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091597/]. Это делает еще более важным укрепление нашей природной антиоксидантной защиты с помощью продуктов питания, богатых антиоксидантами. Сегодня мы обладаем невиданным преимуществом: в любое время года можем получить сезонные продукты, например замороженные ягоды, со всего мира. Следовательно, поступление антиоксидантов в наш рацион значительно упрощается.
Зная, что рацион с высоким антиоксидантным потенциалом снижает риск заболеть[1552 - Abbasalizad Farhangi M, Vajdi M. Dietary total antioxidant capacity (TAC) significantly reduces the risk of site-specific cancers: an updated systematic review and meta-analysis. Nutr Cancer. 2021;73(5):721–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32462920/] и умереть от рака[1553 - Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/] и всех причин смерти, вместе взятых, ученые[1554 - Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/]задались целью найти наиболее богатые антиоксидантами продукты питания. Шестнадцать исследователей со всего мира создали базу данных по антиоксидантному потенциалу более чем 3000 различных продуктов питания, напитков, добавок, трав и специй. Они протестировали все – от хлопьев для завтрака до измельченных высушенных листьев африканского баобаба, чтобы выяснить, в каких продуктах содержится больше всего антиоксидантов. Были протестированы даже десятки марок пива. (Пиво Santa Claus из австрийского города Эггенберг оказалось самым богатым антиоксидантами[1555 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/].) Вообще пиво является четвертым по объему источником пищевых антиоксидантов для американцев[1556 - Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/]. Ознакомьтесь с таблицей, чтобы узнать, какое место занимают ваши любимые продукты и напитки в рейтинге see.nf/antioxidantlist.
Нет необходимости вешать на холодильник всю таблицу на 138 страницах. Просто запомните простое правило: в среднем в растительной пище в 64 раза больше антиоксидантов, чем в животной[1557 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010 Jan 22;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/]. Как отмечают исследователи, «богатые антиоксидантами продукты происходят из растительного царства, в то время как в мясе, рыбе и других продуктах из животного царства мало антиоксидантов». Даже салат-латук, который на 96 % состоит из воды[1558 - Bastin S, Henken K. Water content of fruits and vegetables. University of Kentucky College of Agriculture Cooperative Extension Service. https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables. Published December 1997. Accessed November 11, 2021.; https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables] и является наименее полезной растительной пищей, содержит 17 единиц (микромолей на декаграмм по модифицированному методу FRAP) антиоксидантного потенциала. В некоторых ягодах – более тысячи единиц, в сравнении с ними салат айсберг бледнеет. Но сравните 17 единиц айсберга с некоторыми распространенными продуктами животного происхождения. Свежий лосось может похвастать всего тремя единицами антиоксидантов, курица – пятью единицами, а обезжиренное молоко и вареное яйцо – четырьмя. «Таким образом, рацион, состоящий в основном из продуктов животного происхождения, отличается низким содержанием антиоксидантов, – заключает группа исследователей, – в то время как рацион, состоящий в основном из разнообразных продуктов растительного происхождения, богат антиоксидантами благодаря тысячам биоактивных антиоксидантных фитохимических веществ в растениях, сохраняющихся во многих продуктах питания и напитках».
Среди растительных продуктов питания ягоды в среднем в 10 раз превосходят по антиоксидантной активности другие овощи и фрукты, уступая лишь травам и специям. Вишня может содержать до 714 единиц, но нет необходимости выбирать отдельные продукты, чтобы увеличить потребление антиоксидантов. Просто старайтесь включать в каждый прием пищи разнообразные фрукты, овощи и приправы без соли. Так вы будете постоянно насыщать свой организм антиоксидантами, что поможет избежать возрастных заболеваний.
Повышение антиоксидантного потенциала крови
Так же как можно измерить количество антиоксидантов в продуктах питания и напитках, можно измерить уровень антиоксидантов в крови. По сравнению с большинством продуктов, представленных в овощном отделе супермаркета, уровень антиоксидантов в нашем организме весьма скромен. Как и мясо, мы тоже недотягиваем даже до уровня салата айсберг[1559 - Cao G, Prior RL. Comparison of different analytical methods for assessing total antioxidant capacity of human serum. Clin Chem. 1998;44(6 Pt 1):1309–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9625058/]! Но мясо – это то, из чего мы сделаны, так что, думаю, в нашем отставании от салата нет ничего удивительного.
Не просто измерение антиоксидантного потенциала продукта в пробирке, а отслеживание изменения антиоксидантного потенциала нашей крови после приема пищи позволяет подтвердить, что антиоксиданты эффективно всасываются в организм. Возможно, антиоксидантные добавки не способны избавить ДНК от окислительного повреждения[1560 - Halliwell B. The antioxidant paradox: less paradoxical now? Br J Clin Pharmacol. 2013;75(3):637–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22420826/] или хотя бы уменьшить его[1561 - van Poppel G, Poulsen H, Loft S, Verhagen H. No influence of beta carotene on oxidative DNA damage in male smokers. J Natl Cancer Inst. 1995;87(4):310–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7707423/], [1562 - Priemе H, Loft S, Nyyss?nen K, Salonen JT, Poulsen HE. No effect of supplementation with vitamin E, ascorbic acid, or coenzyme Q10 on oxidative DNA damage estimated by 8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyguanosine excretion in smokers. Am J Clin Nutr. 1997;65(2):503–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9022536/], но фрукты и овощи могут сделать и то и другое[1563 - Cao G, Booth SL, Sadowski JA, Prior RL. Increases in human plasma antioxidant capacity after consumption of controlled diets high in fruit and vegetables. Am J Clin Nutr. 1998;68(5):1081–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9808226/], [1564 - Johnson SA, Feresin RG, Navaei N, et al. Effects of daily blueberry consumption on circulating biomarkers of oxidative stress, inflammation, and antioxidant defense in postmenopausal women with pre-and stage 1-hypertension: a randomized controlled trial. Food Funct. 2017;8(1):372–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28059417/], [1565 - Verhagen H, Poulsen HE, Loft S, van Poppel G, Willems MI, van Bladeren PJ. Reduction of oxidative DNA-damage in humans by brussels sprouts. Carcinogenesis. 1995;16(4):969–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7728983/]. И чем выше антиоксидантный статус крови, тем дольше мы живем[1566 - Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/].
Антиоксидантный потенциал крови может быть просто маркером более здорового питания[1567 - Ha K, Kim K, Sakaki JR, Chun OK. Relative validity of dietary total antioxidant capacity for predicting all-cause mortality in comparison to diet quality indexes in US adults. Nutrients. 2020;12(5):1210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32344879/], но в одном исследовании было обнаружено, что употребление клетчатки не дает заметных преимуществ в плане продолжительности жизни[1568 - Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/]. Вероятно, мы живем дольше не только потому, что едим больше цельной растительной пищи. Возьмите, к примеру, чай. Чай не содержит клетчатки и является основным источником антиоксидантов в американском рационе[1569 - Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/]. Потребление чая само по себе ассоциируется с большей продолжительностью жизни[1570 - Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/].
Богатые антиоксидантами продукты в каждой тарелке
Каждый прием пищи – это возможность изменить баланс в прооксидантную или антиоксидантную сторону. Обед с малым количеством продуктов, богатых антиоксидантами, может привести в прооксидантное состояние на несколько часов, как следствие – падение уровня антиоксидантов в крови, поскольку запасы их в организме постепенно расходуются[1571 - Mohanty P, Hamouda W, Garg R, Aljada A, Ghanim H, Dandona P. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2970–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10946914/]. (Детали: see.nf/antioxidantmeals) Мы же не хотим в течение дня откатываться назад и в итоге иметь в организме меньше антиоксидантов, чем при пробуждении. Это особенно важно в условиях повышенного окислительного стресса, вызванного болезнью, пассивным курением, загрязнением воздуха или недостатком сна[1572 - Prior RL, Gu L, Wu X, et al. Plasma antioxidant capacity changes following a meal as a measure of the ability of a food to alter in vivo antioxidant status. J Am Coll Nutr. 2007;26(2):170–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17536129/].
В журнале Journal of Biomedical Optics было опубликовано замечательное исследование, в котором подробно описывался новый эксперимент: немецкие ученые неинвазивно отслеживали уровень антиоксидантов в коже людей с помощью аргонового лазера в режиме реального времени. Важнейшим результатом исследования стало то, что уровень антиоксидантов может резко упасть в течение 2 часов после стрессового события, а на восстановление нормального уровня может потребоваться до 3 дней[1573 - Darvin ME, Patzelt A, Knorr F, Blume-Peytavi U, Sterry W, Lademann J. One-year study on the variation of carotenoid antioxidant substances in living human skin: influence of dietary supplementation and stress factors. J Biomed Opt. 2008;13(4):044028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19021355/]. На потерю уходят часы, а на восстановление – дни, поэтому здоровое питание особенно важно, когда мы предполагаем, что будем испытывать стресс, болеть или уставать. В идеале мы должны есть богатые антиоксидантами продукты во время каждого приема пищи и перекуса.
Как уменьшить повреждение ДНК
К сожалению, большинство американцев едят много белых продуктов – белый хлеб, белый картофель, белые макароны, белый рис. А вот цветные продукты часто полезнее благодаря своим антиоксидантным пигментам. Черника – один из наиболее ярко окрашенных продуктов, и полученные данные не разочаровывают. Полчашки черники, добавленной к хлопьям на завтрак, способны замедлить падение антиоксидантного потенциала крови через несколько часов после завтрака (но четверть чашки так не работает)[1574 - Blacker BC, Snyder SM, Eggett DL, Parker TL. Consumption of blueberries with a high-carbohydrate, low-fat breakfast decreases postprandial serum markers of oxidation. Br J Nutr. 2013;109(9):1670–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22935321/]. У тех, кто в течение 6 недель пил черничный смузи дважды в день, со временем вдвое снизился уровень свободных радикалов в крови, что может привести к усилению защиты ДНК[1575 - Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/].
Исследователи брали кровь у людей до и после употребления двух чашек размороженной черники и подвергали их лейкоциты воздействию свободных радикалов в виде перекиси водорода[1576 - Del Bо C, Riso P, Campolo J, et al. A single portion of blueberry (Vaccinium corymbosum L) improves protection against DNA damage but not vascular function in healthy male volunteers. Nutr Res. 2013;33(3):220–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/]. Уже через час после употребления черники значительно уменьшилось количество повреждений ДНК. Однако защитный эффект был преходящим. Уязвимость ДНК восстанавливалась в течение 2 часов, поэтому следует стремиться к употреблению богатых антиоксидантами продуктов несколько раз в день.
Протестированные в пробирке лимоны, хурма, клубника, брокколи, сельдерей и яблоки обеспечивали защиту ДНК клеток человека, но это предполагает, что активные компоненты будут всасываться в кровь в концентрации, обеспечивающей защиту[1577 - Szeto YT, Chu WK, Benzie IFF. Antioxidants in fruits and vegetables: a study of cellular availability and direct effects on human DNA. Biosci Biotechnol Biochem. 2006;70(10):2551–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17031063/].
Существуют продукты, которые при ежедневном употреблении в пищу уменьшают повреждение ДНК:
• 30 г смеси орехов (грецких, миндаля и фундука) может уменьшить повреждения ДНК за 12 недель[1578 - Lоpez-Uriarte P, Noguеs R, Saez G, et al. Effect of nut consumption on oxidative stress and the endothelial function in metabolic syndrome. Clin Nutr. 2010;29(3):373–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20064680/];
• пять чайных ложек томатной пасты в день – за 2 недели[1579 - Porrini M, Riso P. Lymphocyte lycopene concentration and DNA protection from oxidative damage is increased in women after a short period of tomato consumption. J Nutr. 2000;130(2):189–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10720168/];
• три четверти чашки размороженного в микроволновой печи шпината[1580 - Porrini M, Riso P, Oriani G. Spinach and tomato consumption increases lymphocyte DNA resistance to oxidative stress but this is not related to cell carotenoid concentrations. Eur J Nutr. 2002;41(3):95–100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12111045/] или одна чашка других приготовленных зеленых листовых овощей в день – за 3 недели[1581 - Frugе AD, Smith KS, Riviere AJ, et al. A dietary intervention high in green leafy vegetables reduces oxidative DNA damage in adults at increased risk of colorectal cancer: biological outcomes of the randomized controlled meat and three greens (M3G) feasibility trial. Nutrients. 2021;13(4):1220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33917165/];
• около четырех чайных ложек порошка шпината – за 2 недели[1582 - Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/];
• две чашки брюссельской капусты, приготовленной на пару, – за 6 дней[1583 - Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/];
• одна порция кресс-салата – за 2 часа[1584 - Fogarty MC, Hughes CM, Burke G, Brown JC, Davison GW. Acute and chronic watercress supplementation attenuates exercise-induced peripheral mononuclear cell DNA damage and lipid peroxidation. Br J Nutr. 2013;109(2):293–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22475430/];
• полторы чашки зеленого чая[1585 - Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/] или томатного[1586 - Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/], апельсинового[1587 - Szeto YT, To TL, Pak SC, Kalle W. A study of DNA protective effect of orange juice supplementation. Appl Physiol Nutr Metab. 2013;38(5):533–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23668761/], красно-апельсинового[1588 - Guarnieri S, Riso P, Porrini M. Orange juice vs vitamin C: effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage in mononuclear blood cells. Br J Nutr. 2007;97(4):639–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17349075/] или морковного сока[1589 - Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/] – от нескольких часов до нескольких недель;
• восемь киви в течение 4 часов[1590 - Collins BH, Horskа A, Hotten PM, Riddoch C, Collins AR. Kiwifruit protects against oxidative DNA damage in human cells and in vitro. Nutr Cancer. 2001;39(1):148–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11588897/] или один киви в день – в течение 3 недель (при этом не было обнаружено существенной разницы между употреблением одного, двух или трех киви в день)[1591 - Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/].
Киви[1592 - Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/], вареная морковь[1593 - Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/] и зеленый чай[1594 - Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/] обладают дополнительным преимуществом: они способствуют репарации ДНК, хотя ранее считалось, что диета на это повлиять не может[1595 - Collins AR, Azqueta A, Langie SAS. Effects of micronutrients on DNA repair. Eur J Nutr. 2012;51(3):261–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22362552/]. А если просто принять таблетку? Добавка, содержащая такое же количество альфа- и бета-каротина, что и морковь, не дала того же эффекта[1596 - Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/].
Экстракты из цельных яблок[1597 - Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/], апельсинов[1598 - Wang J, Deng N, Wang H, et al. Effects of orange extracts on longevity, healthspan, and stress resistance in Caenorhabditis elegans. Molecules. 2020;25(2):351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31952185/], шпината[1599 - Wang E, Wink M. Chlorophyll enhances oxidative stress tolerance in Caenorhabditis elegans and extends its lifespan. PeerJ. 2016;4:e1879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27077003/] и черники[1600 - Salehi B, Azzini E, Zucca P, et al. Plant-derived bioactives and oxidative stress-related disorders: a key trend towards healthy aging and longevity promotion. Appl Sci. 2020;10(3):947. https://www.mdpi.com/2076-3417/10/3/947]увеличивают продолжительность жизни нематоды C. elegans, а отдельные фитонутриенты, такие как галловая кислота, способны не только продлить жизнь C. elegans[1601 - Saul N, Pietsch K, St?rzenbaum SR, Menzel R, Steinberg CEW. Diversity of polyphenol action in Caenorhabditis elegans: between toxicity and longevity. J Nat Prod. 2011;74(8):1713–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21805983/], но и снижать повреждение ДНК человека в течение нескольких дней[1602 - Ferk F, Chakraborty A, J?ger W, et al. Potent protection of gallic acid against DNA oxidation: results of human and animal experiments. Mutat Res. 2011;715(1–2):61–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827773/]. Достаточной для этого суточной дозой является половина чашки клубники, половина манго или несколько столовых ложек порошка кэроба, хотя цельные продукты могут работать еще лучше[1603 - Ferk F, Kundi M, Brath H, et al. Gallic acid improves health-associated biochemical parameters and prevents oxidative damage of DNA in type 2 diabetes patients: results of a placebo-controlled pilot study. Mol Nutr Food Res. 2018;62(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29193677/]. Было установлено, что экстракт цельного яблока увеличивает среднюю продолжительность жизни C. elegans на 39 %, что в 2 раза больше, чем отдельные части яблок или отдельные фитонутриенты[1604 - Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/], такие как кверцетин, которые увеличивают среднюю продолжительность жизни нематоды только на 15 %[1605 - Kampk?tter A, Timpel C, Zurawski RF, et al. Increase of stress resistance and lifespan of Caenorhabditis elegans by quercetin. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2008;149(2):314–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18024103/]. Вода с лимоном увеличивает продолжительность жизни и состояние здоровья мышей[1606 - Shimizu C, Wakita Y, Inoue T, et al. Effects of lifelong intake of lemon polyphenols on aging and intestinal microbiome in the senescence-accelerated mouse prone 1 (SAMP1). Sci Rep. 2019;9(1):3671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30842523/], а амла[1607 - Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/], корица[1608 - Chattopadhyay D, Thirumurugan K. Longevity promoting efficacies of different plant extracts in lower model organisms. Mech Ageing Dev. 2018;171:47–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29526449/], какао[1609 - Bahadorani S, Hilliker AJ. Cocoa confers life span extension in Drosophila melanogaster. Nutr Res. 2008;28(6):377–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19083435/] и куркума[1610 - Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/] продлевают жизнь плодовых мушек. У людей суточная доза антиоксидантов, на 7 % снижающая риск преждевременной смерти, содержится примерно в одной чашке вареного шпината или всего лишь в двух третях чашки ежевики[1611 - Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/].
Приправить специями
Специи – самые мощные защитники ДНК. Всего одна неделя ежедневного употребления примерно двух чайных ложек розмарина или шалфея, полутора чайных ложек молотого имбиря или кумина, трех четвертей чайной ложки паприки или даже одной десятой чайной ложки готовой куркумы может защитить наши нити ДНК от разрушения[1612 - Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/]. Оказалось, что ежедневное употребление четверти чайной ложки амлы – порошка из сушеного индийского крыжовника – также снижает уровень окислительного повреждения ДНК[1613 - Kapoor MP, Suzuki K, Derek T, Ozeki M, Okubo T. Clinical evaluation of Emblica Officinalis Gatertn (Amla) in healthy human subjects: health benefits and safety results from a randomized, double-blind, crossover placebo-controlled study. Contemp Clin Trials Commun. 2020;17:100499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31890983/]. Этого и следовало ожидать, поскольку сушеные травы и специи в пересчете на граммы обладают наибольшим антиоксидантным потенциалом[1614 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/].
Например, пряные травы и специи в 10 раз превосходят по антиоксидантной силе орехи и семечки. Конечно, проще съесть 30 г орехов, чем столько же мускатного ореха, но антиоксидантный потенциал некоторых пряностей и специй зашкаливает настолько, что даже небольшая их щепотка может принести много пользы. Например, добавление одной чайной ложки сушеного орегано в тарелку цельнозерновых спагетти с маринарой и приготовленной на пару брокколи почти удваивает антиоксидантную силу блюда. Две трети чайной ложки майорана дадут такой же эффект. Половина чайной ложки корицы более чем в 5 раз увеличивает содержание антиоксидантов в овсяной каше[1615 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/], и у нас есть этому подтверждение. Дюжина рандомизированных контролируемых исследований показала, что корица – как кассия, так и цейлонская – в дозах от половины чайной ложки до полутора чайных ложек в день может увеличить антиоксидантный потенциал кровеносной системы и уменьшить повреждение свободными радикалами[1616 - Zhu C, Yan H, Zheng Y, Santos HO, Macit MS, Zhao K. Impact of cinnamon supplementation on cardiometabolic biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2020;53:102517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33066854/].
Не забывайте о свежей зелени. Столовая ложка свежих листьев мелиссы примерно вдвое увеличивает содержание антиоксидантов в салате из салата и помидоров, как и половина столовой ложки орегано или мяты или даже три четверти чайной ложки майорана, тимьяна или шалфея[1617 - Ninfali P, Mea G, Giorgini S, Rocchi M, Bacchiocca M. Antioxidant capacity of vegetables, spices and dressings relevant to nutrition. Br J Nutr. 2005;93(2):257–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15788119/]. При приготовлении заправки не забывайте, что десятки рандомизированных контролируемых исследований показали: небольшие дозы имбиря[1618 - Morvaridzadeh M, Sadeghi E, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) supplementation on oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis. J Food Biochem. 2021;45(2):e13612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33458848/] и чеснока[1619 - Askari M, Mozaffari H, Darooghegi Mofrad M, et al. Effects of garlic supplementation on oxidative stress and antioxidative capacity biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2021;35(6):3032–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33484037/] повышают антиоксидантный потенциал крови и уменьшает повреждение свободными радикалами, поэтому старайтесь включать в состав заправки и то и другое.
А кто будет за главного? Гвоздика. Один из моих любимых способов насладиться ею требует всего нескольких минут на приготовление. Я просто разогреваю сладкий картофель в микроволновой печи, а затем делаю из него пюре с добавлением корицы и щепотки гвоздики, что придает ему оттенок тыквенного пирога. Недорогая, простая и легкая закуска, содержащая больше антиоксидантов, чем получают за неделю люди, придерживающиеся стандартной американской диеты[1620 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/].
А что же какао? Оказалось, что употребление какао снижает уровень маркеров окислительного стресса[1621 - Mehrabani S, Arab A, Mohammadi H, Amani R. The effect of cocoa consumption on markers of oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of interventional studies. Complement Ther Med. 2020;48:102240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987247/], а также нормализует артериальное давление[1622 - Grassi D, Desideri G, Necozione S, et al. Cocoa consumption dose-dependently improves flow-mediated dilation and arterial stiffness decreasing blood pressure in healthy individuals. J Hypertens. 2015;33(2):294–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25380152/]. Темный шоколад способен сделать то же самое, но не белый[1623 - Taubert D, Berkels R, Roesen R, Klaus W. Chocolate and blood pressure in elderly individuals with isolated systolic hypertension. JAMA. 2003;290(8):1029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12941673/] или молочный шоколад[1624 - Carnevale R, Loffredo L, Pignatelli P, et al. Dark chocolate inhibits platelet isoprostanes via NOX2 down-regulation in smokers. J Thromb Haemost. 2012;10(1):125–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22066819/]. Однако какао может нейтрализовать прооксидантное действие молока[1625 - Parsaeyan N, Mozaffari-Khosravi H, Absalan A, Mozayan MR. Beneficial effects of cocoa on lipid peroxidation and inflammatory markers in type 2 diabetic patients and investigation of probable interactions of cocoa active ingredients with prostaglandin synthase-2 (PTGS-2/COX-2) using virtual analysis. J Diabetes Metab Disord. 2014;13(1):30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24495354/], а соевое молоко само противостоит свободнорадикальному повреждению[1626 - Onuegbu AJ, Olisekodiaka JM, Irogue SE, et al. Consumption of soymilk reduces lipid peroxidation but may lower micronutrient status in apparently healthy individuals. J Med Food. 2018;21(5):506–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29432056/] (а вот рисовое молоко может ухудшить ситуацию)[1627 - Ballard KD, Mah E, Guo Y, Pei R, Volek JS, Bruno RS. Low-fat milk ingestion prevents postprandial hyperglycemia-mediated impairments in vascular endothelial function in obese individuals with metabolic syndrome. J Nutr. 2013;143(10):1602–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23966328/].
Пересол или недосол
Натрий является одним из наиболее часто игнорируемых прооксидантных компонентов питания. Я подробно рассказываю об этом в своем видеоролике see.nf/salty. Один-единственный прием пищи с привычным количеством соли может значительно ухудшить работу артерий в течение 30 минут[1628 - Dickinson KM, Clifton PM, Keogh JB. Endothelial function is impaired after a high-salt meal in healthy subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(3):500–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21228265/] за счет подавления мощного антиоксидантного фермента нашего организма, называемого супероксиддисмутазой[1629 - Jablonski KL, Racine ML, Geolfos CJ, et al. Dietary sodium restriction reverses vascular endothelial dysfunction in middle-aged/older adults with moderately elevated systolic blood pressure. J Am Coll Cardiol. 2013;61(3):335–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23141486/], который в обычных условиях может обезвреживать миллион свободных радикалов в секунду[1630 - McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit 7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/].
Напитки, защищающие ДНК
Хотя лучше всего употреблять цельные фрукты, но и соки неплохи: в рандомизированных контролируемых исследованиях было обнаружено снижение повреждения свободными радикалами после употребления соков из терпкой вишни[1631 - Chai SC, Davis K, Zhang Z, Zha L, Kirschner KF. Effects of tart cherry juice on biomarkers of inflammation and oxidative stress in older adults. Nutrients. 2019;11(2):228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30678193/], апельсина[1632 - Dourado GKZS, Cesar TB. Investigation of cytokines, oxidative stress, metabolic, and inflammatory biomarkers after orange juice consumption by normal and overweight subjects. Food Nutr Res. 2015;59(1):28147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26490535/], граната[1633 - Shema-Didi L, Sela S, Ore L, et al. One year of pomegranate juice intake decreases oxidative stress, inflammation, and incidence of infections in hemodialysis patients: a randomized placebo-controlled trial. Free Radic Biol Med. 2012;53(2):297–304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609423/], томата[1634 - Ghavipour M, Sotoudeh G, Ghorbani M. Tomato juice consumption improves blood antioxidative biomarkers in overweight and obese females. Clin Nutr. 2015;34(5):805–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25466953/], проростков пшеницы[1635 - Shyam R, Singh SN, Vats P, et al. Wheat grass supplementation decreases oxidative stress in healthy subjects: a comparative study with spirulina. J Altern Complement Med. 2007;13(8):789–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17983333/] и клюквы с низким содержанием сахара[1636 - Basu A, Betts NM, Ortiz J, Simmons B, Wu M, Lyons TJ. Low-calorie cranberry juice decreases lipid oxidation and increases plasma antioxidant capacity in women with metabolic syndrome. Nutr Res. 2011;31(3):190–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21481712/].Виноградный сок также может повысить антиоксидантную способность крови[1637 - de Lima Tavares Toscano L, Silva AS, de Fran?a ACL, et al. A single dose of purple grape juice improves physical performance and antioxidant activity in runners: a randomized, crossover, double-blind, placebo study. Eur J Nutr. 2020;59(7):2997–3007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31732851/]. А как насчет вина?
Красное вино способно сильно повышать антиоксидантную способность крови[1638 - Cao G, Russell RM, Lischner N, Prior RL. Serum antioxidant capacity is increased by consumption of strawberries, spinach, red wine or vitamin C in elderly women. J Nutr. 1998;128(12):2383–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9868185/] – даже до такой степени, что удается сгладить (но не устранить) всплеск окисления, вызванный средиземноморской едой, включающей жареную рыбу[1639 - Ursini F, Zamburlini A, Cazzolato G, Maiorino M, Bon GB, Sevanian A. Postprandial plasma lipid hydroperoxides: a possible link between diet and atherosclerosis. Free Radic Biol Med. 1998;25(2):250–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9667503/]. Однако постоянное потребление вина, по-видимому, не помогает. Когда курильщики в течение нескольких недель ежедневно выпивали около двух бокалов красного, белого или безалкогольного красного вина, только у тех, кто пил безалкогольное вино, наблюдалось снижение уровня маркеров оксидантного стресса[1640 - Caccetta RAA, Burke V, Mori TA, Beilin LJ, Puddey IB, Croft KD. Red wine polyphenols, in the absence of alcohol, reduce lipid peroxidative stress in smoking subjects. Free Radic Biol Med. 2001;30(6):636–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295361/]. Возможно, это связано с известным прооксидантным действием алкоголя[1641 - Meagher EA, Barry OP, Burke A, et al. Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans. J Clin Invest. 1999;104(6):805–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10491416/].
Оказалось, что у курильщиков, употребляющих алкоголь, повреждения хромосом встречаются в 2 раза чаще, чем у курильщиков-трезвенников, но при прочих равных условиях у курильщиков, употребляющих зеленый чай, повреждений примерно на треть меньше. (Еще лучше обстоят дела у тех, кто вообще не курит, – у них повреждений в 10 раз меньше)[1642 - Xue KX, Wang S, Ma GJ, et al. Micronucleus formation in peripheral-blood lymphocytes from smokers and the influence of alcohol- and tea-drinking habits. Int J Cancer. 1992;50(5):702–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1544703/]. Хотя ни кофе[1643 - Bloomer RJ, Trepanowski JF, Farney TM. Influence of acute coffee consumption on postprandial oxidative stress. Nutr Metab Insights. 2013;6:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23935371/], ни зеленый чай[1644 - Takahashi M, Miyashita M, Suzuki K, et al. Acute ingestion of catechin-rich green tea improves postprandial glucose status and increases serum thioredoxin concentrations in postmenopausal women. Br J Nutr. 2014;112(9):1542–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230741/]не способны блокировать оксидантный стресс, вызванный приемом пищи с высоким содержанием жиров, как зеленый, так и черный чай уже через 30 минут после приема повышают общий антиоксидантный потенциал крови, и он может сохраняться в течение как минимум 2 часов. (Антиоксидантный потенциал зеленого чая примерно на 50 % выше, чем черного)[1645 - Leenen R, Roodenburg AJ, Tijburg LB, Wiseman SA. A single dose of tea with or without milk increases plasma antioxidant activity in humans. Eur J Clin Nutr. 2000;54(1):87–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10694777/]. Хотя данные о влиянии добавления молока в чай неоднозначны, большинство исследований показали, что употребление чая с молоком снижает или даже полностью подавляет антиоксидантные свойства чая[1646 - Rashidinejad A, Birch EJ, Sun-Waterhouse D, Everett DW. Addition of milk to tea infusions: helpful or harmful? Evidence from in vitro and in vivo studies on antioxidant properties. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(15):3188–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517348/].
Уже через час после чашки зеленого чая активность инициирующего фермента ДНК-репарации, устраняющего окислительные повреждения ДНК, значительно повышается, а две чашки в день в течение недели повышают ее еще больше[1647 - Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/]. Одна кружка (300 мл) зеленого чая в день в течение 4 недель повышает устойчивость ДНК к свободнорадикальным повреждениям[1648 - Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/]. Более того, чай настолько хорошо защищает ДНК, что его можно использовать для хранения свежих образцов спермы до тех пор, пока их не удастся должным образом охладить[1649 - Dias TR, Alves MG, Tomаs GD, Socorro S, Silva BM, Oliveira PF. White tea as a promising antioxidant medium additive for sperm storage at room temperature: a comparative study with green tea. J Agric Food Chem. 2014;62(3):608–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24372402/].
Как прооксиданты могут оказывать антиоксидантное действие
Парадоксально, но факт: активизация антиоксидантных и репарационных защитных сил ДНК, по-видимому, является следствием мягкого прооксидантного действия зеленого чая, и это явление можно сравнить с тренировками[1650 - Choi SW, Yeung VTF, Collins AR, Benzie IFF. Redox-linked effects of green tea on DNA damage and repair, and influence of microsatellite polymorphism in HMOX-1: results of a human intervention trial. Mutagenesis. 2015;30(1):129–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25527735/]. Его называют «парадоксальным окислительным стрессом, вызванным физической нагрузкой»[1651 - Leaf DA, Kleinman MT, Hamilton M, Deitrick RW. The exercise-induced oxidative stress paradox: the effects of physical exercise training. Am J Med Sci. 1999;317(5):295–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10334116/]. Ультрамарафонцы во время забега могут генерировать такое количество свободных радикалов, что те способны повредить ДНК значительной части собственных клеток[1652 - Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/]. Почему, казалось бы, полезное действие (физическая нагрузка) может привести к пагубным последствиям? Потому что упражнения сами по себе не всегда являются полезными для здоровья, важен лишь период восстановления после них[1653 - Vollaard NBJ, Shearman JP, Cooper CE. Exercise-induced oxidative stress: myths, realities and physiological relevance. Sports Med. 2005;35(12):1045–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16336008/]. Например, выяснилось, что тренировки усиливают антиоксидантную защиту организма за счет повышения активности антиоксидантных ферментов. Таким образом, спортсмены могут получить удар по ДНК во время забега, но через неделю они не просто возвращаются к исходному уровню повреждения ДНК – оно снижается, предположительно потому, что предшествующая нагрузка активизировала антиоксидантную защиту[1654 - Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/].
Таким образом, легкий окислительный стресс, вызываемый зеленым чаем и физическими упражнениями, можно рассматривать как благотворное воздействие, аналогичное вакцинации. Бросив организму небольшой вызов, мы можем вызвать ответную реакцию, благоприятную в долгосрочной перспективе. Концепция, согласно которой низкие уровни повреждающего воздействия могут стимулировать защитные механизмы – «то, что не убивает нас, делает нас сильнее», – известна как гормезис[1655 - Fisher-Wellman K, Bloomer RJ. Acute exercise and oxidative stress: a 30 year history. Dyn Med. 2009;8:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19144121/] (см. с. 562).
Прием антиоксидантов, таких как витамин С и витамин Е, может блокировать активность антиоксидантных ферментов, вызванную физической нагрузкой, и тем самым снижать полезное действие тренировок; употребление богатых антиоксидантами продуктов питания – лучший выбор[1656 - Ristow M, Zarse K, Oberbach A, et al. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(21):8665–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19433800/]. В то время как добавки витамина С, по-видимому, снижают физическую выносливость[1657 - Braakhuis AJ. Effect of vitamin C supplements on physical performance. Curr Sports Med Rep. 2012;11(4):180–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22777327/], фрукты[1658 - Kashi DS, Shabir A, Da Boit M, Bailey SJ, Higgins MF. The efficacy of administering fruit-derived polyphenols to improve health biomarkers, exercise performance and related physiological responses. Nutrients. 2019;11(10):E2389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591287/] и овощи[1659 - Van der Avoort CMT, Van Loon LJC, Hopman MTE, Verdijk LB. Increasing vegetable intake to obtain the health promoting and ergogenic effects of dietary nitrate. Eur J Clin Nutr. 2018;72(11):1485–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29559721/] обладают эргогенными свойствами, повышая работоспособность без ущерба для защитной адаптационной реакции[1660 - Trapp D, Knez W, Sinclair W. Could a vegetarian diet reduce exercise-induced oxidative stress? A review of the literature. J Sports Sci. 2010;28(12):1261–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20845212/]. Более того, фрукты и овощи могут даже усиливать пользу от тренировок. Было показано, что черная смородина[1661 - Lyall KA, Hurst SM, Cooney J, et al. Short-term blackcurrant extract consumption modulates exercise-induced oxidative stress and lipopolysaccharide-stimulated inflammatory responses. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;297(1):R70–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403859/] и лимонная вербена[1662 - Funes L, Carrera-Quintanar L, Cerdаn-Calero M, et al. Effect of lemon verbena supplementation on muscular damage markers, proinflammatory cytokines release and neutrophils’ oxidative stress in chronic exercise. Eur J Appl Physiol. 2011;111(4):695–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20967458/] – богатый антиоксидантами травяной чай – защищают от окислительного стресса, вызванного физической нагрузкой, и в то же время улучшают адаптацию к нагрузке.
Учитывая эффект гормезиса, возникающий в результате мягких прооксидантных нагрузок, таких как зеленый чай и физическая активность, необходимо слишком упрощенное представление: «антиоксиданты – хорошо, свободные радикалы – плохо»[1663 - Ghezzi P, Jaquet V, Marcucci F, Schmidt HHHW. The oxidative stress theory of disease: levels of evidence and epistemological aspects. Br J Pharmacol. 2017;174(12):1784–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27425643/] пересмотреть[1664 - Scudellari M. The science myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/]. Пожалуй, нигде это не проявляется так ярко, как в случае с брокколи.
Капустный переключатель
Пищевые антиоксиданты, которые мы получаем из растений, представляют собой лишь вторую линию защиты от свободных радикалов[1665 - Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/]. На первом рубеже стоят наши собственные антиоксидантные ферменты. Человеческий организм естественным образом производит 100 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 свободных радикалов в час[1666 - Milisav I, Ribaric S, Poljsak B. Antioxidant vitamins and ageing. Subcell Biochem. 2018;90:1–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779004/]. Мы вырабатываем такие ферменты, как каталаза, – самый быстрый фермент в нашем организме, способный ежесекундно превращать буквально миллионы молекул перекиси водорода в воду и кислород[1667 - Smejkal GB, Kakumanu S. Enzymes and their turnover numbers. Expert Rev Proteom. 2019;16(7):543–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31220960/]. (Помните, как шипит перекись водорода, когда вы льете ее на рану? Это пузырьки кислорода, образуемые ферментом каталазой.) Можно ли как-то усилить эту первую линию антиоксидантной защиты?
В 1980-х годах ученые впервые обнаружили специфическую генетическую последовательность в промоторных областях десятков[1668 - Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/], а затем и сотен цитопротекторных (защищающих клетки) генов[1669 - Zang H, Mathew RO, Cui T. The dark side of Nrf2 in the heart. Front Physiol. 2020;11:722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32733266/]. Были выявлены промотирующие гены, кодирующие антиоксидантные ферменты, которые гасят свободные радикалы напрямую (каталаза)[1670 - Brandes MS, Gray NE. NRF2 as a therapeutic target in neurodegenerative diseases. ASN Neuro. 2020;12:1759091419899782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31964153/], ферменты, которые производят антиоксиданты (глутатион)[1671 - Sharma V, Kaur A, Singh TG. Counteracting role of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 pathway in Alzheimer’s disease. Biomed Pharmacother. 2020;129:110373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32603894/] и даже гены ферментов восстановления ДНК[1672 - Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/] и ферментов детоксикации в нашей печени[1673 - Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/]. Эти элементы антиоксидантного ответа могут активировать всю нашу глобальную систему антиоксидантной защиты одновременно.
В 1990-х годах был открыт триггер – Nrf2, белок, плавающий в цитоплазме клетки и обычно связанный с белком-супрессором[1674 - Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/]. Но когда этот белок-супрессор окисляется, он высвобождает Nrf2, который затем способен проникать в ядро клетки, связываться с элементами антиоксидантного ответа и активировать мощную батарею антиоксидантных защитных механизмов[1675 - Ferguson LR, Schlothauer RC. The potential role of nutritional genomics tools in validating high health foods for cancer control: broccoli as example. Mol Nutr Food Res. 2012;56(1):126–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22147677/]. Весь процесс может быть завершен в течение 15 минут[1676 - Sun Y, Yang T, Leak RK, Chen J, Zhang F. Preventive and protective roles of dietary Nrf2 activators against central nervous system diseases. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(3):326–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28042770/]. Nrf2 считается «главным регулятором реакции на экологический стресс»[1677 - Yang L, Palliyaguru DL, Kensler TW. Frugal chemoprevention: targeting Nrf2 with foods rich in sulforaphane. Semin Oncol. 2016;43(1):146–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26970133/] и экспрессируется повсеместно во всех клетках[1678 - Qu Z, Sun J, Zhang W, Yu J, Zhuang C. Transcription factor NRF2 as a promising therapeutic target for Alzheimer’s disease. Free Radic Biol Med. 2020;159:87–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730855/] – он только и ждет, когда его освободят, чтобы нажать тревожную кнопку и активировать клеточную защиту.
Nrf2 также называют «хранителем здоровья и сторожем видового долголетия»[1679 - Lewis KN, Mele J, Hayes JD, Buffenstein R. Nrf2, a guardian of healthspan and gatekeeper of species longevity. Integr Comp Biol. 2010;50(5):829–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21031035/]. Усиление Nrf2-сигнализации приводит к значительному увеличению продолжительности жизни у C. elegans[1680 - Tullet JMA, Hertweck M, An JH, et al. Direct inhibition of the longevity-promoting factor SKN-1 by insulin-like signaling in C. elegans. Cell. 2008;132(6):1025–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358814/]и плодовых мушек[1681 - Sykiotis GP, Bohmann D. Keap1/Nrf2 signaling regulates oxidative stress tolerance and lifespan in Drosophila. Dev Cell. 2008;14(1):76–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18194654/] и коррелирует с максимальным потенциалом продолжительности жизни у десяти видов грызунов[1682 - Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/]. Например, у долгоживущих голых землекопов ген Nrf2 экспрессируется в 6 раз больше, чем у мышей[1683 - Yu C, Li Y, Holmes A, et al. RNA sequencing reveals differential expression of mitochondrial and oxidation reduction genes in the long-lived naked mole-rat when compared to mice. PLoS ONE. 2011;6(11):e26729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22073188/], и это сочетается с более низкой экспрессией белков-супрессоров[1684 - Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/]. Это может объяснить не только то, почему они живут в 8 раз дольше[1685 - Andziak B, O’Connor TP, Buffenstein R. Antioxidants do not explain the disparate longevity between mice and the longest-living rodent, the naked mole-rat. Mech Ageing Dev. 2005;126(11):1206–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16087218/], но и то, что для уничтожения одного и того же процента клеток кожи голых землекопов требуется в 100 раз большая концентрация токсинов – тяжелых металлов и химиотерапевтических препаратов, – чем у мышей[1686 - Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/]. Это маленькие голые машины для детоксикации.
К сожалению, с возрастом уровень Nrf2[1687 - Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/] и его сигнальная активность снижаются[1688 - Zhou L, Zhang H, Davies KJA, Forman HJ. Aging-related decline in the induction of Nrf2-regulated antioxidant genes in human bronchial epithelial cells. Redox Biol. 2018;14:35–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28863281/]. Хотя тридцать минут езды на велосипеде могут повысить их уровень[1689 - Mallard AR, Spathis JG, Coombes JS. Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) and exercise. Free Radic Biol Med. 2020;160:471–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32871230/], но самым мощным природным индуктором Nrf2 на планете может быть сульфорафан[1690 - Zhang DD, Chapman E. The role of natural products in revealing NRF2 function. Nat Prod Rep. 2020;37(6):797–826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32400766/] – соединение, которое образуется, когда мы разжевываем крестоцветные овощи: брокколи, белокочанную капусту, коллард и цветную капусту. Сульфорафан, как и активные компоненты зеленого чая и куркумы, освобождает Nrf2, окисляя его белок-супрессор, что омолаживает пожилых мышей[1691 - Su X, Jiang X, Meng L, Dong X, Shen Y, Xin Y. Anticancer activity of sulforaphane: the epigenetic mechanisms and the Nrf2 signaling pathway. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:5438179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29977456/]. Те из них, кого кормили сульфорафаном, имели более высокую силу хвата по сравнению с молодыми и так же хорошо двигались на беговой дорожке[1692 - Bose C, Alves I, Singh P, et al. Sulforaphane prevents age-associated cardiac and muscular dysfunction through Nrf2 signaling. Aging Cell. 2020;19(11):e13261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067900/]. Активация Nrf2 привела к уменьшению повреждений ДНК и потери мышечной массы, а также к улучшению работы сердца и продолжительности жизни.
А что насчет нас? Сульфорафан также может восстанавливать активность Nrf2 в наших стареющих тканях[1693 - Kubo E, Chhunchha B, Singh P, Sasaki H, Singh DP. Sulforaphane reactivates cellular antioxidant defense by inducing Nrf2/ARE/Prdx6 activity during aging and oxidative stress. Sci Rep. 2017;7:14130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074861/], вот почему сульфорафан способен задерживать старение стволовых клеток человека[1694 - Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/]. Всего одно соцветие брокколи в день может значительно уменьшить повреждение ДНК сигаретным дымом[1695 - Riso P, Martini D, M?ller P, et al. DNA damage and repair activity after broccoli intake in young healthy smokers. Mutagenesis. 2010;25(6):595–602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20713433/], а две ежедневные чашки брюссельской капусты способны минимизировать повреждение ДНК одним из видов канцерогенов вареного мяса (гетероциклическим амином)[1696 - Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/]. Примерно треть чашки в день капусты брокколи поможет нашему организму очиститься от бензола, загрязняющего воздух[1697 - Egner PA, Chen JG, Zarth AT, et al. Rapid and sustainable detoxication of airborne pollutants by broccoli sprout beverage: results of a randomized clinical trial in China. Cancer Prev Res. 2014;7(8):813–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24913818/]. В одном из исследований было обнаружено, что сульфорафан способен уменьшать воспаление, вызванное автомобильными выхлопами, – их впрыскивали в нос испытуемым в объеме, имитирующем многочасовое пребывание на автостраде в Лос-Анджелесе в час пик[1698 - Heber D, Li Z, Garcia-Lloret M, et al. Sulforaphane-rich broccoli sprout extract attenuates nasal allergic response to diesel exhaust particles. Food Funct. 2014;5(1):35–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24287881/].
Овощи семейства крестоцветных настолько активизируют наши пути детоксикации, что любителям брокколи, чтобы получить прежнюю дозу удовольствия от кофе, возможно, придется пить его больше, поскольку метаболический путь, который выводит кофеин, может сильно активизироваться[1699 - Eagles SK, Gross AS, McLachlan AJ. The effects of cruciferous vegetable-enriched diets on drug metabolism: a systematic review and meta-analysis of dietary intervention trials in humans. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):212–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32086800/]. Защиту, которую дают нам овощи семейства капустных, можно продемонстрировать даже на практике. Если перед пребыванием на солнце нанести на кожу экстракт брокколи, то покраснение от солнечного ожога уменьшится на 35 % за счет снижения повреждения тканей ультрафиолетовыми лучами благодаря активации Nrf2[1700 - Knatko EV, Ibbotson SH, Zhang Y, et al. Nrf2 activation protects against solar-simulated ultraviolet radiation in mice and humans. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(6):475–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25804610/].
Открытие того, что сульфорафан способен включать Nrf2, вероятно, является предвестником «новой парадигмы в науке о питании»[1701 - Houghton CA, Fassett RG, Coombes JS. Sulforaphane and other nutrigenomic Nrf2 activators: can the clinician’s expectation be matched by the reality? Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:7857186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26881038/]. Потребление крестоцветных овощей снижает риск сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, а также смерти от всех причин, вместе взятых[1702 - Aune D, Giovannucci E, Boffetta P, et al. Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality – a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Int J Epidemiol. 2017;46(3):1029–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28338764/]. Даже те, кто в среднем съедает всего одно соцветие брокколи в день, имеют более низкий уровень смертности, чем те, кто ест ее мало или вообще не ест[1703 - Mori N, Shimazu T, Charvat H, et al. Cruciferous vegetable intake and mortality in middle-aged adults: a prospective cohort study. Clin Nutr. 2019;38(2):631–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29739681/]. Однако преимущества брокколи могут выходить за рамки сульфорафана. Животные, которых кормили диетой с 1 % брокколи, жили дольше в сравнении с теми, которым давали только сульфорафан в количестве, равном содержащемуся в брокколи (только препарат, без добавления в рацион брокколи). Салаты с сульфорафаном превосходят чистые добавки с сульфорафаном[1704 - Gr?nwald S, Stellzig J, Adam IV, et al. Longevity in the red flour beetle Tribolium castaneum is enhanced by broccoli and depends on nrf-2, jnk-1 and foxo-1 homologous genes. Genes Nutr. 2013;8(5):439–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23321956/].
Усиление образования сульфорафана
Окисление сырых крестоцветных овощей может ускорить образование сульфорафана. Неплохо добавить в салат из нашинкованной капусты лимонный сок, но еще лучше – уксус, предположительно из-за более высокого содержания в нем кислоты. Однако при приготовлении капусты может быть и обратная ситуация. Вареная краснокочанная капуста должна сохранить темный цвет, а не порозоветь, это свидетельствует о более щелочной среде, которая помогает сохранить важнейшие крестоцветные компоненты от разрушения[1705 - Hanschen FS. Domestic boiling and salad preparation habits affect glucosinolate degradation in red cabbage (Brassica oleracea var. capitata f. rubra). Food Chem. 2020;321:126694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32244140/] (см. see.nf/cabbageph). Однако наиболее важным приемом при приготовлении пищи является пауза между шинковкой и нагреванием, моя стратегия «порежь и оставь», подробно описанная в разделе «Крестоцветные овощи» в книге «Не сдохни!» и в моем видеоролике see.nf/hackandhold.
Жировой реактор
Мы знаем, что некоторые продукты обладают антиоксидантными свойствами, а другие, напротив, выступают в роли прооксидантов. Подобно тому как диетический индекс воспаления был разработан для оценки противо- и провоспалительных продуктов, для оценки оксидантного баланса было разработано более 20 систем. В целом чем больше стрелка отклоняется в сторону прооксидантов, тем выше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек, а также риск заболеть и умереть от рака и всех остальных причин, вместе взятых. Хотя системы оценки имеют разный набор компонентов, все они сходятся в том, что физические упражнения, крестоцветные овощи и некоторые компоненты цельной растительной пищи, такие как клетчатка и каротиноидные фитонутриенты, являются чистыми антиоксидантами, подавляющими свободные радикалы, тогда как мясо, алкоголь, жир и курение – прооксидантами, генерирующими свободные радикалы. Из всех пищевых прооксидантов насыщенные жиры считаются самыми вредными[1706 - Hernаndez-Ruiz А, Garc?a-Villanova B, Guerra-Hernаndez E, Amiano P, Ruiz-Canela M, Molina-Montes E. A review of a priori defined oxidative balance scores relative to their components and impact on health outcomes. Nutrients. 2019;11(4):774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30987200/].
Гетероциклические амины – канцерогенные соединения, образующиеся при варке мяса или курении табака[1707 - Holland RD, Gehring T, Taylor J, Lake BG, Gooderham NJ, Turesky RJ. Formation of a mutagenic heterocyclic aromatic amine from creatinine in urine of meat eaters and vegetarians. Chem Res Toxicol. 2005;18(3):579–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15777097/], – могут вызывать образование свободных радикалов[1708 - Carvalho AM, Miranda AM, Santos FA, Loureiro APM, Fisberg RM, Marchioni DM. High intake of heterocyclic amines from meat is associated with oxidative stress. Br J Nutr. 2015;113(8):1301–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25812604/], но это не единственная причина, по которой мясо и мясные продукты способствуют окислительному стрессу[1709 - Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/].Наш желудок действует как биореактор[1710 - Kanner J, Lapidot T. The stomach as a bioreactor: dietary lipid peroxidation in the gastric fluid and the effects of plant-derived antioxidants. Free Radic Biol Med. 2001;31(11):1388–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11728810/], в котором гемовые белки крови и мышц окисляют жир в кислотной ванне желудка. При забое цыплят из них выкачивается только половина крови[1711 - Mohamed B, Mohamed I. The effects of residual blood of carcasses on poultry technological quality. Food Nutri Sci. 2012;03(10):1382–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=23386], а остаток оказывается мощным фактором, способствующим окислению жира. Понимая это, некоторые представители отрасли выступают за дополнительный этап обезглавливания в процессе забоя[1712 - Alvarado CZ, Richards MP, O’Keefe SF, Wang H. The effect of blood removal on oxidation and shelf life of broiler breast meat. Poult Sci. 2007;86(1):156–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17179431/].
Когда мы потребляем окисленный (прогорклый) жир, он может попасть в состав холестериновых частиц ЛПНП, что ускоряет развитие атеросклероза – снижения эластичности артерий, заболевания, являющегося основной причиной смерти[1713 - Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/]. Уровень окисленных жиров в циркулирующих ЛПНП может удвоиться после употребления в течение 4 дней котлет из индейки, приготовленных на гриле[1714 - Gorelik S, Kanner J, Schurr D, Kohen R. A rational approach to prevent postprandial modification of LDL by dietary polyphenols. J Funct Foods. 2013;5(1):163–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464612001466?via%3Dihub]. (Повреждающее действие может быть снижено употреблением ягод вместе с мясной пищей. См. главу «Ягоды»). В этом, очевидно, причина того, что вегетарианцы, по-видимому, защищены от сердечно-сосудистых заболеваний[1715 - Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628. Published May 6, 2021. Accessed July 10, 2021.; https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628], но окисленные жиры образуются и при нагревании растительных масел[1716 - Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/]. Любители сверхпереработанной нездоровой пищи больше страдают от повреждения ДНК, чем те, кто избегает «мусорной» пищи[1717 - Edalati S, Bagherzadeh F, Asghari Jafarabadi M, Ebrahimi-Mamaghani M. Higher ultra-processed food intake is associated with higher DNA damage in healthy adolescents. Br J Nutr. 2021;125(5):568–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32513316/]. Однако окисление животных жиров может быть еще хуже из-за «ужасных оксистеролов»[1718 - Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/].
Антиоксидантный статус вегетарианцев
Как в систематических[1719 - Aleksandrova K, Koelman L, Rodrigues CE. Dietary patterns and biomarkers of oxidative stress and inflammation: a systematic review of observational and intervention studies. Redox Biol. 2021;42:101869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541846/], так и в несистематических[1720 - Benzie IFF, Wachtel-Galor S. Vegetarian diets and public health: biomarker and redox connections. Antioxid Redox Signal. 2010;13(10):1575–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20222825/] обзорах был сделан вывод о том, что растительная диета защищает от повреждения свободными радикалами, что «может объяснить, почему вегетарианцы живут дольше»[1721 - Burri BJ. Antioxidant status in vegetarians versus omnivores: a mechanism for longer life? Nutrition. 2000;16(2):149–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10755825/]. Большинство исследований показывают, что вегетарианцы, например, меньше подвержены окислительному стрессу[1722 - Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Bеderovа A, Klvanovа J, Brtkovа A, Grancicovа E. Lipid and antioxidant blood levels in vegetarians. Nahrung. 1996;40(1):17–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8975140/], [1723 - Kovаcikovа Z, Cerhata D, Kadrabovа J, Madaric A, Ginter E. Antioxidant status in vegetarians and nonvegetarians in Bratislava region (Slovakia). Z Ernahrungswiss. 1998;37(2):178–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9698645/], [1724 - Nagyovа A, Kudlаckovа M, Grancicovа E, Magаlovа T. LDL oxidizability and antioxidative status of plasma in vegetarians. Ann Nutr Metab. 1998;42(6):328–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9895420/], [1725 - Boanca MM, Colosi HA, Craciun EC. The impact of the lacto-ovo vegetarian diet on the erythrocyte superoxide dismutase activity: a study in the Romanian population. Eur J Clin Nutr. 2014;68(2):184–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24105324/], [1726 - Krajcovicovа-Kudlаckovа M, Valachovicovа M, Paukovа V, Du?inskа M. Effects of diet and age on oxidative damage products in healthy subjects. Physiol Res. 2008;57(4):647–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17705666/], [1727 - Somannavar MS, Kodliwadmath MV. Correlation between oxidative stress and antioxidant defence in South Indian urban vegetarians and non-vegetarians. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16(3):351–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22530352/], [1728 - Manjari V, Suresh Y, Sailaja Devi MM, Das UN. Oxidant stress, anti-oxidants and essential fatty acids in South Indian vegetarians and non-vegetarians. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2001;64(1):53–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11161585/], [1729 - Kim MK, Cho SW, Park YK. Long-term vegetarians have low oxidative stress, body fat, and cholesterol levels. Nutr Res Pract. 2012;6(2):155–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22586505/], но некоторые не демонстрируют заметных отличий от мясоедов[1730 - Szeto YT, Kwok TCY, Benzie IFF. Effects of a long-term vegetarian diet on biomarkers of antioxidant status and cardiovascular disease risk. Nutrition. 2004;20(10):863–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15474873/], [1731 - Gajski G, Geric M, Vucic Lovrencic M, et al. Analysis of health-related biomarkers between vegetarians and non-vegetarians: a multi-biomarker approach. J Funct Foods. 2018;48:643–53. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464618304109?via%3Dihub] или рыбоедов[1732 - Poornima K, Cariappa M, Asha K, Kedilaya HP, Nandini M. Oxidant and antioxidant status in vegetarians and fish eaters. Indian J Clin Biochem. 2003;18(2):197–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23105412/] или даже демонстрируют высокий уровень окислительного стресса[1733 - Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Babinskа K, Bеderovа A. Levels of lipid peroxidation and antioxidants in vegetarians. Eur J Epidemiol. 1995;11(2):207–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7672077/], [1734 - Nadimi H, Yousefinejad A, Djazayery A, Hosseini M, Hosseini S. Association of vegan diet with RMR, body composition and oxidative stress. Acta Sci Pol Technol Aliment. 2013;12(3):311–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24584960/]. Как я подробно описываю в ролике see.nf/antioxveg, расхождение результатов может быть связано с недостатком витамина B
у вегетарианцев и веганов, которые не дополняют свой рацион продуктами, обогащенными витамином B или B
[1735 - Herrmann W, Schorr H, Purschwitz K, Rassoul F, Richter V. Total homocysteine, vitamin B12, and total antioxidant status in vegetarians. Clin Chem. 2001;47(6):1094–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11375297/], так как даже субклинический (бессимптомный) дефицит B
связан с повышенным окислительным стрессом[1736 - van de Lagemaat EE, de Groot LCPGM, van den Heuvel EGHM. Vitamin B12 in relation to oxidative stress: a systematic review. Nutrients. 2019;11(2):E482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30823595/]. Регулярное поступление витамина B
в организм очень важно для использования всего спектра преимуществ растительного питания[1737 - Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. Eur J Clin Nutr. 2014;68(5):541–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667752/].
Грязные оксистеролы
Слишком высокое содержание холестерина в крови уже давно считается основным фактором риска развития болезни Альцгеймера[1738 - Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/]. Однако холестерин не может напрямую проникать через гематоэнцефалический барьер[1739 - Wellington CL, Frikke-Schmidt R. Relation between plasma and brain lipids. Curr Opin Lipidol. 2016;27(3):225–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27149391/], но это могут делать окисленные производные холестерина. Известные также как оксистеролы, окисленные холестерины, присутствующие в кровотоке, накапливаются в мозге[1740 - Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/], где они считаются движущей силой развития болезни Альцгеймера[1741 - Gamba P, Testa G, Gargiulo S, Staurenghi E, Poli G, Leonarduzzi G. Oxidized cholesterol as the driving force behind the development of Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2015;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26150787/]. Цепочку доказательств я привожу в своем видео see.nf/copdementia.
Оксистеролы могут быть в сотни раз токсичнее неокисленного холестерина[1742 - Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/]: способствовать развитию широкого спектра возрастных заболеваний, включая атеросклероз[1743 - Iuliano L, Micheletta F, Natoli S, et al. Measurement of oxysterols and a-tocopherol in plasma and tissue samples as indices of oxidant stress status. Anal Biochem. 2003;312(2):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12531208/], катаракту[1744 - Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/], почечную недостаточность[1745 - Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/], остеопороз[1746 - Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/] и рак[1747 - Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/]. Вот почему потребление яиц[1748 - Si R, Qu K, Jiang Z, Yang X, Gao P. Egg consumption and breast cancer risk: a meta-analysis. Breast Cancer. 2014;21(3):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504557/] и других продуктов с высоким содержанием холестерина связано с повышенным риском развития рака молочной железы[1749 - Li C, Yang L, Zhang D, Jiang W. Systematic review and meta-analysis suggest that dietary cholesterol intake increases risk of breast cancer. Nutr Res. 2016;36(7):627–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27333953/]. Основной побочный продукт окисления холестерина в крови, известный как 27-гидроксихолестерин[1750 - Asghari A, Umetani M. Obesity and cancer: 27-hydroxycholesterol, the missing link. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32650428/], является эстрогеном и увеличивает пролиферацию большинства клеток рака молочной железы[1751 - Nelson ER, Chang C, McDonnell DP. Cholesterol and breast cancer pathophysiology. Trends Endocrinol & Metab. 2014;25(12):649–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25458418/] – иногда даже на фоне приема эстроген-блокирующих препаратов[1752 - Kaiser J. Cholesterol forges link between obesity and breast cancer. Science. 2013;342(6162):1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24288308/].
Как снизить количество окисленного холестерина в крови? Поскольку окисленный холестерин, содержащийся в пище, – это источник окисленного холестерина, который затем попадает в кровь, один из способов от него избавиться – отказаться от его употребления[1753 - Staprans I, Pan XM, Rapp JH, Feingold KR. Oxidized cholesterol in the diet is a source of oxidized lipoproteins in human serum. J Lipid Res. 2003;44(4):705–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12562864/]. Уровень окисленного холестерина повышается в крови в течение нескольких часов после приема пищи[1754 - Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x], и он остается циркулировать в течение 6 и даже 8 часов[1755 - Natella F, Macone A, Ramberti A, et al. Red wine prevents the postprandial increase in plasma cholesterol oxidation products: a pilot study. Br J Nutr. 2011;105(12):1718–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21294933/]. Окисленный холестерин содержится в сухом молоке, мясе и мясных продуктах (включая рыбу), сыре, яйцах и яичных продуктах[1756 - Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/], например в яичном порошке, который добавляют во многие переработанные продукты[1757 - Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x]. Свежее сырое мясо может изначально не содержать окисленного холестерина, но его приготовление или хранение приведет к резкому повышению уровня[1758 - Khan MI, Min JS, Lee SO, et al. Cooking, storage, and reheating effect on the formation of cholesterol oxidation products in processed meat products. Lipids Health Dis. 2015;14:89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26260472/] вне зависимости от способа приготовления пищи, поскольку окисление холестерина достигает максимума при температуре около 149
C, но некоторые виды приготовления пищи хуже, чем другие[1759 - Min JS, Lee SO, Khan MI, et al. Monitoring the formation of cholesterol oxidation products in model systems using response surface methodology. Lipids Health Dis. 2015;14:77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26201850/]. Подробности смотрите в моем видеоролике see.nf/stopcops.
Холестерин, содержащийся в белом мясе, более подвержен окислению, чем холестерин, содержащийся в красном мясе, что связано с более высоким содержанием в белом мясе полиненасыщенных жиров. Хуже всего окисляется рыба, затем птица, свинина и говядина[1760 - Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products]. В курином мясе содержится примерно в 2 раза больше окисленного холестерина, чем в говядине[1761 - Echarte M, Ansorena D, Astiasarаn I. Consequences of microwave heating and frying on the lipid fraction of chicken and beef patties. J Agric Food Chem. 2003;51(20):5941–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13129298/]. Когда куриное мясо облучают, чтобы дезинфицировать, это может снизить его безопасность с точки зрения хронических заболеваний из-за дополнительного окисления холестерина[1762 - Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products].
Считается, что воздействие продуктов окисления холестерина «неизбежно»[1763 - Maldonado-Pereira L, Schweiss M, Barnaba C, Medina-Meza IG. The role of cholesterol oxidation products in food toxicity. Food Chem Toxicol. 2018;118:908–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29940280/], но давайте сделаем шаг назад. Окисленный холестерин может содержаться только в тех продуктах питания, в состав которых входит холестерин[1764 - Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/]. Таким образом, основным методом снижения потребления холестерина с пищей может быть снижение общего содержания холестерина в рационе за счет использования в нем необработанных растительных продуктов, в которых нет холестерина, способного окисляться.
Тайна раскрыта
До сравнительно недавнего времени наши представления о содержании окисленного холестерина в пищевых продуктах были ограниченны – отсутствовали методы и процедуры тестирования, позволяющие точно определить его количество в различных продуктах питания[1765 - Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/]. Хотя продукты окисленного холестерина были обнаружены во всех продуктах животного происхождения, их содержание в консервированном тунце удивительно высоко – в 15 раз выше, чем, например, в говядине или свиных отбивных, однако первое место занимает топленое масло[1766 - Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/].
В индийской кухне оно широко используется[1767 - Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/]. Метод его приготовления – кипячение – увеличивает уровень окисленного холестерина в десятки раз. Вероятно, поэтому на индийском субконтиненте распространены сердечно-сосудистые заболевания, несмотря на то что значительная часть населения отказывается от мяса и яиц[1768 - Jacobson MS. Cholesterol oxides in Indian ghee: possible cause of unexplained high risk of atherosclerosis in Indian immigrant populations. Lancet. 1987;2(8560):656–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2887943/]. Топленое масло добавляется и в некоторые индийские десерты на основе молочных продуктов[1769 - Raheja BS. Ghee, cholesterol, and heart disease. Lancet. 1987;2(8568):1144–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2890036/].
Добавки
Я знал, что производство антиоксидантов превратилось в многомиллиардный бизнес, но был удивлен, узнав, что «биг фарма» оказалась «самым крупным, самым продуманным, самым долговременным и самым вредным из всех международных картелей, когда-либо выявленных Министерством юстиции США в 1990-х годах», как говорится в отчете о глобальном ценовом сговоре. Перед тем как попасть под суд и получить десятки обвинительных приговоров и рекордных штрафов, фармацевтические компании вступили в сложную, противозаконную, монополистическую схему ценового сговора, чтобы завышать на миллиарды цены на витаминные добавки[1770 - Connor JM. Global Price Fixing. 2nd ed. Springer-Verlag; 2008. https://worldcat.org/title/238586901]. Что еще более возмутительно, людей обманывали. Нет доказательств того, что хотя бы одна антиоксидантная добавка снижала смертность, и хуже того: дополнительный прием бета-каротина, витамина Е и больших доз витамина А может даже сократить жизнь человека[1771 - Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements to prevent mortality. JAMA. 2013;310(11):1178–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24045742/]. Это совпадает с результатами многочисленных исследований на животных, которые показали либо полное отсутствие эффекта, либо значительное сокращение продолжительности жизни[1772 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of antioxidants supplementation on aging and longevity. Biomed Res Int. 2014;2014:404680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783202/].
На рынке представлено огромное количество антиоксидантных добавок, но их рекламные заявления нужно назвать «сильно преувеличенными или ошибочными»[1773 - Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/]. Вот краткий обзор некоторых из них.
Альфа-липоевая кислота
Альфа-липоевая кислота – это антиоксидант, который вырабатывается нашим организмом самостоятельно[1774 - Vajdi M, Abbasalizad Farhangi M. Alpha-lipoic acid supplementation significantly reduces the risk of obesity in an updated systematic review and dose response meta-analysis of randomised placebo-controlled clinical trials. Int J Clin Pract. 2020;74(6):e13493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32091656/]. Есть ли преимущество в том, чтобы принимать ее в виде добавок? О плюсах и минусах я рассказываю в видео see.nf/lipoic. Итог? Я бы проявлял осторожность до тех пор, пока мы не получим более точное представление о безопасной дозировке этого препарата.
Коэнзим Q
Коэнзим Q
является единственным жирорастворимым антиоксидантом, вырабатываемым человеческим организмом[1775 - de Barcelos IP, Haas RH. CoQ10 and aging. Biology (Basel). 2019;8(2):28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31083534/]. Поскольку мы синтезируем его с нуля, добавлять его в рацион не нужно[1776 - Raizner AE, Qui?ones MA. Coenzyme Q10 for patients with cardiovascular disease: JAAC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2021;77(5):609–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538259/], однако он является одним из самых популярных БАДов на рынке[1777 - Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/].У столетних его уровень ниже, чем у 76-летних[1778 - Nagase M, Yamamoto Y, Matsumoto N, Arai Y, Hirose N. Increased oxidative stress and coenzyme Q10 deficiency in centenarians. J Clin Biochem Nutr. 2018;63(2):129–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30279624/], но этот факт может быть использован для объяснения с двух диаметрально противоположных позиций: одни утверждают, что с возрастом уровень Q
снижается, поэтому необходимо принимать добавки для восстановления молодости, а другие считают, что низкий уровень может быть полезен для достижения столь поразительного долголетия.
Исследования на животных подтверждают эту неоднозначность. Действительно, как добавление коэнзима Q
[1779 - Varela-Lоpez A, Giampieri F, Battino M, Quiles JL. Coenzyme Q and its role in the dietary therapy against aging. Molecules. 2016;21(3):373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26999099/], так и подавление его синтеза увеличивает продолжительность жизни у C. elegans[1780 - Asencio C, Rodr?guez-Aguilera JC, Ruiz-Ferrer M, Vela J, Navas P. Silencing of ubiquinone biosynthesis genes extends life span in Caenorhabditis elegans. FASEB J. 2003;17(9):1135–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12709403/], но в основном не оказывает влияния на крыс и мышей[1781 - D?az-Casado ME, Quiles JL, Barriocanal-Casado E, et al. The paradox of coenzyme Q10 in aging. Nutrients. 2019;11(9):E2221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540029/]. У людей добавки Q
снижают маркеры воспаления[1782 - Fan L, Feng Y, Chen GC, Qin LQ, Fu CL, Chen LH. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2017;119:128–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28179205/] и окислительного стресса[1783 - Akbari A, Mobini GR, Agah S, et al. Coenzyme Q10 supplementation and oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(11):1483–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32583356/] и могут помочь пациентам с сердечной недостаточностью[1784 - Jafari M, Mousavi SM, Asgharzadeh A, Yazdani N. Coenzyme Q10 in the treatment of heart failure: a systematic review of systematic reviews. Indian Heart J. 2018;70(Suppl 1):S111–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30122240/] и мигренью, уменьшая частоту и продолжительность головной боли, но не ее тяжесть[1785 - Sazali S, Badrin S, Norhayati MN, Idris NS. Coenzyme Q10 supplementation for prophylaxis in adult patients with migraine – a meta-analysis. BMJ Open. 2021;11(1):e039358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33402403/]. Тем, кто решил принимать коэнзим Q
, необходимо хранить его в прохладном, темном, герметичном контейнере, поскольку он чувствителен к теплу, свету и окислению[1786 - Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/]. Я предпочитаю восстанавливать его естественным путем, используя методику, описанную мною в разделе «Зеленые овощи» книги «Не сдохни!». Она включает в себя питание, богатое хлорофиллом[1787 - Qu J, Ma L, Zhang J, Jockusch S, Washington I. Dietary chlorophyll metabolites catalyze the photoreduction of plasma ubiquinone. Photochem Photobiol. 2013;89(2):310–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22928808/], что может быть особенно важно для тех, кто принимает статины, снижающие уровень холестерина, поскольку эти препараты могут нарушать выработку Q
[1788 - Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. Mitochondrion. 2007;7S:S168–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482884/].
Женьшень
Корень женьшеня – популярное лекарственное средство растительного происхождения[1789 - Lee TK, Johnke RM, Allison RR, O’Brien KF, Dobbs LJ. Radioprotective potential of ginseng. Mutagenesis. 2005;20(4):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15956041/]. Латинское название женьшеня – Panax – происходит от греческих корней pan и akos, означающих «панацея». Однако, несмотря на то что было проведено более сотни клинических испытаний различных препаратов женьшеня[1790 - Fan S, Zhang Z, Su H, et al. Panax ginseng clinical trials: current status and future perspectives. Biomed Pharmacother. 2020;132:110832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33059260/], до сих пор результаты даже одного из наиболее перспективных его применений (для регулирования уровня сахара в крови)[1791 - Shergis JL, Zhang AL, Zhou W, Xue CC. Panax ginseng in randomised controlled trials: a systematic review. Phytother Res. 2013;27(7):949–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22969004/] были не слишком впечатляющими[1792 - Gui QF, Xu ZR, Xu KY, Yang YM. The efficacy of ginseng-related therapies in type 2 diabetes mellitus: an updated systematic review and meta-analysis. Medicine. 2016;95(6):e2584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26871778/].
Вначале было заявлено, что американский (Panax quinquefolius)[1793 - Szeto YT, Sin YSP, Pak SC, Kalle W. American ginseng tea protects cellular DNA within 2?h from consumption: results of a pilot study in healthy human volunteers. Int J Food Sci Nutr. 2015;66(7):815–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26393910/], китайский (Panax notoginseng)[1794 - Szeto YT, Lee LKY. Rapid but mild genoprotective effect on lymphocytic DNA with Panax notoginseng extract supplementation. J Intercult Ethnopharmacol. 2014;3(4):155–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26401366/] и корейский (Panax ginseng) женьшень[1795 - Szeto YT, Ko AW. Acute genoprotective effects on lymphocytic DNA with ginseng extract supplementation. J Aging Res Clin Practice. 2013;2(2):174–7. https://www.researchgate.net/publication/244990213_Acute_genoprotective_effects_on_lymphocytic_DNA_with_ginseng_extract_supplementation] хорошо защищают ДНК от повреждений, вызванных свободными радикалами, уже через несколько часов после употребления, однако одно более долгосрочное исследование вызвало тревогу. Хотя четырехнедельное употребление корейского женьшеня снизило уровень окислительного стресса[1796 - Kim HG, Yoo SR, Park HJ, et al. Antioxidant effects of Panax ginseng C.A. Meyer in healthy subjects: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Food Chem Toxicol. 2011;49(9):2229–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21699953/], употребление американского женьшеня в течение 4 месяцев в объеме менее четверти чайной ложки в день порошка цельного корня привело к увеличению повреждений ДНК[1797 - Dickman JR, Koenig RT, Ji LL. American ginseng supplementation induces an oxidative stress in postmenopausal women. J Am Coll Nutr. 2009;28(2):219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828907/]. Пока не будет доказано, что длительное употребление других видов женьшеня также не наносит вреда ДНК, я бы рекомендовал воздержаться от их употребления.
N-ацетилцистеин
N-ацетилцистеин (NAc) увеличивает продолжительность жизни самцов мышей, но не самок, и только потому, что, по-видимому, приводит к снижению потребления пищи и воды[1798 - Flurkey K, Astle CM, Harrison DE. Life extension by diet restriction and N-acetyl-L-cysteine in genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(12):1275–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20819793/]. У C. elegans[1799 - Oh SI, Park JK, Park SK. Lifespan extension and increased resistance to environmental stressors by N-Acetyl-L–Cysteine in Caenorhabditis elegans. Clinics. 2015;70(5):380–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039957/] и плодовых мушек продолжительность жизни увеличивалась при одной дозе препарата, но при более высокой дозе резко сокращалась – до 70 %, что вызывает серьезные опасения в отношении приема добавок NAc[1800 - Niraula P, Kim MS. N-Acetylcysteine extends lifespan of Drosophila via modulating ROS scavenger gene expression. Biogerontology. 2019;20(4):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115735/]. Более подробная информация приведена в ролике see.nf/nacse.
Селен
Селен, важнейший компонент ключевых антиоксидантных ферментов, считается одним из основных микроэлементов[1801 - Zoidis E, Seremelis I, Kontopoulos N, Danezis GP. Selenium-dependent antioxidant enzymes: actions and properties of selenoproteins. Antioxidants (Basel). 2018;7(5):66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29758013/], хотя, учитывая его тесные границы безопасности, его также называют «основным ядом»[1802 - Schiavon M, Nardi S, dalla Vecchia F, Ertani A. Selenium biofortification in the 21st century: status and challenges for healthy human nutrition. Plant Soil. 2020;453(1–2):245–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32836404/]. Так, было установлено, что употребление всего одного бразильского ореха с высоким содержанием селена в день оказывает противовоспалительное действие[1803 - Duarte GBS, Reis BZ, Rogero MM, et al. Consumption of Brazil nuts with high selenium levels increased inflammation biomarkers in obese women: a randomized controlled trial. Nutrition. 2019;63–64:162–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026738/]. Я также рассказываю о селене в видео see.nf/nacse. Вкратце: как низкий[1804 - Xiang S, Dai Z, Man C, Fan Y. Circulating selenium and cardiovascular or all-cause mortality in the general population: a meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2020;195(1):55–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31368032/], так и высокий[1805 - Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium levels and all-cause, cancer, and cardiovascular mortality among US adults. Arch Intern Med. 2008;168(4):404–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18299496/] уровень селена в крови связан с преждевременной смертью, а определенные дозы селеновых добавок могут сократить вашу жизнь[1806 - Rayman MP, Winther KH, Pastor-Barriuso R, et al. Effect of long-term selenium supplementation on mortality: results from a multiple-dose, randomised controlled trial. Free Radic Biol Med. 2018;127:46–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29454039/], а также ухудшить контроль сахара в крови у диабетиков[1807 - Faghihi T, Radfar M, Barmal M, et al. A randomized, placebo-controlled trial of selenium supplementation in patients with type 2 diabetes: effects on glucose homeostasis, oxidative stress, and lipid profile. Am J Ther. 2014;21(6):491–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23633679/] и увеличить риск развития диабета[1808 - Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;147(4):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17620655/].
А что насчет витамина С?
Витамин С, вероятно, является самым распространенным антиоксидантом в организме[1809 - Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/], но с возрастом его уровень снижается. Уровень витамина С в клетках крови людей в возрасте 85 лет и старше может быть вдвое ниже, чем в возрасте 60 лет[1810 - Camarena V, Wang G. The epigenetic role of vitamin C in health and disease. Cell Mol Life Sci. 2016;73(8):1645–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26846695/]. Уровень витамина С в мозге, по-видимому, снижается примерно на 40 % (если сравнивать людей в возрасте младше и старше 60 лет)[1811 - Schaus R. The ascorbic acid content of human pituitary, cerebral cortex, heart, and skeletal muscle and its relation to age. Am J Clin Nutr. 1957;5(1):39–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13394538/]. Может ли восстановление уровня до того, что было в молодости, быть полезным? Это уже пробовали и потерпели фиаско. Добавки витамина С не продлевают жизнь, не улучшают качество жизни и когнитивные способности, не предотвращают глазные болезни, инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и рак[1812 - Granger M, Eck P. Dietary vitamin C in human health. Adv Food Nutr Res. 2018;83:281–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29477224/].
Нет достаточных оснований утверждать, что добавки витамина С эффективно предотвращают окисление ДНК[1813 - Duarte TL, Lunec J. Review: When is an antioxidant not an antioxidant? A review of novel actions and reactions of vitamin C. Free Radic Res. 2005;39(7):671–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16036346/], а в более высоких дозах (около 900 мг) могут вызывать еще большее окислительное повреждение[1814 - Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/]. Подобная двуликая природа витамина С была продемонстрирована и на животных моделях: антиоксидант в низких дозах, но прооксидант в высоких дозах[1815 - Mendes-da-Silva RF, Lopes-de-Morais AAC, Bandim-da-Silva ME, et al. Prooxidant versus antioxidant brain action of ascorbic acid in well-nourished and malnourished rats as a function of dose: a cortical spreading depression and malondialdehyde analysis. Neuropharmacology. 2014;86:155–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25008558/]. Возможно, это объясняет, почему в ходе исследований на животных витамин С оказывал повышенное, пониженное и нейтральное влияние на продолжительность жизни[1816 - Pallauf K, Bendall JK, Scheiermann C, et al. Vitamin C and lifespan in model organisms. Food Chem Toxicol. 2013;58:255–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643700/].
Хотя прием высоких доз витамина С может привести к окислительному повреждению ДНК, его потребление также может быть ниже рекомендуемой диетической нормы (РДА). За последние 20 лет потребление витамина С в США снизилось более чем на 20 %, что в значительной степени связано с уменьшением в рационе фруктовых соков без компенсационного увеличения количества цельных фруктов. Дошло до того, что потребление витамина С у почти половины американцев сейчас недотягивает до расчетной средней потребности[1817 - Brauchla M, Dekker MJ, Rehm CD. Trends in vitamin C consumption in the United States: 1999–2018. Nutrients. 2021;13(2):420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33525516/].Каково же оптимальное потребление? Подробности смотрите в видео see.nf/vitaminc, но магическое число, по-видимому, составляет около 200 мг в день. Поскольку в одной порции фруктов и овощей может содержаться около 50 мг витамина С, то всего четыре-пять порций фруктов и овощей в день должны обеспечить идеальный уровень витамина в крови.
Еще одна причина, по которой следует избегать мегадоз витамина С, – риск образования камней в почках, по крайней мере у мужчин[1818 - Thomas LDK, Elinder CG, Tiselius HG, Wolk A, ?kesson A. Ascorbic acid supplements and kidney stone incidence among men: a prospective study. JAMA Intern Med. 2013;173(5):386–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381591/]. У тех, кто принимает 1000 мг витамина С в день, риск в 2 раза выше: не один шанс из шестисот получить камень в почке за год, а один шанс из трехсот[1819 - Fletcher RH. The risk of taking ascorbic acid. JAMA Intern Med. 2013;173(5):388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381657/]. Мы пока не знаем, подвержены ли женщины такому же риску.
Пища для размышлений
Митохондриальная теория старения объясняет, почему животные с наименьшей скоростью образования свободных радикалов живут дольше всех. Мы можем замедлить этот процесс с помощью физических упражнений и ограничения метионина, что достигается переходом на преимущественно цельную, растительную диету[1820 - Cavuoto P, Fenech MF. A review of methionine dependency and the role of methionine restriction in cancer growth control and life-span extension. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):726–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22342103/]. При таком питании мы сокращаем потребление прооксидантных продуктов, богатых холестерином, солью, насыщенными жирами и сахаром, и увеличиваем потребление растительной пищи, которая имеет двойную пользу: усиливает и первую линию оксидантной защиты – через активацию Nrf2, и вторую линию сопротивления радикалам – с помощью природных антиоксидантных соединений, которые работают согласованно, в отличие от антиоксидантных добавок.
Чтобы замедлить старение:
• выполняйте физические упражнения;
• ограничьте потребление метионина – выбирайте растительные источники белка и снижайте общее потребление белка до рекомендуемых уровней;
• активируйте защитные механизмы Nrf2 путем употребления зеленой пищи (крестоцветные овощи) и зеленого чая;
• ешьте ягоды и другие продукты с естественной яркой окраской;
• добавляйте в блюда травы и специи, такие как корица, гвоздика, чеснок, имбирь и майоран;
• откажитесь от использования соли, сахара, продуктов, богатых насыщенными жирами и холестерином.
Сиртуины
Протяженность нитей ДНК в нашем организме составляет десятки миллиардов километров – столько, что хватит на 100 тысяч путешествий на Луну и обратно, если каждую нить размотать и уложить по прямой[1821 - Toledo C, Saltsman K. Genetics by the numbers. Inside Life Science. National Institute of General Medical Sciences. https://www.nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/genetics-by-the-numbers.aspx. Published June 12, 2012. Accessed June 28, 2021.; https://nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/Genetics-by-the-Numbers.aspx].Как же наш организм не дает этим драгоценным лентам информации перекручиваться и запутываться? Поддерживают аккуратную и красивую обмотку ДНК вокруг белков, похожих на катушки, ферменты, известные как сиртуины – они выключают (блокируют) гены, находящиеся на данном участке ДНК. Название SIRtuins расшифровывается как Silencing Information Regulator (регулятор глушения информации)[1822 - Zhang F, Wang S, Gan L, et al. Protective effects and mechanisms of sirtuins in the nervous system. Prog Neurobiol. 2011;95(3):373–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21930182/].
Хранители здорового образа жизни
После этого открытия было обнаружено множество других функций сиртуинов, в том числе их способность активировать или дезактивировать более 50 других белков[1823 - Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/]. Научное сообщество заинтересовалось этими регуляторными ферментами, поскольку повышение их активности позволяет увеличить продолжительность жизни дрожжей на 70 %[1824 - Grabowska W, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology. 2017;18(4):447–76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514220/], [1825 - Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev. 1999;13(19):2570–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC317077/]. Тот же эффект был достигнут и на других модельных организмах – червях и мухах, что дает надежду на то, что аналогичных результатов можно достичь и у млекопитающих[1826 - Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/].
В нескольких исследованиях на мышах было обнаружено, что повышение регуляции сиртуинов продлевает жизнь[1827 - Satoh A, Brace CS, Rensing N, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24011076/], [1828 - Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012;483(7388):218–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22367546/], но в большинстве опытов наблюдалась просто более здоровая, а не более долгая жизнь[1829 - Brenner C. Sirtuins are not conserved longevity genes. Life Metabolism. Published online September 22, 2022. https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac025/6711379. Accessed December 27, 2022.; https://academic.oup.com/lifemeta/article/1/2/122/6711379], что позволило сиртуинам получить титул «хранителей здоровья млекопитающих»[1830 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/]. Помимо сохранения целостности ДНК[1831 - Wang RH, Sengupta K, Li C, et al. Impaired DNA damage response, genome instability, and tumorigenesis in SIRT1 mutant mice. Cancer Cell. 2008;14(4):312–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18835033/], активация сиртуинов улучшает восстановление ДНК[1832 - Lee SH, Lee JH, Lee HY, Min KJ. Sirtuin signaling in cellular senescence and aging. BMB Rep. 2019;52(1):24–34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6386230/], снижает уровень воспаления[1833 - Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/] и способствует поддержанию теломер[1834 - Palacios JA, Herranz D, De Bonis ML, Velasco S, Serrano M, Blasco MA. SIRT1 contributes to telomere maintenance and augments global homologous recombination. J Cell Biol. 2010;191(7):1299–313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3010065/], о чем я расскажу в следующей главе. Это приводит к улучшению показателей сахара в крови и состояния костной массы, а также к уменьшению повреждений ДНК и случаев развития рака[1835 - Morris BJ. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic Biol Med. 2013;56:133–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104101/]. Таким образом, в тех немногих случаях, когда продолжительность жизни была увеличена, речь могла идти скорее о подавлении возрастных заболеваний, чем о замедлении темпов старения как такового[1836 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/]. Как бы то ни было, этих результатов удалось добиться на мышах, и они еще не подтверждены на людях. Однако мы знаем, что не существует связи между исключительной продолжительностью жизни людей, имеющих различные варианты хотя бы одного из генов сиртуинов[1837 - Flachsbart F, Croucher PJP, Nikolaus S, et al. Sirtuin 1 (SIRT1) sequence variation is not associated with exceptional human longevity. Exp Gerontol. 2006;41(1):98–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16257164/]. Как заметил один из авторов, сиртуины, возможно, утратили свой образ «белка Мафусаила», но все еще могут быть «полезным метаболическим самаритянином»[1838 - Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):225–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22395773/].
AMPK, «фермент для измерения уровня топлива», о котором я рассказывал в главе об AMPK, повышает активность сиртуинов[1839 - Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/]. Таким образом, активация AMPK с помощью метформина[1840 - Xu W, Deng YY, Yang L, et al. Metformin ameliorates the proinflammatory state in patients with carotid artery atherosclerosis through sirtuin 1 induction. Transl Res. 2015;166(5):451–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26141671/], ограничения калорийности[1841 - Dang W. The controversial world of sirtuins. Drug Discov Today Technol. 2014;12:e9–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25027380/] или физических упражнений[1842 - Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/] может привести к активации сиртуинов. Но поскольку активация сиртуинов является побочным действием AMPK, употребление перед спринтерским забегом, например, спортивного или энергетического напитка с сахаром сводит на нет реакцию сиртуинов на физическую нагрузку[1843 - Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/]. И если умеренное ограничение калорийности на 15 %, то есть примерно на 350 калорий в день, не оказало никакого влияния на активность сиртуинов[1844 - Asghari S, Asghari-Jafarabadi M, Somi MH, Ghavami SM, Rafraf M. Comparison of calorie-restricted diet and resveratrol supplementation on anthropometric indices, metabolic parameters, and serum sirtuin-1 levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled clinical trial. J Am Coll Nutr. 2018;37(3):223–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29313746/], то сокращение калорийности на 30 % в течение 8 недель было весьма эффективным[1845 - Crujeiras AB, Parra D, Goyenechea E, Mart?nez JA. Sirtuin gene expression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction. Eur J Clin Invest. 2008;38(9):672–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18837744/], но не за 5 дней[1846 - Draznin B, Wang C, Adochio R, Leitner JW, Cornier MA. Effect of dietary macronutrient composition on AMPK and SIRT1 expression and activity in human skeletal muscle. Horm Metab Res. 2012;44(9):650–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22674476/]. А вот голодание по Бухингеру (употребление только ограниченного количества соков и овощных бульонов) может повысить активность сиртуинов в течение 5 дней[1847 - Lilja S, Stoll C, Krammer U, et al. Five days periodic fasting elevates levels of longevity related Christensenella and sirtuin expression in humans. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33652686/].Того же результата можно достичь с помощью режима голодания «через день» в течение 3 недель[1848 - Heilbronn LK, Civitarese AE, Bogacka I, Smith SR, Hulver M, Ravussin E. Glucose tolerance and skeletal muscle gene expression in response to alternate day fasting. Obes Res. 2005;13(3):574–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833943/], снижения калорий до 1000 в день в течение месяца[1849 - Mansur AP, Roggerio A, Goes MFS, et al. Serum concentrations and gene expression of sirtuin 1 in healthy and slightly overweight subjects after caloric restriction or resveratrol supplementation: a randomized trial. Int J Cardiol. 2017;227:788–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28029409/] или ограничения калорийности на 25 % в течение 6 меясцев[1850 - Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007;4(3):e76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341128/].
AMPK усиливает активность сиртуинов за счет повышения уровня клеточного никотинамидадениндинуклеотида (NAD
)[1851 - Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/]. NAD
является важнейшим кофактором, необходимым для активности сиртуинов. Альтернативные способы повышения уровня NAD
включают прием различных предшественников NAD
[1852 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/], о чем я расскажу в разделе «Антивозрастная восьмерка». Повышение уровня NAD
– это один из двух основных подходов к стимуляции сиртуинов[1853 - Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/]. Другой подход заключается в использовании STACs, сиртуин-активирующих соединений, наиболее известным из которых является ресвератрол[1854 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/] – природное соединение, содержащееся в кожице винограда.
Ресвератрол
Ресвератрол, «молекула красного вина»[1855 - Smoliga JM, Blanchard O. Enhancing the delivery of resveratrol in humans: if low bioavailability is the problem, what is the solution? Molecules. 2014;19(11):17154–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25347459/], стал известен[1856 - Pezzuto JM. Resveratrol: twenty years of growth, development and controversy. Biomol Ther (Seoul). 2019;27(1):1–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30332889/] в 1991 году, когда ученый из Университета Бордо[1857 - Singh CK, Liu X, Ahmad N. Resveratrol, in its natural combination in whole grape, for health promotion and disease management. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):150–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26099945/] выступил в популярной телепередаче «60 минут» и объяснил так называемый французский парадокс[1858 - Сравнительно низкий уровень сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у жителей Франции при высококалорийном рационе питания и обилии в нем жиров. – Примеч. ред.] привычкой французов пить красное вино[1859 - Visioli F, Panaite SA, Tomе-Carneiro J. Wine’s phenolic compounds and health: a Pythagorean view. Molecules. 2020;25(18):4105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32911765/]. Как вы можете увидеть в ролике see.nf/resveratrol, теория была развенчана[1860 - Burr ML. Explaining the French paradox. J R Soc Health. 1995;115(4):217–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7562866/] после более чем 15 тысяч научных публикаций, касающихся ресвератрола[1861 - Vang O. What is new for resveratrol? Is a new set of recommendations necessary? Ann N Y Acad Sci. 2013;1290:1–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23855460/], [1862 - Resveratrol. National Library of Medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol. Accessed January 18, 2023.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol].
Как я показываю в видеоролике, данные по животным неоднозначны. Например, ресвератрол продлевает жизнь червей[1863 - Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/] и пчел[1864 - Rascоn B, Hubbard BP, Sinclair DA, Amdam GV. The lifespan extension effects of resveratrol are conserved in the honey bee and may be driven by a mechanism related to caloric restriction. Aging (Albany NY). 2012;4(7):499–508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3433935/], но не мух[1865 - Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/] или блох[1866 - Kim E, Ansell CM, Dudycha JL. Resveratrol and food effects on lifespan and reproduction in the model crustacean Daphnia. J Exp Zool A Ecol Genet Physiol. 2014;321(1):48–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24133070/]. К сожалению, большинство исследований, проведенных на млекопитающих (в основном на мышах), не выявили положительного воздействия на продолжительность жизни[1867 - Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/]. Даже предполагаемая активность сиртуинов оказалась поставлена под сомнение[1868 - Pacholec M, Bleasdale JE, Chrunyk B, et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem. 2010;285(11):8340–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20061378/]. Были опубликованы комментарии с заголовками «Является ли ресвератрол самозванцем?»[1869 - Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. Is resveratrol an imposter? Mol Nutr Food Res. 2015;59(1):7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25558005/] и «Многообещающая терапия или безнадежная иллюзия?»[1870 - Tang PCT, Ng YF, Ho S, Gyda M, Chan SW. Resveratrol and cardiovascular health – promising therapeutic or hopeless illusion? Pharmacol Res. 2014;90:88–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25151891/], в которых говорилось о том, что кажущаяся активность сиртуинов, скорее всего, является артефактом эксперимента[1871 - Артефакт эксперимента (от лат. arte – «искусственно» + factus – «сделанный») – эффект в эксперименте, возникающий вследствие дефектов методики проведения опыта. – Примеч. ред.][1872 - Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/],. Сыграло свою роль и то, что один из ведущих исследователей ресвератрола был признан виновным по 145 пунктам в подделке и фальсификации данных, что ввергло всю область в смятение[1873 - Roehr B. Cardiovascular researcher fabricated data in studies of red wine. BMJ. 2012;344:e406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22250221/].
В 2014 году в редакционной статье медицинского журнала под названием «Фиаско ресвератрола» главный редактор подытожил состояние науки: «Выводы вполне однозначны: после более чем 20 лет хорошо финансируемых исследований ресвератрол не показал доказанной эффективности в организме человека»[1874 - Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/]
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «Литрес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию (https://www.litres.ru/book/maykl-greger/zhivi-dolgo-nauchnyy-podhod-k-dolgoy-molodosti-i-zdorovu-71042734/) на Литрес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.
notes
Примечания
1
Kassirer J, Angell M. Losing weight – an ill-fated New Year’s resolution. N Engl J Med. 1998;338(1):52–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9414332/
2
Nelson TD. Promoting healthy aging by confronting ageism. Am Psychol. 2016;71(4):276–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27159434/
3
Binstock RH. Anti-aging medicine and research: a realm of conflict and profound societal implications. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B523–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215257/
4
Reddy SSK, Chaiban JT. The endocrinology of aging: a key to longevity “great expectations.” Endocr Pract. 2017;23(9):1110–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28704100/
5
Kristjuhan ?. Real aging retardation in humans through diminishing risks to health. Ann N Y Acad Sci. 2007;1119:122–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056961/
6
Roe DA. Health foods and supplements for the elderly. Who can say no? N Y State J Med. 1993;93(2):109–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8455823/
7
Perls TT. Anti-aging quackery: human growth hormone and tricks of the trade – more dangerous than ever. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(7):682–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15304532/
8
United States Senate, Special Committee on Aging. Senate hearing 107–190. Swindlers, hucksters and snake oil salesmen: hype and hope of marketing anti-aging products to seniors. U.S. Government Printing Office. September 10, 2001.; https://www.govinfo.gov/content/pkg/CHRG-107shrg76011/html/CHRG-107shrg76011.htm
9
United States Congress House of Representatives, Select Committee on Aging. Quackery: a $10 billion scandal. U.S. Government Printing Office. May 31, 1984.; https://centerforinquiry.org/wp-content/uploads/sites/33/quackwatch/pepper-report.pdf
10
Newton JP. Anti-ageing – fact, fiction or faction? Gerodontology. 2011;28(3):163–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21843158/
11
Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/
12
McConnel C, Turner L. Medicine, ageing and human longevity: the economics and ethics of anti-ageing interventions. EMBO Rep. 2005;6(S1):S59–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995665/
13
Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/
14
Wick G. “Anti-aging” medicine: does it exist? A critical discussion of “anti-aging health products.” Exp Gerontol. 2002;37(8–9):1137–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12213565/
15
Caulfield T. Blinded by science. The Walrus. https://thewalrus.ca/blinded-by-science/. Published September 12, 2011. Updated April 19, 2020. Accessed January 22, 2023.; https://thewalrus.ca/blinded-by-science/
16
Winslow R. The radium water worked fine until his jaw fell off. Wall Street Journal. August 1, 1990:A1.; https://web.archive.org/web/20170216124222/ https://case.edu/affil/MeMA/MCA/11-20/1991-Nov.pdf
17
Turner L. The US direct-to-consumer marketplace for autologous stem cell interventions. Perspect Biol Med. 2018;61(1):7–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29805145/
18
Murray IR, Chahla J, Frank RM, et al. Rogue stem cell clinics. Bone Joint J. 2020;102-B(2):148–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009438/
19
Olshansky SJ, Hayflick L, Carnes BA. No truth to the fountain of youth. Sci Am. 2002;286(6):92–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12030096/
20
Epstein D. Anti-aging doctors sue professors. Inside Higher Ed. https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors. Published June 21, 2005. Accessed January 22, 2023.; https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors
21
MacGregor C, Petersen A, Parker C. Hyping the market for ‘anti-ageing’ in the news: from medical failure to success in self-transformation. BioSocieties. 2018;13(1):64–80. https://link.springer.com/article/10.1057/s41292-017-0052-5
22
The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf
23
Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/
24
Find an anti-aging product or service. World Health Network. https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi. Accessed January 31, 2023.; https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi
25
Zs-Nagy I. Is consensus in anti-aging medical intervention an elusive expectation or a realistic goal? Arch Gerontol Geriatr. 2009;48(3):271–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19269702/
26
Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/
27
The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf
28
Walker RF. On the evolution of anti-aging medicine. Clin Interv Aging. 2006;1(3):201–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18046871/
29
Rattan SIS. Anti-ageing strategies: prevention or therapy? EMBO Rep. 2005;6(Suppl 1):S25–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995657/
30
Rae MJ. All hype, no hope? Excessive pessimism in the “anti-aging medicine” special sections. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(2):139–40. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/60/2/139/563273
31
Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Retraction: cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/nejmoa2007621. N Engl J Med. 2020;382(26):2582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501665/
32
Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraction – Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020;395(10240):1820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450107/
33
Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/
34
Berzlanovich AM, Keil W, Waldhoer T, Sim E, Fasching P, Fazeny-DBerzl B. Do centenarians die healthy? An autopsy study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(7):862–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16079208/
35
Gessert CE, Elliott BA, Haller IV. Dying of old age: an examination of death certificates of Minnesota centenarians. J Am Geriatr Soc. 2002;50(9):1561–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12383155/
36
Wilson DM, Cohen J, Birch S, et al. “No one dies of old age”: implications for research, practice, and policy. J Palliat Care. 2011;27(2):148–56. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/082585971102700211
37
Berzlanovich AM, Missliwetz J, Sim E, et al. Unexpected out-of-hospital deaths in persons aged 85 years or older: an autopsy study of 1886 patients. Am J Med. 2003;114(5):365–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12714125/
38
John SM, Koelmeyer TD. The forensic pathology of nonagenarians and centenarians: do they die of old age? (The Auckland experience). Am J Forensic Med Pathol. 2001;22(2):150–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11394748/
39
Blagosklonny MV. Answering the ultimate question “what is the proximal cause of aging?” Aging (Albany NY). 2012;4(12):861–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23425777/
40
Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/
41
Writing Group Members, Roger VL, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1): e2-e220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22179539/
42
Murphy SL, Kochanek KD, Xu J, Arias E. Mortality in the United States, 2020. NCHS Data Brief. 2021;(427):1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34978528/
43
Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/
44
Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A, et al. Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016–40 for 195 countries and territories. Lancet. 2018;392(10159):2052–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30340847/
45
Kaeberlein M. The biology of aging: citizen scientists and their pets as a bridge between research on model organisms and human subjects. Vet Pathol. 2016;53(2):291–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077786/
46
Zainabadi K. A brief history of modern aging research. Exp Gerontol. 2018;104:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29355705/
47
Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/
48
Iyen B, Qureshi N, Weng S, et al. Sex differences in cardiovascular morbidity associated with familial hypercholesterolaemia: a retrospective cohort study of the UK Simon Broome register linked to national hospital records. Atherosclerosis. 2020;315:131–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33187671/
49
Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Heart disease and stroke statistics—2022 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145(8):e153–639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35078371/
50
Jortveit J, Pripp AH, Lang?rgen J, Halvorsen S. Incidence, risk factors and outcome of young patients with myocardial infarction. Heart. 2020;106(18):1420–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32111640/
51
Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/
52
Wahl D, Cogger VC, Solon-Biet SM, et al. Nutritional strategies to optimise cognitive function in the aging brain. Ageing Res Rev. 2016;31:80–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355990/
53
Olshansky SJ, Carnes BA, Cassel C. In search of Methuselah: estimating the upper limits to human longevity. Science. 1990;250(4981):634–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2237414/
54
Vaiserman A, Koliada A, Lushchak O, Castillo MJ. Repurposing drugs to fight aging: the difficult path from bench to bedside. Med Res Rev. 2021;41(3):1676–700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33314257/
55
Olshansky SJ, Perry D, Miller RA, Butler RN. In pursuit of the longevity dividend. Scientist (Philadelphia, Pa). 2006;20(3):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986572/
56
Blagosklonny MV. Disease or not, aging is easily treatable. Aging (Albany NY). 2018;10(11):3067–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30448823/
57
De Winter G. Aging as disease. Med Health Care Philos. 2015;18(2):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25240472/
58
Zhavoronkov A, Bhullar B. Classifying aging as a disease in the context of ICD-11. Front Genet. 2015;6:326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26583032/
59
Hodgson J. Consumer, drug firms vie in vitamins. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398. Published December 2, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398
60
Davis B. The link between Big Pharma and the supplement industry. Elsevier: Pharma R&D Today. https://web.archive.org/web/20220930062808/ https:/pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/. Published July 28th, 2017. Accessed February 10, 2023.; https://web.archive.org/web/20220930062808/ https://pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/
61
Направление, сформированное на стыке косметологии и фармакологии. – Примеч. ред.
62
Martin KI, Glaser DA. Cosmeceuticals: the new medicine of beauty. Mo Med. 2011;108(1):60–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462614/
63
Exuviance. Johnson & Johnson. https://www.jnj.com/exuviance. Accessed January 22, 2023.; https://www.jnj.com/exuviance
64
Spencer M. Coca-Cola, Sanofi in beauty venture. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612. Published October 16, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612
65
Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/
66
Donner Y, Fortney K, Calimport SRG, Pfleger K, Shah M, Betts-LaCroix J. Great desire for extended life and health amongst the American public. Front Genet. 2016;6:353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26834780/
67
Eissenberg JC. Hungering for immortality. Mo Med. 2018;115(1):12–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30228670/
68
Hall WJ. Centenarians: metaphor becomes reality. Arch Intern Med. 2008;168(3):262–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268165/
69
Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/
70
Marengoni A, Angleman S, Melis R, et al. Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature. Ageing Res Rev. 2011;10(4):430–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21402176/
71
Barnett K, Mercer SW, Norbury M, Watt G, Wyke S, Guthrie B. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study. Lancet. 2012;380(9836):37–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22579043/
72
Smith-Uffen MES, Johnson SB, Martin AJ, et al. Estimating survival in advanced cancer: a comparison of estimates made by oncologists and patients. Support Care Cancer. 2020;28(7):3399–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31781946/
73
Hole B, Salem J. How long do patients with chronic disease expect to live? A systematic review of the literature. BMJ Open. 2016;6(12):e012248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039288/
74
Kaeberlein M. How healthy is the healthspan concept? GeroScience. 2018;40(4):361–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30084059/
75
Около 400 метров. – Примеч. ред.
76
Crimmins EM, Beltrаn-Sаnchez H. Mortality and morbidity trends: is there compression of morbidity? J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2011 Jan;66(1):75–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21135070/
77
de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/
78
Хуан Понсе де Леон (1460–1521) – испанский конкистадор, который основал первое европейское поселение на Пуэрто-Рико и во время поисков источника вечной молодости в 1513 году первым из европейцев высадился на берега Флориды. – Примеч. ред.
79
Furrer R, Handschin C. Lifestyle vs. pharmacological interventions for healthy aging. Aging (Albany NY). 2020;12(1):5–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937689/
80
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
81
de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/
82
Kirkwood T. Why can’t we live forever? Sci Am. 2010;303(3):42–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20812478/
83
Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/
84
Herculano-Houzel S. The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front Hum Neurosci. 2009;3:31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19915731/
85
Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/
86
Finlay BB, Pettersson S, Melby MK, Bosch TCG. The microbiome mediates environmental effects on aging. BioEssays. 2019;41(10):1800257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31157928/
87
Hayflick L. “Anti-aging” is an oxymoron. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B573–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215267/
88
Underwood M, Bartlett HP, Hall WD. Professional and personal attitudes of researchers in ageing towards life extension. Biogerontology. 2009;10(1):73–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18516699/
89
de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/
90
Richmond CR. Population exposure from the fuel cycle: review and future direction. University of North Texas Libraries Government Documents Department. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/. Published January 1, 1987. Accessed November 28, 2022.; https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/
91
de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/
92
Thomson W. Kelvin on science: British lord tells his hopes for wireless telegraphy. The Newark Advocate. https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html. Published April 26, 1902. Accessed October 24, 2022.; https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html
93
Ayyadevara S, Alla R, Thaden JJ, Shmookler Reis RJ. Remarkable longevity and stress resistance of nematode PI3K-null mutants. Aging Cell. 2008;7(1):13–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17996009/
94
Bartke A, Wright JC, Mattison JA, Ingram DK, Miller RA, Roth GS. Extending the lifespan of long-lived mice. Nature. 2001;414(6862):412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11719795/
95
Richie JP, Leutzinger Y, Parthasarathy S, Malloy V, Orentreich N, Zimmerman JA. Methionine restriction increases blood glutathione and longevity in F344 rats. FASEB J. 1994;8(15):1302–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8001743/
96
Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/
97
Campbell S. Will biotechnology stop aging? IEEE Pulse. 2019;10(2):3–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31021750/
98
Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/
99
de Grey ADNJ. Escape velocity: why the prospect of extreme human life extension matters now. PLoS Biol. 2004;2(6):e187. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC423155/
100
Kurzweil R, Grossman T. Fantastic voyage: live long enough to live forever. The science behind radical life extension questions and answers. Stud Health Technol Inform. 2009;149:187–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19745481/
101
Raghavachari N. The impact of apolipoprotein E genetic variability in health and life span. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(10):1855–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789475/
102
Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/
103
Willcox DC, Willcox BJ, Poon LW. Centenarian studies: important contributors to our understanding of the aging process and longevity. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010;2010:484529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21804821/
104
Steves CJ, Spector TD, Jackson SHD. Ageing, genes, environment and epigenetics: what twin studies tell us now, and in the future. Age Ageing. 2012;41(5):581–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22826292/
105
Kirkwood T. How can we live forever? BMJ. 1996;313(7072):1571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8990987/
106
Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/
107
Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/
108
Herskind AM, McGue M, Holm NV, S?rensen TIA, Harvald B, Vaupel JW. The heritability of human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870–1900. Hum Genet. 1996;97(3):319–23. https://link.springer.com/article/10.1007/bf02185763
109
Skytthe A, Pedersen NL, Kaprio J, et al. Longevity studies in GenomEUtwin. Twin Res. 2003;6(5):448–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14624729/
110
Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/
111
Lee MB, Hill CM, Bitto A, Kaeberlein M. Antiaging diets: separating fact from fiction. Science. 2021;374(6570):eabe7365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34793210/
112
Search results: “the hallmarks of aging.” WebofScience.com. Accessed February 15, 2023.; https://www.webofscience.com/wos/woscc/summary/55559f9d-7ef6-429d-98f8-f41bc4c102d7-84135d71/relevance/1
113
Levine M, Crimmins E. Not all smokers die young: a model for hidden heterogeneity within the human population. PLoS ONE. 2014;9(2):e87403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24520332/
114
Devi AS, Thokchom S, Devi AM. Children living with Progeria. Nurs Care Open Access J. 2017;3(4):275–8. https://medcraveonline.com/NCOAJ/children-living-with-progeria.html
115
Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, Mir A. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: a premature aging disease. Mol Neurobiol. 2018;55(5):4417–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28660486/
116
Sosnowska D, Richardson C, Sonntag WE, Csiszar A, Ungvari Z, Ridgway I. A heart that beats for 500 years: age-related changes in cardiac proteasome activity, oxidative protein damage and expression of heat shock proteins, inflammatory factors, and mitochondrial complexes in Arctica islandica, the longest-living noncolonial animal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(12):1448–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24347613/
117
Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: lesson from model organisms. Genes (Basel). 2019;10(7):518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324014/
118
Концепция проведения научных исследований с привлечением широкого круга добровольцев-любителей (неспециалистов). – Примеч. ред.
119
Имя Мафусаила, прожившего 960 лет, стало синонимом долгожительства. «Собаками Мафусаила» традиционно называют собак-долгожителей. – Примеч. ред.
120
Jоnаs D, Sаndor S, Tаtrai K, Egyed B, Kubinyi E. A preliminary study to investigate the genetic background of longevity based on whole-genome sequence data of two Methuselah dogs. Front Genet. 2020;11:315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32373156/
121
Kaeberlein M, Creevy KE, Promislow DEL. The Dog Aging Project: translational geroscience in companion animals. Mamm Genome. 2016;27(7–8):279–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27143112/
122
Pitt JN, Kaeberlein M. Why is aging conserved and what can we do about it? PLoS Biol. 2015;13(4):e1002131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25923592/
123
Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/
124
Steinberg GR, Macaulay SL, Febbraio MA, Kemp BE. AMP-activated protein kinase – the fat controller of the energy railroad. Can J Physiol Pharmacol. 2006;84(7):655–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16998529/
125
Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Res Rev. 2012;11(2):230–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186033/
126
Vazirian M, Nabavi SM, Jafari S, Manayi A. Natural activators of adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) and their pharmacological activities. Food Chem Toxicol. 2018;122:69–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290216/
127
Jiang S, Li T, Yang Z, et al. AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev. 2017;38:18–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28709692/
128
Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/
129
Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/
130
Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Age-related changes in AMPK activation: role for AMPK phosphatases and inhibitory phosphorylation by upstream signaling pathways. Ageing Res Rev. 2016;28:15–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27060201/
131
Wang S, Kandadi MR, Ren J. Double knockout of Akt2 and AMPK predisposes cardiac aging without affecting lifespan: role of autophagy and mitophagy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1865–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31109453/
132
Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/
133
Mair W, Morantte I, Rodrigues APC, et al. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature. 2011;470(7334):404–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21331044/
134
Sokolov SS, Severin FF. Manipulating cellular energetics to slow aging of tissues and organs. Biochemistry (Mosc). 2020;85(6):651–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32586228/
135
Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/
136
Миметики – это лекарственные вещества, биохимически имитирующие естественное синтезируемое в организме вещество или вызывающие в организме изменения, сходные с теми, которые проявляются под действием какого-либо внешнего фактора. – Примеч. ред.
137
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/
138
Musi N, Fujii N, Hirshman MF, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) is activated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise. Diabetes. 2001;50(5):921–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11334434/
139
Kola B, Grossman AB, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Front Horm Res. 2008;36:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18230904/
140
Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674809/
141
Benkimoun P. Police find range of drugs after trawling bins used by Tour de France cyclists. BMJ. 2009;339:b4201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825964/
142
Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/
143
Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/
144
Hawley JA, Joyner MJ, Green DJ. Mimicking exercise: what matters most and where to next? J Physiol. 2021;599(3):791–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31749163/
145
Lоpez-Lluch G, Santos-Oca?a C, Sаnchez-Alcаzar JA, et al. Mitochondrial responsibility in ageing process: innocent, suspect or guilty. Biogerontology. 2015;16(5):599–620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26105157/
146
Sharma A, Smith HJ, Yao P, Mair WB. Causal roles of mitochondrial dynamics in longevity and healthy aging. EMBO Rep. 2019;20(12):e48395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667999/
147
Hill S, Van Remmen H. Mitochondrial stress signaling in longevity: a new role for mitochondrial function in aging. Redox Biol. 2014;2:936–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180170/
148
Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/
149
Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Bernier M, et al. Reconsidering the role of mitochondria in aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(11):1334–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995290/
150
Sgarbi G, Matarrese P, Pinti M, et al. Mitochondria hyperfusion and elevated autophagic activity are key mechanisms for cellular bioenergetic preservation in centenarians. Aging (Albany NY). 2014;6(4):296–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24799450/
151
Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human’s. Int J Prev Med. 2013;4(6):624–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23930179/
152
Corbisier P, Remacle J. Influence of the energetic pattern of mitochondria in cell ageing. Mech Ageing Dev. 1993;71(1):47–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8309283/
153
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/
154
Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/
155
Wu S, Zou MH. AMPK, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32679729/
156
Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) 2013–2019. ClinCalc DrugStats Database version 2021.10. https://clincalc.com/DrugStats/. Accessed May 22, 2023.; https://clincalc.com/DrugStats/
157
Inzucchi SE, Fonseca V. Dethroning the king?: the future of metformin as first line therapy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2019;33(6):462–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31003925/
158
Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28802803/
159
Glucophage® / Glucophage® XR: Response to FDA Comments of 10 12 00. U.S. Food & Drug Administration: Drugs@FDA. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202. Accessed April 25, 2021.; https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202
160
Braun B, Eze P, Stephens BR, et al. Impact of metformin on peak aerobic capacity. Appl Physiol Nutr Metab. 2008;33(1):61–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18347654/
161
Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial [published correction appears in Aging Cell. 2020;19(3):e13098]. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31557380/
162
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/
163
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832527/
164
Iannello S, Camuto M, Cavaleri A, et al. Effects of short-term metformin treatment on insulin sensitivity of blood glucose and free fatty acids. Diabetes Obes Metab. 2004;6(1):8–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14686957/
165
Wen H, Gris D, Lei Y, et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat Immunol. 2011;12(5):408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21478880/
166
Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/
167
Fatima S, Hu X, Gong RH, et al. Palmitic acid is an intracellular signaling molecule involved in disease development. Cell Mol Life Sci. 2019;76(13):2547–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968170/
168
Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/
169
Arguello G, Balboa E, Arrese M, Zanlungo S. Recent insights on the role of cholesterol in non-alcoholic fatty liver disease. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(9):1765–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26027904/
170
Wang XJ, Malhi H. Nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2018;169(9):ITC65–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30398639/
171
Hydes T, Alam U, Cuthbertson DJ. The impact of macronutrient intake on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): too much fat, too much carbohydrate, or just too many calories? Front Nutr. 2021;8:640557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33665203/
172
Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/
173
Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/
174
Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/
175
Parry SA, Rosqvist F, Mozes FE, et al. Intrahepatic fat and postprandial glycemia increase after consumption of a diet enriched in saturated fat compared with free sugars. Diabetes Care. 2020;43(5):1134–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165444/
176
Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/
177
Wu Y, Song P, Zhang W, et al. Activation of AMPKa2 in adipocytes is essential for nicotine-induced insulin resistance in vivo. Nat Med. 2015;21(4):373–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25799226/
178
Mart?nez de Morentin PB, Whittle AJ, Fern? J, et al. Nicotine induces negative energy balance through hypothalamic AMP-activated protein kinase. Diabetes. 2012;61(4):807–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315316/
179
Ferguson SG, Shiffman S, Rohay JM, Gitchell JG, Garvey AJ. Effect of compliance with nicotine gum dosing on weight gained during a quit attempt. Addiction. 2011;106(3):651–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21182551/
180
Novak CM, Gavini CK. Smokeless weight loss. Diabetes. 2012;61(4):776–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442297/
181
Hadi A, Arab A, Ghaedi E, Rafie N, Miraghajani M, Kafeshani M. Barberry (Berberis vulgaris L.) is a safe approach for management of lipid parameters: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2019;43:117–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30935518/
182
Fouladi RF. Aqueous extract of dried fruit of Berberis vulgaris L. in acne vulgaris, a clinical trial. J Diet Suppl. 2012;9(4):253–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038982/
183
Emamat H, Asadian S, Zahedmehr A, Ghanavati M, Nasrollahzadeh J. The effect of barberry (Berberis vulgaris) consumption on flow-mediated dilation and inflammatory biomarkers in patients with hypertension: a randomized controlled trial [published online ahead of print, 2020 Dec 22]. Phytother Res. 2020;10.1002/ptr.7000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33350540/
184
Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/
185
McCarty MF. AMPK activation – protean potential for boosting healthspan. Age (Dordr). 2014;36(2):641–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24248330/
186
Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/
187
Funk RS, Singh RK, Winefield RD, et al. Variability in potency among commercial preparations of berberine. J Diet Suppl. 2018;15(3):343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792254/
188
Arayne MS, Sultana N, Bahadur SS. The berberis story: Berberis vulgaris in therapeutics. Pak J Pharm Sci. 2007;20(1):83–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17337435/
189
Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/
190
Tavakoli-Rouzbehani OM, Maleki V, Shadnoush M, Taheri E, Alizadeh M. A comprehensive insight into potential roles of Nigella sativa on diseases by targeting AMP-activated protein kinase: a review. Daru. 2020;28(2):779–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33140312/
191
Mousavi SM, Sheikhi A, Varkaneh HK, Zarezadeh M, Rahmani J, Milajerdi A. Effect of Nigella sativa supplementation on obesity indices: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2018;38:48–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29857879/
192
Sahebkar A, Beccuti G, Simental-Mend?a LE, Nobili V, Bo S. Nigella sativa (black seed) effects on plasma lipid concentrations in humans: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Pharmacol Res. 2016;106:37–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26875640/
193
Sahebkar A, Soranna D, Liu X, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials investigating the effects of supplementation with Nigella sativa (black seed) on blood pressure. J Hypertens. 2016;34(11):2127–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27512971/
194
Daryabeygi-Khotbehsara R, Golzarand M, Ghaffari MP, Djafarian K. Nigella sativa improves glucose homeostasis and serum lipids in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2017;35:6–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29154069/
195
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Sweet sunnah, whole black seeds nigella sativa. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 8, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients
196
Montazeri RS, Fatahi S, Sohouli MH, et al. The effect of nigella sativa on biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Food Biochem. 2021;45(4):e13625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33559935/
197
He T, Xu X. The influence of Nigella sativa for asthma control: a meta-analysis. Am J Emerg Med. 2020;38(3):589–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31892440/
198
Khabbazi A, Javadivala Z, Seyedsadjadi N, Malek Mahdavi A. A systematic review of the potential effects of Nigella sativa on rheumatoid arthritis. Planta Med. 2020;86(7):457–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32274788/
199
Tajmiri S, Abbasalizad Farhangi M, Dehghan P. Nigella Sativa treatment and serum concentrations of thyroid hormones, transforming growth factor ? (TGF-?) and interleukin 23 (IL-23) in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Eur J Integr Med. 2016;8(4):576–80. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1876382016300208
200
Ardakani Movaghati MR, Yousefi M, Saghebi SA, Sadeghi Vazin M, Iraji A, Mosavat SH. Efficacy of black seed (Nigella sativa L.) on kidney stone dissolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phytother Res. 2019;33(5):1404–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30873671/
201
Latiff LA, Parhizkar S, Dollah MA, Hassan ST. Alternative supplement for enhancement of reproductive health and metabolic profile among perimenopausal women: a novel role of Nigella sativa. Iran J Basic Med Sci. 2014;17(12):980–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25859301/
202
Lingesh A, Paul D, Naidu V, Satheeshkumar N. AMPK activating and anti adipogenic potential of Hibiscus rosa sinensis flower in 3T3-L1 cells. J Ethnopharmacol. 2019;233:123–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30593890/
203
Amos A, Khiatah B. Mechanisms of action of nutritionally rich Hibiscus sabdariffa’s therapeutic uses in major common chronic diseases: a literature review [published online ahead of print, 2021 Jan 28]. J Am Coll Nutr. 2021;1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33507846/
204
Soleimani AR, Akbari H, Soleimani S, Beladi Mousavi SS, Tamadon MR. Effect of sour tea (Lipicom) pill versus captopril on the treatment of hypertension. J Renal Inj Prev. 2015;4(3):73–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26468478/
205
Nwachukwu DC, Aneke EI, Nwachukwu NZ, Azubike N, Obika LF. Does consumption of an aqueous extract of Hibscus sabdariffa affect renal function in subjects with mild to moderate hypertension? J Physiol Sci. 2017;67(1):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27221151/
206
Hopkins AL, Lamm MG, Funk JL, Ritenbaugh C. Hibiscus sabdariffa L. in the treatment of hypertension and hyperlipidemia: a comprehensive review of animal and human studies. Fitoterapia. 2013;85:84–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23333908/
207
Bule M, Albelbeisi AH, Nikfar S, Amini M, Abdollahi M. The antidiabetic and antilipidemic effects of Hibiscus sabdariffa: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Food Res Int (Ottawa). 2020;130:108980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32156406/
208
Abubakar SM, Ukeyima MT, Spencer JPE, Lovegrove JA. Acute effects of Hibiscus sabdariffa calyces on postprandial blood pressure, vascular function, blood lipids, biomarkers of insulin resistance and inflammation in humans. Nutrients. 2019;11(2):341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30764582/
209
Chang HC, Peng CH, Yeh DM, Kao ES, Wang CJ. Hibiscus sabdariffa extract inhibits obesity and fat accumulation, and improves liver steatosis in humans. Food Funct. 2014;5(4):734–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549255/
210
Wu CH, Huang CC, Hung CH, Yao FY, Wang CJ, Chang YC. Delphinidin-rich extracts of Hibiscus sabdariffa L. trigger mitochondria-derived autophagy and necrosis through reactive oxygen species in human breast cancer cells. J Funct Foods. 2016;25:279–90. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S175646461630144X?via%3Dihub
211
Salim LZA, Mohan S, Othman R, et al. Thymoquinone induces mitochondria-mediated apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia in vitro. Molecules. 2013;18(9):11219–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24036512/
212
Chen H, Chen T, Giudici P, Chen F. Vinegar functions on health: constituents, sources, and formation mechanisms. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2016;15(6):1124–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401833/
213
Ali Z, Wang Z, Amir RM, et al. Potential uses of vinegar as a medicine and related in vivo mechanisms. Int J Vitam Nutr Res. 2018;86(3–4):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580192/
214
Bagnardi V, Rota M, Botteri E, et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2015;112(3):580–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422909/
215
Shield KD, Soerjomataram I, Rehm J. Alcohol use and breast cancer: a critical review. Alcohol Clin Exp Res. 2016;40(6):1166–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130687/
216
Ceddia RB. The role of AMP-activated protein kinase in regulating white adipose tissue metabolism. Mol Cell Endocrinol. 2013;366(2):194–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22750051/
217
Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Regulatory Affairs. CPG sec. 525.825 vinegar, definitions – adulteration with vinegar eels. United States Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels. Published March 1995. Accessed May 8, 2021.; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels
218
Park J, Kim J, Kim J, et al. Pomegranate vinegar beverage reduces visceral fat accumulation in association with AMPK activation in overweight women: a double-blind, randomized, and placebo-controlled trial. J Funct Foods. 2014;8:274–81. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464614001273
219
Kondo T, Kishi M, Fushimi T, Ugajin S, Kaga T. Vinegar intake reduces body weight, body fat mass, and serum triglyceride levels in obese Japanese subjects. Biosci Biotechnol Biochem. 2009;73(8):1837–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19661687/
220
Johnston C, Quagliano S, White S. Vinegar ingestion at mealtime reduced fasting blood glucose concentrations in healthy adults at risk for type 2 diabetes. J Funct Foods. 2013;5(4):2007–11. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464613001874
221
Mitrou P, Petsiou E, Papakonstantinou E, et al. Vinegar consumption increases insulin-stimulated glucose uptake by the forearm muscle in humans with type 2 diabetes. J Diabetes Res. 2015;2015:175204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26064976/
222
Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/
223
Abid M, Memon Z, Shaheen S, Ahmed F, Shaikh MZ, Agha F. Comparison of apple cider vinegar and metformin combination with metformin alone in newly diagnosed type 2 diabetic patients: a randomized controlled trial. Int J Med Res Health Sci. 2020;9(2):1–7. https://www.ijmrhs.com/abstract/comparison-of-apple-cider-vinegar-and-metformin-combination-with-metformin-alone-in-newly-diagnosed-type-2-diabetic-pati-44684.html
224
Sakakibara S, Murakami R, Takahashi M, et al. Vinegar intake enhances flow-mediated vasodilatation via upregulation of endothelial nitric oxide synthase activity. Biosci Biotechnol Biochem. 2010;74(5):1055–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20460711/
225
Beheshti Z, Chan YH, Nia HS, et al. Influence of apple cider vinegar on blood lipids. Life Sci J. 2012;9(4):2431–40. https://www.lifesciencesite.com/lsj/life0904/360_10755life0904_2431_2440.pdf
226
Chuang MH, Chiou SH, Huang CH, Yang WB, Wong CH. The lifespan-promoting effect of acetic acid and Reishi polysaccharide. Bioorg Med Chem. 2009;17(22):7831–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19837596/
227
Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Dietary intake of alpha-linolenic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):890–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10232627/
228
Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/
229
Ko? F, Mills S, Strain C, Ross RP, Stanton C. The public health rationale for increasing dietary fibre: health benefits with a focus on gut microbiota. Nutr Bull. 2020;45:294–308. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nbu.12448
230
Pritchard SE, Marciani L, Garsed KC, et al. Fasting and postprandial volumes of the undisturbed colon: normal values and changes in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome measured using serial MRI. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(1):124–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24131490/
231
Tang R, Li L. Modulation of short-chain fatty acids as potential therapy method for type 2 diabetes mellitus. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2021;2021:6632266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33488888/
232
Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/
233
Spiller G, ed. Topics in Dietary Fiber Research. Plenum Press; 1978. https://link.springer.com/book/10.1007/978-1-4684-2481-2
234
Eaton SB, Eaton SB, Konner MJ. Paleolithic nutrition revisited: a twelve-year retrospective on its nature and implications. Eur J Clin Nutr. 1997;51(4):207–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9104571/
235
Usual nutrient intake from food and beverages, by gender and age: what we eat in America, NHANES 2015–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf. Published January 2021. Accessed December 25, 2022.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf
236
McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/
237
Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/
238
Morgunova GV, Klebanov AA. Age-related AMP-activated protein kinase alterations: from cellular energetics to longevity. Cell Biochem Funct. 2019;37(3):169–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895648/
239
Американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл. – Примеч. ред.
240
There are many different types of autophagy, including chaperone-mediated autophagy and microautophagy. In this book, I’m referring to macroautophagy.
241
Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/
242
Levine B, Klionsky DJ. Autophagy wins the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine: breakthroughs in baker’s yeast fuel advances in biomedical research. PNAS. 2017;114(2):201–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039434/
243
Vijayakumar K, Cho G. Autophagy: an evolutionarily conserved process in the maintenance of stem cells and aging. Cell Biochem Funct. 2019;37(6):452–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31318072/
244
Kouda K, Iki M. Beneficial effects of mild stress (hormetic effects): dietary restriction and health. J Physiol Anthropol. 2010;29(4):127–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20686325/
245
Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/
246
Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952
247
Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/
248
Pyo JO, Yoo SM, Ahn HH, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan. Nat Commun. 2013;4:2300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23939249/
249
Wong SQ, Kumar AV, Mills J, Lapierre LR. Autophagy in aging and longevity. Hum Genet. 2020;139(3):277–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144030/
250
Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952
251
Meijer AJ. Autophagy in practice: stevia and leucine. Autophagy. 2019;15(12):2043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31455125/
252
Meijer AJ, Lorin S, Blommaart EF, Codogno P. Regulation of autophagy by amino acids and MTOR-dependent signal transduction. Amino Acids. 2015;47(10):2037–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24880909/
253
Показатель физической работоспособности, определяет максимальное количество кислорода, которое может потреблять организм во время интенсивных упражнений. – Примеч. ред.
254
Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/
255
Brandt N, Gunnarsson TP, Bangsbo J, Pilegaard H. Exercise and exercise training – induced increase in autophagy markers in human skeletal muscle. Physiol Rep. 2018;6(7):e13651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29626392/
256
Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/
257
Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952
258
Melnik BC. Leucine signaling in the pathogenesis of type 2 diabetes and obesity. World J Diabetes. 2012;3(3):38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442749/
259
Rittig N, Bach E, Thomsen HH, et al. Anabolic effects of leucine-rich whey protein, carbohydrate, and soy protein with and without ?-hydroxy-?-methylbutyrate (Hmb) during fasting-induced catabolism: a human randomized crossover trial. Clin Nutr. 2017;36(3):697–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27265181/
260
Tareke E, Rydberg P, Karlsson P, Eriksson S, T?rnqvist M. Analysis of acrylamide, a carcinogen formed in heated foodstuffs. J Agric Food Chem. 2002;50:4998–5006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12166997/
261
Song D, Xu C, Holck AL, Liu R. Acrylamide inhibits autophagy, induces apoptosis and alters cellular metabolic profiles. Ecotoxicol Environ Saf. 2021;208:111543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33396091/
262
Huang M, Jiao J, Wang J, Chen X, Zhang Y. Associations of hemoglobin biomarker levels of acrylamide and all-cause and cardiovascular disease mortality among U.S. adults: National Health and Nutrition Examination Survey 2003–2006. Environ Pollut. 2018;238:852–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29627755/
263
Naruszewicz M, Zapolska-Downar D, Kosmider A, et al. Chronic intake of potato chips in humans increases the production of reactive oxygen radicals by leukocytes and increases plasma C-reactive protein: a pilot study. Am J Clin Nutr. 2009;89(3):773–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19158207/
264
Chase P, Mitchell K, Morley JE. In the steps of giants: the early geriatrics texts. J Am Geriatr Soc. 2000;48(1):89–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10642028/
265
Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/
266
Arnesen E, Huseby NE, Brenn T, Try K. The Troms? Heart Study: distribution of, and determinants for, gamma-glutamyltransferase in a free-living population. Scand J Clin Lab Invest. 1986;46(1):63–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2869572/
267
Ruhl CE, Everhart JE. Coffee and tea consumption are associated with a lower incidence of chronic liver disease in the United States. Gastroenterology. 2005;129(6):1928–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16344061/
268
Hayat U, Siddiqui AA, Okut H, Afroz S, Tasleem S, Haris A. The effect of coffee consumption on the non-alcoholic fatty liver disease and liver fibrosis: a meta-analysis of 11 epidemiological studies. Ann Hepatol. 2021;20:100254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32920163/
269
Ray K. Caffeine is a potent stimulator of autophagy to reduce hepatic lipid content – a coffee for NAFLD? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23982685/
270
Sinha RA, Farah BL, Singh BK, et al. Caffeine stimulates hepatic lipid metabolism by the autophagy-lysosomal pathway in mice. Hepatology. 2014;59(4):1366–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23929677/
271
Czachor J, Milek M, Galiniak S, Stepien K, Dzugan M, Molon M. Coffee extends yeast chronological lifespan through antioxidant properties. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33327536/
272
Sutphin GL, Bishop E, Yanos ME, Moller RM, Kaeberlein M. Caffeine extends life span, improves healthspan, and delays age-associated pathology in Caenorhabditis elegans. Longev Healthspan. 2012;1(1):9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24764514/
273
Pietrocola F, Malik SA, Mari?o G, et al. Coffee induces autophagy in vivo. Cell Cycle. 2014;13(12):1987–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24769862/
274
Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/
275
Известный слоган кофейного бренда Maxwell House. – Примеч. ред.
276
Saab S, Mallam D, Cox GA, Tong MJ. Impact of coffee on liver diseases: a systematic review. Liver Int. 2014;34(4):495–504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24102757/
277
Kanbay M, Siriopol D, Copur S, et al. Effect of coffee consumption on renal outcome: a systematic review and meta-analysis of clinical studies. J Ren Nutr. 2021;31(1):5–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32958376/
278
Grosso G, Godos J, Galvano F, Giovannucci EL. Coffee, caffeine, and health outcomes: an umbrella review. Annu Rev Nutr. 2017;37:131–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28826374/
279
Thomas DR, Hodges ID. Dietary research on coffee: improving adjustment for confounding. Curr Dev Nutr. 2020;4(nzz142). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31938763/
280
Duregon E, Bernier M, de Cabo R. A glance back at the journal of gerontology – coffee, dietary interventions and life span. J Geront A Biol Sci Med Sci. 2020;75(11):2029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33057720/
281
Li Q, Liu Y, Sun X, et al. Caffeinated and decaffeinated coffee consumption and risk of all-cause mortality: a dose – response meta-analysis of cohort studies. J Hum Nut Diet. 2019;32(3):279–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30786114/
282
Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012 Dec 14;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/
283
Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/
284
Loftfield E, Cornelis MC, Caporaso N, Yu K, Sinha R, Freedman N. Association of coffee drinking with mortality by genetic variation in caffeine metabolism: findings from the UK Biobank. JAMA Intern Med. 2018;178(8):1086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29971434/
285
Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/
286
Gao LJ, Dai Y, Li XQ, Meng S, Zhong ZQ, Xu SJ. Chlorogenic acid enhances autophagy by upregulating lysosomal function to protect against SH-SY5Y cell injury induced by H2O2. Exp Ther Med. 2021;21(5):426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33747165/
287
Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/
288
Mills CE, Oruna-Concha MJ, Mottram DS, Gibson GR, Spencer JPE. The effect of processing on chlorogenic acid content of commercially available coffee. Food Chem. 2013;141(4):3335–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23993490/
289
Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/
290
Corr?a TAF, Monteiro MP, Mendes TMN, et al. Medium light and medium roast paper-filtered coffee increased antioxidant capacity in healthy volunteers: results of a randomized trial. Plant Foods Hum Nutr. 2012;67(3):277–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22766993/
291
DiBaise JK. A randomized, double-blind comparison of two different coffee-roasting processes on development of heartburn and dyspepsia in coffee-sensitive individuals. Dig Dis Sci. 2003;48(4):652–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12741451/
292
Liu J, Wang Q, Zhang H, Yu D, Jin S, Ren F. Interaction of chlorogenic acid with milk proteins analyzed by spectroscopic and modeling methods. Spectrosc Lett. 2016;49(1):44–50. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00387010.2015.1066826
293
Duarte GS, Farah A. Effect of simultaneous consumption of milk and coffee on chlorogenic acids’ bioavailability in humans. J Agric Food Chem. 2011;59(14):7925–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21627318/
294
Lorenz M, Jochmann N, von Krosigk A, et al. Addition of milk prevents vascular protective effects of tea. Eur Heart J. 2007;28(2):219–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17213230/
295
Serafini M, Testa MF, Villa?o D, et al. Antioxidant activity of blueberry fruit is impaired by association with milk. Free Radic Biol Med. 2009;46(6):769–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135520/
296
Serafini M, Bugianesi R, Maiani G, Valtuena S, De Santis S, Crozier A. Plasma antioxidants from chocolate. Nature. 2003;424(6952):1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12944955/
297
Budryn G, Palecz B, Rachwal-Rosiak D, et al. Effect of inclusion of hydroxycinnamic and chlorogenic acids from green coffee bean in ?-cyclodextrin on their interactions with whey, egg white and soy protein isolates. Food Chem. 2015;168:276–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25172711/
298
Felberg I, Farah A, Monteiro M, et al. Effect of simultaneous consumption of soymilk and coffee on the urinary excretion of isoflavones, chlorogenic acids and metabolites in healthy adults. J Funct Foods. 2015;19:688–99. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464615004910?via%3Dihub
299
Colombo R, Papetti A. An outlook on the role of decaffeinated coffee in neurodegenerative diseases. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(5):760–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30614247/
300
Tverdal A, Selmer R, Cohen JM, Thelle DS. Coffee consumption and mortality from cardiovascular diseases and total mortality: does the brewing method matter? Eur J Prev Cardiol. 2020;27(18):1986–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32320635/
301
Aubin HJ, Luquiens A, Berlin I. Letter by Aubin et al regarding article, “Association of coffee consumption with total and cause-specific mortality in 3 large prospective cohorts.” Circulation. 2016;133(20):e659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27185028/
302
Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/
303
Yang CZ, Yaniger SI, Jordan VC, Klein DJ, Bittner GD. Most plastic products release estrogenic chemicals: a potential health problem that can be solved. Environ Health Perspect. 2011;119(7):989–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21367689/
304
Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/
305
Li M, Wang M, Guo W, Wang J, Sun X. The effect of caffeine on intraocular pressure: a systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(3):435–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20706731/
306
Kang JH, Willett WC, Rosner BA, Hankinson SE, Pasquale LR. Caffeine consumption and the risk of primary open-angle glaucoma: a prospective cohort study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(5):1924–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18263806/
307
Gleason JL, Richter HE, Redden DT, Goode PS, Burgio KL, Markland AD. Caffeine and urinary incontinence in US women. Int Urogynecol J. 2013;24(2):295–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22699886/
308
Davis NJ, Vaughan CP, Johnson TM, et al. Caffeine intake and its association with urinary incontinence in United States men: results from National Health and Nutrition Examination Surveys 2005–2006 and 2007–2008. J Urol. 2013;189(6):2170–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23276513/
309
Bonilha L, Li LM. Heavy coffee drinking and epilepsy. Seizure. 2004;13(4):284–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15121141/
310
Surdea-Blaga T, Negrutiu DE, Palage M, Dumitrascu DL. Food and gastroesophageal reflux disease. Curr Med Chem. 2019;26(19):3497–511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28521699/
311
Lloret-Linares C, Lafuente-Lafuente C, Chassany O, et al. Does a single cup of coffee at dinner alter the sleep? A controlled cross-over randomised trial in real-life conditions. Nutr Diet. 2012;69(4):250–5. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1747–0080.2012.01601.x
312
Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/
313
Son H, Song HJ, Seo HJ, Lee H, Choi SM, Lee S. The safety and effectiveness of self-administered coffee enema: a systematic review of case reports. Medicine. 2020;99(36):e21998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899046/
314
Dirks-Naylor AJ. The benefits of coffee on skeletal muscle. Life Sci. 2015;143:182–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26546720/
315
Juliano LM, Griffiths RR. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology (Berl). 2004;176(1):1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15448977/
316
O’Keefe JH, Bhatti SK, Patil HR, DiNicolantonio JJ, Lucan SC, Lavie CJ. Effects of habitual coffee consumption on cardiometabolic disease, cardiovascular health, and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2013;62(12):1043–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23871889/
317
Mendez JD. The other legacy of Antonie van Leeuwenhoek: the polyamines. J Clin Mol Endocrinol. 2017;02(01):e107. https://clinical-and-molecular-endocrinology.imedpub.com/the-other-legacy-of-antonie-van-leeuwenhoek-the-polyamines.php?aid=19400
318
Bachrach U. The early history of polyamine research. Plant Physiol Biochem. 2010;48(7):490–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20219382/
319
Guerra GP, Rubin MA, Mello CF. Modulation of learning and memory by natural polyamines. Pharmacol Res. 2016;112:99–118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27015893/
320
Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/
321
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/
322
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904
323
Kaeberlein M. Spermidine surprise for a long life. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1277–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19884883/
324
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904
325
Minois N, Carmona-Gutierrez D, Madeo F. Polyamines in aging and disease. Aging (Albany NY). 2011;3(8):716–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21869457/
326
Soda K, Dobashi Y, Kano Y, Tsujinaka S, Konishi F. Polyamine-rich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice. Exp Gerontol. 2009;44(11):727–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19735716/
327
Yue F, Li W, Zou J, et al. Spermidine prolongs lifespan and prevents liver fibrosis and hepatocellular carcinoma by activating map1s-mediated autophagy. Cancer Res. 2017;77(11):2938–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28386016/
328
Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1305–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19801973/
329
Rudman D, Kutner MH, Chawla RK, Goldsmith MA, Blackston RD, Bain R. Serum and urine polyamines in normal and in short children. J Clin Invest. 1979;64(6):1661–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/500832/
330
Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/
331
Piore A. Can blood from young people slow aging? Silicon Valley bets it will. Newsweek. April 7, 2021. https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html. Accessed December 25, 2022.; https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html
332
Viltard M, Durand S, Pеrez-Lanzоn M, et al. The metabolomic signature of extreme longevity: naked mole rats versus mice. Aging (Albany NY). 2019;11(14):4783–800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31346149/
333
Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/
334
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/
335
Flurkey K, Currer JM, Harrison DE. 2007. The Mouse in Aging Research. In The Mouse in Biomedical Research 2nd Edition. Fox JG, et al, editors. American College Laboratory Animal Medicine (Elsevier), Burlington, MA. pp. 637–72.; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780123694546500741?via%3Dihub
336
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/
337
Filfan M, Olaru A, Udristoiu I, et al. Long-term treatment with spermidine increases health span of middle-aged Sprague-Dawley male rats. GeroScience. 2020;42(3):937–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32285289/
338
Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/
339
Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/
340
Rinaldi F, Marzani B, Pinto D, Ramot Y. A spermidine-based nutritional supplement prolongs the anagen phase of hair follicles in humans: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Derm Pract Concept. Published online October 31, 2017:17–21.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29214104/
341
Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/
342
Zhang H, Alsaleh G, Feltham J, et al. Polyamines control eIF5A hypusination, TFEB translation, and autophagy to reverse B cell senescence. Mol Cell. 2019;76(1):110–25.e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474573/
343
Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/
344
de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/
345
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/
346
Fetterman JL, Holbrook M, Flint N, et al. Restoration of autophagy in endothelial cells from patients with diabetes mellitus improves nitric oxide signaling. Atherosclerosis. 2016;247:207–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26926601/
347
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/
348
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
349
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
350
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
351
Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/
352
Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/
353
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/
354
Madeo F, Hofer SJ, Pendl T, et al. Nutritional aspects of spermidine. Annu Rev Nutr. 2020;40(1):135–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32634331/
355
Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/
356
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
357
Еще раз напомним, что американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл: здесь и далее во всех рецептах. – Примеч. ред.
358
Ali MA, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines: total daily intake in adolescents compared to the intake estimated from the Swedish Nutrition Recommendations Objectified (Sno). Food Nutr Res. 2011;55(1):5455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249160/
359
Varghese N, Werner S, Grimm A, Eckert A. Dietary mitophagy enhancer: a strategy for healthy brain aging? Antioxidants (Basel). 2020;9(10). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33003315/
360
Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/
361
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Dill weed, fresh. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients
362
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
363
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Potato, baked, NFS. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients
364
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nut Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
365
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Garlic, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=garlic&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103354/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients
366
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
367
Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/
368
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
369
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
370
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
371
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
372
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
373
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
374
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
375
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
376
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
377
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
378
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
379
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
380
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
381
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
382
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
383
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
384
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
385
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
386
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
387
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
388
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
389
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
390
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
391
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
392
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
393
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
394
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
395
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
396
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
397
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
398
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
399
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
400
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
401
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
402
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
403
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
404
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
405
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
406
Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/
407
Buyukuslu N, Hizli H, Esin K, Garipagaoglu M. A cross-sectional study: nutritional polyamines in frequently consumed foods of the Turkish population. Foods. 2014;3(4):541–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28234336/
408
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
409
Reis GCL, Dala-Paula BM, Tavano OL, Guidi LR, Godoy HT, Gloria MBA. In vitro digestion of spermidine and amino acids in fresh and processed Agaricus bisporus mushroom. Food Res Int. 2020;137:109616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33233206/
410
Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/
411
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
412
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/
413
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
414
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Mangos, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients. Published April 2018. Accessed February 10, 2023.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients
415
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
416
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
417
Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS
418
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
419
Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/
420
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
421
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
422
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
423
Konakovsky V, Focke M, Hoffmann-Sommergruber K, et al. Levels of histamine and other biogenic amines in high-quality red wines. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2011;28(4):408–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21337238/
424
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
425
Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/
426
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
427
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Lettuce, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=lettuce&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103358/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients
428
Fukushima T, Tanaka K, Ushijima K, Moriyama M. Retrospective study of preventive effect of maize on mortality from Parkinson’s disease in Japan. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):447–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672869/
429
McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/
430
Rossetto MRM, Vianello F, Saeki MJ, Lima GPP. Polyamines in conventional and organic vegetables exposed to exogenous ethylene. Food Chem. 2015;188:218–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26041185/
431
Kalac? P, Krausovа P. A review of dietary polyamines: formation, implications for growth and health and occurrence in foods. Food Chem. 2005;90(1–2):219–30. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814604002961?via%3Dihub
432
Kozovа M, Kalac P, Pelikаnovа T. Contents of biologically active polyamines in chicken meat, liver, heart and skin after slaughter and their changes during meat storage and cooking. Food Chem. 2009;116(2):419–25. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814609002441?via%3Dihub
433
.
434
Binh PNT, Soda K, Kawakami M. Gross domestic product and dietary pattern among 49 western countries with a focus on polyamine intake. Health. 2010;02(11):1327–34. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=3116
435
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
436
Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS
437
Arulkumar A, Paramithiotis S, Paramasivam S. Biogenic amines in fresh fish and fishery products and emerging control. Aquac Fish. Published online March 16, 2021. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198. Accessed December 25, 2022.; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198
438
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
439
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
440
Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS
441
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
442
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
443
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
444
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
445
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
446
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
447
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
448
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
449
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
450
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
451
Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/
452
MacMillen H. Could consuming semen make you live longer? Cosmopolitan. https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553–20161201?ref=feed_1. Published online November 17, 2016. Accessed May 19, 2021.; https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553-20161201?ref=feed_1
453
Scott E. Drinking semen might help you live longer. Metro.co.uk. https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/. Published November 18, 2016. Accessed April 29, 2021.; https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/
454
Owen DH, Katz DF. A review of the physical and chemical properties of human semen and the formulation of a semen simulant. J Androl. 2005;26(4):459–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955884/
455
Fair WR, Clark RB, Wehner N. A correlation of seminal polyamine levels and semen analysis in the human. Fertil Steril. 1972;23(1):38–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5008948/
456
Definition of testament. Merriam-Webster.com. https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament. Accessed February 11, 2023.; https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament
457
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Wheat germ, plain. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients
458
Liaqat H, Jeong E, Kim KJ, Kim JY. Effect of wheat germ on metabolic markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Sci Biotechnol. 2020;29(6):739–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32523783/
459
McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/
460
Cara L, Borel P, Armand M, et al. Plasma lipid lowering effects of wheat germ in hypercholesterolemic subjects. Plant Foods Hum Nutr. 1991;41(2):135–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1649472/
461
Moreira-Rosаrio A, Pinheiro H, Marques C, Teixeira JA, Calhau C, Azevedo LF. Does intake of bread supplemented with wheat germ have a preventive role on cardiovascular disease risk markers in healthy volunteers? A randomised, controlled, crossover trial. BMJ Open. 2019;9(1):e023662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30659039/
462
Atallahi M, Amir Ali Akbari S, Mojab F, Alavi Majd H. Effects of wheat germ extract on the severity and systemic symptoms of primary dysmenorrhea: a randomized controlled clinical trial. Iran Red Crescent Med J. 2014;16(8). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25389490/
463
Delzenne NM, Neyrinck AM, Cani PD. Gut microbiota and metabolic disorders: how prebiotic can work? Br J Nutr. 2013;109 Suppl 2:S81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23360884/
464
Milovic V. Polyamines in the gut lumen: bioavailability and biodistribution. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13(9):1021–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11564949/
465
Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/
466
Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/
467
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904
468
M?kivuokko H, Tiihonen K, Tynkkynen S, Paulin L, Rautonen N. The effect of age and non-steroidal anti-inflammatory drugs on human intestinal microbiota composition. Br J Nutr. 2010;103(2):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19703328/
469
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904
470
Matsumoto M, Aranami A, Ishige A, Watanabe K, Benno Y. LKM512 yogurt consumption improves the intestinal environment and induces the T-helper type 1 cytokine in adult patients with intractable atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2007;37(3):358–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17359386/
471
Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/
472
Kibe R, Kurihara S, Sakai Y, et al. Upregulation of colonic luminal polyamines produced by intestinal microbiota delays senescence in mice. Sci Rep. 2014;4(1):4548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686447/
473
Matsumoto M, Kitada Y, Naito Y. Endothelial function is improved by inducing microbial polyamine production in the gut: a randomized placebo-controlled trial. Nutrients. 2019;11(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31137855/
474
Matsumoto M. Prevention of atherosclerosis by the induction of microbial polyamine production in the intestinal lumen. Biol Pharm Bull. 2020;43(2):221–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009110/
475
Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/
476
de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/
477
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/
478
Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/
479
Chavez-Dominguez R, Perez-Medina M, Lopez-Gonzalez JS, Galicia-Velasco M, Aguilar-Cazares D. The double-edge sword of autophagy in cancer: from tumor suppression to pro-tumor activity. Front Oncol. 2020;10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33117715/
480
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/
481
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/
482
Barardo D, Thornton D, Thoppil H, et al. The DrugAge database of aging-related drugs. Aging Cell. 2017;16(3):594–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28299908/
483
DrugAge: database of ageing-related drugs. https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php. Updated February 7, 2023. Accessed February 11, 2023.; https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php
484
Janssens GE, Houtkooper RH. Identification of longevity compounds with minimized probabilities of side effects. Biogerontology. 2020;21(6):709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32562114/
485
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904
486
Larquе E, Sabater-Molina M, Zamora S. Biological significance of dietary polyamines. Nutrition. 2007;23(1):87–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17113752/
487
Khandia R, Dadar M, Munjal A, et al. A comprehensive review of autophagy and its various roles in infectious, non-infectious, and lifestyle diseases: current knowledge and prospects for disease prevention, novel drug design, and therapy. Cells. 2019;8(7):674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277291/
488
Hayflick L, Moorhead PS. 1961. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 25, 585–621.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13905658/
489
Zhang H, Simon AK. Polyamines reverse immune senescence via the translational control of autophagy. Autophagy. 2020;16(1):181–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31679458/
490
Luo J, Si H, Jia Z, Liu D. Dietary anti-aging polyphenols and potential mechanisms. Antioxidants. 2021;10(2):283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33668479/
491
Schmitt R. Senotherapy: growing old and staying young? Pflugers Arch-Eur J Physiol. 2017;469(9):1051–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28389776/
492
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/
493
Baker DJ, Petersen RC. Cellular senescence in brain aging and neurodegenerative diseases: evidence and perspectives. J Clin Invest. 2018;128(4):1208–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457783/
494
Davan-Wetton CSA, Pessolano E, Perretti M, Montero-Melendez T. Senescence under appraisal: hopes and challenges revisited. Cell Mol Life Sci. 2021;78(7):3333–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33439271/
495
Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/
496
Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/
497
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/
498
Mau T, Yung R. Adipose tissue inflammation in aging. Exp Gerontol. 2018;105:27–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29054535/
499
Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/
500
de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/
501
Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/
502
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/
503
Hofmann B. Young blood rejuvenates old bodies: a call for reflection when moving from mice to men. Transfus Med Hemother. 2018;45(1):67–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29593463/
504
Ludwig FC, Elashoff RM. Mortality in syngeneic rat parabionts of different chronological age. Trans N Y Acad Sci. 1972;34(7):582–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4507935/
505
Lavazza A, Garasic M. Vampires 2.0? The ethical quandaries of young blood infusion in the quest for eternal life. Med Health Care Philos. 2020;23(3):421–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32447568/
506
Rebo J, Mehdipour M, Gathwala R, et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nat Commun. 2016;7(1):13363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27874859/
507
Mehdipour M, Skinner C, Wong N, et al. Rejuvenation of three germ layers tissues by exchanging old blood plasma with saline-albumin. Aging (Albany NY). 2020;12(10):8790–819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32474458/
508
Boada M, Lоpez OL, Olazarаn J, et al. A randomized, controlled clinical trial of plasma exchange with albumin replacement for Alzheimer’s disease: primary results of the AMBAR Study. Alzheimers Dement. 2020;16(10):1412–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32715623/
509
Biller-Andorno N. Young blood for old hands? A recent anti-ageing trial prompts ethical questions. Swiss Med Wkly. 2016;146(3940):w14359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27684581/
510
Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018;24(8):1246–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6082705/
511
Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16INK4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4845101/
512
de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/
513
Chen X, Yi Z, Wong GT, et al. Is exercise a senolytic medicine? A systematic review. Aging Cell. 2021;20(1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7811843/
514
Fontana L, Mitchell SE, Wang B, et al. The effects of graded caloric restriction: XII. Comparison of mouse to human impact on cellular senescence in the colon. Aging Cell. 2018;17(3):e12746. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946078/
515
Rusznyаk S, Szent-Gy?rgyi A. Vitamin P: flavonols as vitamins. Nature. 1936;138(3479):27. https://www.nature.com/articles/138027a0
516
Belinha I, Amorim MA, Rodrigues P, et al. Quercetin increases oxidative stress resistance and longevity in Saccharomyces cerevisiae. J Agric Food Chem. 2007;55(6):2446–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17323973/
517
Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/
518
Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518–36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7405395/
519
Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/
520
Geng L, Liu Z, Wang S, et al. Low-dose quercetin positively regulates mouse healthspan. Protein Cell. 2019;10(10):770–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6776572/
521
Yang D, Wang T, Long M, Li P. Quercetin: its main pharmacological activity and potential application in clinical medicine. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:1–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7790550/
522
Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/
523
Mai F, Glomb MA. Isolation of phenolic compounds from iceberg lettuce and impact on enzymatic browning. J Agric Food Chem. 2013;61(11):2868–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23473017/
524
Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/
525
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/170000/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients
526
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, red, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/790577/nutrients. Published April 1, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients
527
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Apple, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients
528
Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/
529
Amanzadeh E, Esmaeili A, Rahgozar S, Nourbakhshnia M. Application of quercetin in neurological disorders: from nutrition to nanomedicine. Rev Neurosci. 2019;30(5):555–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30753166/
530
Vida RG, Fittler A, Somogyi-Vеgh A, Poоr M. Dietary quercetin supplements: assessment of online product informations and quantitation of quercetin in the products by high-performance liquid chromatography. Phytother Res. 2019;33(7):1912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155780/
531
Harwood M, Danielewska-Nikiel B, Borzelleca JF, Flamm GW, Williams GM, Lines TC. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic properties. Food Chem Toxicol. 2007;45(11):2179–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698276/
532
Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6796530/
533
Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267
534
Bondonno NP, Bondonno CP, Blekkenhorst LC, et al. Flavonoid-rich apple improves endothelial function in individuals at risk for cardiovascular disease: a randomized controlled clinical trial. Mol Nutr Food Res. 2018;62(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29086478/
535
Huang H, Liao D, Dong Y, Pu R. Effect of quercetin supplementation on plasma lipid profiles, blood pressure, and glucose levels: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):615–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31940027/
536
Tabrizi R, Tamtaji OR, Mirhosseini N, et al. The effects of quercetin supplementation on lipid profiles and inflammatory markers among patients with metabolic syndrome and related disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(11):1855–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31017459/
537
Mohammadi-Sartang M, Mazloom Z, Sherafatmanesh S, Ghorbani M, Firoozi D. Effects of supplementation with quercetin on plasma C-reactive protein concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1033–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28537580/
538
Nakagawa T, Itoh M, Ohta K, et al. Improvement of memory recall by quercetin in rodent contextual fear conditioning and human early-stage Alzheimer’s disease patients. Neuroreport. 2016;27(9):671–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145228/
539
Nishimura M, Ohkawara T, Nakagawa T, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the effects of quercetin-rich onion on cognitive function in elderly subjects. FFHD. 2017;7(6):353–74. https://ffhdj.com/index.php/ffhd/article/view/334
540
Kalus U, Pindur G, Jung F, et al. Influence of the onion as an essential ingredient of the Mediterranean diet on arterial blood pressure and blood fluidity. Arzneimittelforschung. 2000;50(9):795–801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11050695/
541
Hertog MG, Feskens EJ, Hollman PC, Katan MB, Kromhout D. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study. Lancet. 1993;342(8878):1007–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8105262/
542
Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267
543
Hwang HV, Tran DT, Rebuffatti MN, Li CS, Knowlton AA. Investigation of quercetin and hyperoside as senolytics in adult human endothelial cells. PLoS ONE. 2018;13(1):e0190374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5760026/
544
Khan S, Shukla S, Sinha S, Meeran SM. Epigenetic targets in cancer and aging: dietary and therapeutic interventions. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(6):689–703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26667209/
545
Geng L, Liu Z, Zhang W, et al. Chemical screen identifies a geroprotective role of quercetin in premature aging. Protein Cell. 2019;10(6):417–35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6538594/
546
Chondrogianni N, Kapeta S, Chinou I, Vassilatou K, Papassideri I, Gonos ES. Anti-ageing and rejuvenating effects of quercetin. Exp Gerontol. 2010;45(10):763–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20619334/
547
Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL–XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955–63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391241/
548
Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, et al. Senescence and cancer: a review of clinical implications of senescence and senotherapies. Cancers (Basel). 2020;12(8):2134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7464619/
549
Li W, Qin L, Feng R, et al. Emerging senolytic agents derived from natural products. Mech Ageing Dev. 2019;181:1–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31077707/
550
Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/
551
Maher P, Akaishi T, Abe K. Flavonoid fisetin promotes ERK-dependent long-term potentiation and enhances memory. PNAS. 2006;103(44):16568–73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1637622/
552
Farsad-Naeimi A, Alizadeh M, Esfahani A, Darvish Aminabad E. Effect of fisetin supplementation on inflammatory factors and matrix metalloproteinase enzymes in colorectal cancer patients. Food Funct. 2018;9(4):2025–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29541713/
553
Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/
554
U.S. National Library of Medicine. Search results for fisetin. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=. Accessed May 29, 2021.; https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=
555
Grynkiewicz G, Demchuk OM. New perspectives for fisetin. Front Chem. 2019;7:697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31750288/
556
Rabin BM, Joseph JA, Shukitt-Hale B. Effects of age and diet on the heavy particle-induced disruption of operant responding produced by a ground-based model for exposure to cosmic rays. Brain Res. 2005;1036(1–2):122–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15725409/
557
Miller MG, Thangthaeng N, Rutledge GA, Scott TM, Shukitt-Hale B. Dietary strawberry improves cognition in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in older adults. Br J Nutr. Published online January 20, 2021:1–11.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33468271/
558
Gao Q, Qin LQ, Arafa A, Eshak ES, Dong JY. Effects of strawberry intervention on cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2020;124(3):241–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238201/
559
Schell J, Scofield RH, Barrett JR, et al. Strawberries improve pain and inflammation in obese adults with radiographic evidence of knee osteoarthritis. Nutrients. 2017;9(9):949. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5622709/
560
Ezzat-Zadeh Z, Henning SM, Yang J, et al. California strawberry consumption increased the abundance of gut microorganisms related to lean body weight, health and longevity in healthy subjects. Nutr Res. 2021;85:60–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33450667/
561
Morotomi M, Nagai F, Watanabe Y. Description of Christensenella minuta gen. nov., sp. nov., isolated from human faeces, which forms a distinct branch in the order Clostridiales, and proposal of Christensenellaceae fam. nov. Int J Syst Evol. 2012;62(1):144–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21357455/
562
Waters JL, Ley RE. The human gut bacteria Christensenellaceae are widespread, heritable, and associated with health. BMC Biol. 2019;17(1):83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6819567/
563
Wang Y, Chang J, Liu X, et al. Discovery of piperlongumine as a potential novel lead for the development of senolytic agents. Aging (Albany NY). 2016;8(11):2915–26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5191878/
564
Yadav V, Krishnan A, Vohora D. A systematic review on Piper longum L.: bridging traditional knowledge and pharmacological evidence for future translational research. J Ethnopharmacol. 2020;247:112255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31568819/
565
Kumar S, Kamboj J, Suman, Sharma S. Overview for various aspects of the health benefits of Piper Longum Linn. fruit. J Acupunct Meridian Stud. 2011;4(2):134–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21704957/
566
Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/
567
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/
568
Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/
569
Sallon S, Solowey E, Cohen Y, et al. Germination, genetics, and growth of an ancient date seed. Science. 2008;320(5882):1464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18556553/
570
Yashina S, Gubin S, Maksimovich S, Yashina A, Gakhova E, Gilichinsky D. Regeneration of whole fertile plants from 30,000-y-old fruit tissue buried in Siberian permafrost. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(10):4008–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3309767/
571
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/
572
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/
573
Американская кантри-певица и киноактриса. – Примеч. ред.
574
BBC News. 1997: Dolly the sheep is cloned. On this day: 1950–2005. BBC. http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm. Published February 22, 2005. Accessed May 26, 2021.; https://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm
575
Gurdon JB. The cloning of a frog. Development. 2013;140(12):2446–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23715536/
576
Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/
577
Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/
578
Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/
579
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/
580
Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/
581
Wakayama S, Kohda T, Obokata H, et al. Successful serial recloning in the mouse over multiple generations. Cell Stem Cell. 2013;12(3):293–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23472871/
582
Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/
583
Waddington CH. The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol. 2012;41(1):10–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186258/
584
Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953;171(4356):737–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13054692/
585
Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/
586
Salzberg SL. Open questions: how many genes do we have? BMC Biol. 2018;16(1):94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124169/
587
Govindaraju D, Atzmon G, Barzilai N. Genetics, lifestyle and longevity: lessons from centenarians. Appl Transl Genom. 2015;4:23–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26937346/
588
vel Szic KS, Declerck K, Vidakovic M, Vanden Berghe W. From inflammaging to healthy aging by dietary lifestyle choices: is epigenetics the key to personalized nutrition? Clin Epigenet. 2015;7(1):33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25861393/
589
Li X, Yi C. A novel epigenetic mark derived from vitamin C. Biochemistry. 2020;59(1):8–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538774/
590
Ciccarone F, Tagliatesta S, Caiafa P, Zampieri M. DNA methylation dynamics in aging: how far are we from understanding the mechanisms? Mech Ageing Dev. 2018;174:3–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29268958/
591
Mitteldorf J. How does the body know how old it is? Introducing the epigenetic clock hypothesis. In: Yashin AI, Jazwinski SM, eds. Aging and Health – A Systems Biology Perspective. Interdisciplinary Topics in Gerontology, vol 40. Karger, Basel;2015:49–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25341512/
592
Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/
593
Vaiserman AM. Hormesis and epigenetics: is there a link? Ageing Res Rev. 2011;10(4):413–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21292042/
594
Kawahata A, Sakamoto H. Some observations on sweating of the Aino. Jpn J Physiol. 1951;2(2):166–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14897491/
595
Painter RC, Osmond C, Gluckman P, Hanson M, Phillips DI, Roseboom TJ. Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. BJOG. 2008;115(10):1243–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18715409/
596
Ornish D, Magbanua MJ, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/
597
Corona M, Velarde RA, Remolina S, et al. Vitellogenin, juvenile hormone, insulin signaling, and queen honey bee longevity. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(17):7128–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17438290/
598
Bacalini MG, Friso S, Olivieri F, et al. Present and future of anti-ageing epigenetic diets. Mech Ageing Dev. 2014;136–137:101–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388875/
599
Kucharski R, Maleszka J, Foret S, Maleszka R. Nutritional control of reproductive status in honeybees via DNA methylation. Science. 2008;319(5871):1827–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18339900/
600
Hadi A, Najafgholizadeh A, Aydenlu ES, et al. Royal jelly is an effective and relatively safe alternative approach to blood lipid modulation: a meta-analysis. J Funct Foods. 2018;41:202–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464617307284?via%3Dihub
601
Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/
602
Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/
603
Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/
604
Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of the human genome. Science. 2001;291(5507):1304–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11181995/
605
Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/
606
Устройство, выполняющее очень простое действие чрезвычайно сложным образом. Как правило, это происходит посредством длинной последовательности взаимодействий по «принципу домино». – Примеч. ред.
607
Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/
608
Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/
609
Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/
610
Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/
611
Social Security Administration. Actuarial life table. Period life table, 2017. Social Security Administration. https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html. Accessed May 26, 2021.; https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html
612
McCrory C, Fiorito G, Hernandez B, et al. GrimAge outperforms other epigenetic clocks in the prediction of age-related clinical phenotypes and all-cause mortality. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(5):741–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211845/
613
Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/
614
Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/
615
Mitteldorf J. An incipient revolution in the testing of anti-aging strategies. Biochemistry (Mosc). 2018;83(12):1517–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30878026/
616
Horvath S, Pirazzini C, Bacalini MG, et al. Decreased epigenetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians and their offspring. Aging (Albany NY). 2015;7(12):1159–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26678252/
617
Declerck K, Vanden Berghe W. Back to the future: epigenetic clock plasticity towards healthy aging. Mech Ageing Dev. 2018;174:18–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337038/
618
Austad SN, Bartke A. Sex differences in longevity and in responses to anti-aging interventions: a mini-review. Gerontology. 2015;62(1):40–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25968226/
619
Robert L, Fulop T. Longevity and its regulation: centenarians and beyond. Interdiscip Top Gerontol. 2014;39:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24862022/
620
Beach SRH, Dogan MV, Lei MK, et al. Methylomic aging as a window onto the influence of lifestyle: tobacco and alcohol use alter the rate of biological aging. J Am Geriatr Soc. 2015;63(12):2519–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26566992/
621
Vyas CM, Hazra A, Chang SC, et al. Pilot study of DNA methylation, molecular aging markers and measures of health and well-being in aging. Transl Psychiatry. 2019;9(1):118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30886137/
622
Pavanello S, Campisi M, Tona F, Dal Lin C, Iliceto S. Exploring epigenetic age in response to intensive relaxing training: a pilot study to slow down biological age. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(17):3074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450859/
623
Chaix R, Alvarez-Lоpez MJ, Fagny M, et al. Epigenetic clock analysis in long-term meditators. Psychoneuroendocrinology. 2017;85:210–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28889075/
624
Maegawa S, Lu Y, Tahara T, et al. Caloric restriction delays age-related methylation drift. Nat Commun. 2017;8(1):539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912502/
625
Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/
626
Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/
627
Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/
628
de Toro-Mart?n J, Guеnard F, Tchernof A, et al. Body mass index is associated with epigenetic age acceleration in the visceral adipose tissue of subjects with severe obesity. Clin Epigenetics. 2019;11(1):172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31791395/
629
Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/
630
Lu AT, Quach A, Wilson JG, et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019;11(2):303–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669119/
631
Quach A, Levine ME, Tanaka T, et al. Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging (Albany NY). 2017;9(2):419–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28198702/
632
Hardy TM, Tollefsbol TO. Epigenetic diet: impact on the epigenome and cancer. Epigenomics. 2011;3(4):503–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22022340/
633
Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018;10(4):573–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29676998/
634
Duguе PA, Bassett JK, Joo JE, et al. Association of DNA methylation-based biological age with health risk factors and overall and cause-specific mortality. Am J Epidemiol. 2018;187(3):529–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020168/
635
Lind PM, Salihovic S, Lind L. High plasma organochlorine pesticide levels are related to increased biological age as calculated by DNA methylation analysis. Environ Int. 2018;113:109–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29421399/
636
Mariscal-Arcas M, Lopez-Martinez C, Granada A, Olea N, Lorenzo-Tovar ML, Olea-Serrano F. Organochlorine pesticides in umbilical cord blood serum of women from Southern Spain and adherence to the Mediterranean diet. Food Chem Toxicol. 2010;48(5):1311–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20188779/
637
Ward-Caviness CK, Nwanaji-Enwerem JC, Wolf K, et al. Long-term exposure to air pollution is associated with biological aging. Oncotarget. 2016;7(46):74510–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27793020/
638
Ryan J, Wrigglesworth J, Loong J, Fransquet PD, Woods RL. A systematic review and meta-analysis of environmental, lifestyle, and health factors associated with DNA methylation age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(3):481–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31001624/
639
Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/
640
Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/
641
Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/
642
Nobel Media AB 2021. Shinya Yamanaka – Facts. NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/. Accessed June 5, 2021.; https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/
643
Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904174/
644
Shieh SJ, Cheng TC. Regeneration and repair of human digits and limbs: fact and fiction. Regeneration. 2015;2(4):149–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27499873/
645
Lu Y, Brommer B, Tian X, et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020;588(7836):124–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268865/
646
Jacobsen SC, Br?ns C, Bork-Jensen J, et al. Effects of short-term high-fat overfeeding on genome-wide DNA methylation in the skeletal muscle of healthy young men. Diabetologia. 2012;55(12):3341–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22961225/
647
Perfilyev A, Dahlman I, Gillberg L, et al. Impact of polyunsaturated and saturated fat overfeeding on the DNA-methylation pattern in human adipose tissue: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017;105(4):991–1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275132/
648
Miles FL, Mashchak A, Filippov V, et al. DNA methylation profiles of vegans and non-vegetarians in the Adventist Health Study-2 cohort. Nutrients. 2020;12(12):3697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33266012/
649
Key TJ, Appleby PN, Crowe FL, Bradbury KE, Schmidt JA, Travis RC. Cancer in British vegetarians: updated analyses of 4998 incident cancers in a cohort of 32,491 meat eaters, 8612 fish eaters, 18,298 vegetarians, and 2246 vegans. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:378S-85S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24898235/
650
Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/
651
McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/
652
Thaler R, Karlic H, Rust P, Haslberger AG. Epigenetic regulation of human buccal mucosa mitochondrial superoxide dismutase gene expression by diet. Br J Nutr. 2009;101(5):743–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18684339/
653
Johnson AA, Akman K, Calimport SRG, Wuttke D, Stolzing A, de Magalh?es JP. The role of DNA methylation in aging, rejuvenation, and age-related disease. Rejuvenation Res. 2012;15(5):483–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098078/
654
ElGendy K, Malcomson FC, Lara JG, Bradburn DM, Mathers JC. Effects of dietary interventions on DNA methylation in adult humans: systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(9):961–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355391/
655
Miller JW. Factors associated with different forms of folate in human serum: the folate folio continues to grow. J Nutr. 2020;150(4):650–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32119743/
656
Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and Its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academies Press (US); 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23193625/
657
ter Borg S, Verlaan S, Hemsworth J, et al. Micronutrient intakes and potential inadequacies of community-dwelling older adults: a systematic review. Br J Nutr. 2015;113(8):1195–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822905/
658
Jacob RA, Gretz DM, Taylor PC, et al. Moderate folate depletion increases plasma homocysteine and decreases lymphocyte DNA methylation in postmenopausal women. J Nutr. 1998;128(7):1204–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9649607/
659
Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/
660
Amenyah SD, Hughes CF, Ward M, et al. Influence of nutrients involved in one-carbon metabolism on DNA methylation in adults – a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):647–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31977026/
661
Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/
662
Mathers JC, Strathdee G, Relton CL. Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors. Adv Genet. 2010;71:3–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20933124/
663
Eaton SB, Eaton SB. Paleolithic vs. modern diets – selected pathophysiological implications. Eur J Nutr. 2000;39(2):67–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10918987/
664
Метилентетрагидрофолатредуктаза, ключевой фермент фолатного цикла. – Примеч. ред.
665
Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/
666
Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/
667
Porter K, Hoey L, Hughes CF, Ward M, McNulty H. Causes, consequences and public health implications of low B-vitamin status in ageing. Nutrients. 2016;8(11). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27854316/
668
Friso S, Choi SW, Girelli D, et al. A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(8):5606–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11929966/
669
Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/
670
Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/
671
Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/
672
Seitz HK, Matsuzaki S, Yokoyama A, Homann N, V?kev?inen S, Wang XD. Alcohol and cancer. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25(5 Suppl ISBRA):137S-43S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082451/
673
Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/
674
Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392(10152):1015–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146330/
675
Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/
676
Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/
677
Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folic acid food fortification – its history, effect, concerns, and future directions. Nutrients. 2011;3(3):370–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22254102/
678
Bailey SW, Ayling JE. The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(36):15424–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19706381/
679
Selhub J, Rosenberg IH. Excessive folic acid intake and relation to adverse health outcome. Biochimie. 2016;126:71–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27131640/
680
Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006;136(1):189–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16365081/
681
Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/
682
U.S. Preventive Services Task Force. Final recommendation statement: folic acid for the prevention of neural tube defects: preventive medication. U.S. Preventive Services Task Force. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication. Published January 10, 2017. Accessed May 26, 2021.; https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication
683
Dudeja PK, Torania SA, Said HM. Evidence for the existence of a carrier-mediated folate uptake mechanism in human colonic luminal membranes. Am J Physiol. 1997;272(6Pt1):G1408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9227476/
684
Strozzi GP, Mogna L. Quantification of folic acid in human feces after administration of Bifidobacterium probiotic strains. J Clin Gastroenterol. 2008;42 Suppl 3 Pt 2:S179–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18685499/
685
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/
686
Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/
687
Teodorowicz M, Hendriks WH, Wichers HJ, Savelkoul HFJ. Immunomodulation by processed animal feed: the role of Maillard reaction products and advanced glycation end-products (AGEs). Front Immunol. 2018;9:2088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30271411/
688
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/
689
Unnikrishnan R, Anjana RM, Mohan V. Drugs affecting HbA1c levels. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(4):528–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22837911/
690
American Diabetes Association. Understanding A1C. American Diabetes Association website. https://www.diabetes.org/a1c. Accessed June 2, 2021.; https://www.diabetes.org/a1c
691
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/
692
Verzijl N, DeGroot J, Thorpe SR, et al. Effect of collagen turnover on the accumulation of advanced glycation end products. J Biol Chem. 2000;275(50):39027–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10976109/
693
Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/
694
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
695
Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/
696
Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/
697
Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/
698
Prasad C, Davis KE, Imrhan V, Juma S, Vijayagopal P. Advanced glycation end products and risks for chronic diseases: intervening through lifestyle modification. Am J Lifestyle Med. 2019;13(4):384–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31285723/
699
Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/
700
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
701
Sergi D, Boulestin H, Campbell FM, Williams LM. The role of dietary advanced glycation end products in metabolic dysfunction. Mol Nutr Food Res. 2021;65(1):1900934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32246887/
702
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/
703
. ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/
704
Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/
705
Azman KF, Zakaria R. D-galactose-induced accelerated aging model: an overview. Biogerontology. 2019;20(6):763–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538262/
706
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/
707
Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/
708
Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/
709
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
710
Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/
711
Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/
712
Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/
713
Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/
714
Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/
715
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
716
Sgarbieri VC, Amaya J, Tanaka M, Chichester CO. Response of rats to amino acid supplementation of brown egg albumin. J Nutr. 1973;103(12):1731–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4201784/
717
Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/
718
Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/
719
Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/
720
Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/
721
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
722
Babtan AM, Ilea A, Bosca BA, et al. Advanced glycation end products as biomarkers in systemic diseases: premises and perspectives of salivary advanced glycation end products. Biomark Med. 2019;13(6):479–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968701/
723
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
724
Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/
725
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
726
Clarivate. Web of science. https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/. Accessed June 5, 2021.; https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/
727
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
728
Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/
729
Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/
730
Hellwig M, Gensberger-Reigl S, Henle T, Pischetsrieder M. Food-derived 1,2-dicarbonyl compounds and their role in diseases. Semin Cancer Biol. 2018;49:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174601/
731
Gоmez-Ojeda A, Jaramillo-Ort?z S, Wrobel K, et al. Comparative evaluation of three different ELISA assays and HPLC-ESI–ITMS/MS for the analysis of Ne-carboxymethyl lysine in food samples. Food Chem. 2018;243:11–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29146316/
732
Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/
733
Kuzan A. Toxicity of advanced glycation end products (Review). Biomed Rep. 2021;14(5):46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786175/
734
Morales FJ, Somoza V, Fogliano V. Physiological relevance of dietary melanoidins. Amino Acids. 2012;42(4):1097–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20949365/
735
Ottum MS, Mistry AM. Advanced glycation end-products: modifiable environmental factors profoundly mediate insulin resistance. J Clin Biochem Nutr. 2015;57(1):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236094/
736
Cai W, Gao Q, Zhu L, Peppa M, He C, Vlassara H. Oxidative stress-inducing carbonyl compounds from common foods: novel mediators of cellular dysfunction. Mol Med. 2002;8(7):337–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393931/
737
Nicholl ID, Bucala R. Advanced glycation endproducts and cigarette smoking. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 1998;44(7):1025–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9846884/
738
Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/
739
Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/
740
Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/
741
Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/
742
del Castillo MD, Iriondo-DeHond A, Iriondo-DeHond M, et al. Healthy eating recommendations: good for reducing dietary contribution to the body’s advanced glycation/lipoxidation end products pool? Nutr Res Rev. 2021;34(1):48–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450931/
743
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
744
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
745
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
746
Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/
747
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
748
Davis KE, Prasad C, Vijayagopal P, Juma S, Adams-Huet B, Imrhan V. Contribution of dietary advanced glycation end products (AGE) to circulating AGE: role of dietary fat. Br J Nutr. 2015;114(11):1797–806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26392152/
749
Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/
750
Senolt L, Braun M, Olejarova M, Forejtova S, Gatterova J, Pavelka K. Increased pentosidine, an advanced glycation end product, in serum and synovial fluid from patients with knee osteoarthritis and its relation with cartilage oligomeric matrix protein. Ann Rheum Dis. 2005;64(6):886–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897309/
751
Hein G, Wiegand R, Lehmann G, Stein G, Franke S. Advanced glycation end-products pentosidine and N epsilon-carboxymethyllysine are elevated in serum of patients with osteoporosis. Rheumatology (Oxford). 2003;42(10):1242–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12777635/
752
Meerwaldt R, Graaff R, Oomen PHN, et al. Simple non-invasive assessment of advanced glycation endproduct accumulation. Diabetologia. 2004;47(7):1324–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15243705/
753
Mahmoudi R, Jaisson S, Badr S, et al. Post-translational modification-derived products are associated with frailty status in elderly subjects. Clin Chem Lab Med. 2019;57(8):1153–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817296/
754
Cavero-Redondo I, Soriano-Cano A, Аlvarez-Bueno C, et al. Skin autofluorescence – indicated advanced glycation end products as predictors of cardiovascular and all-cause mortality in high-risk subjects: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2018;7(18):e009833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30371199/
755
Igase M, Ohara M, Igase K, et al. Skin autofluorescence examination as a diagnostic tool for mild cognitive impairment in healthy people. J Alzheimers Dis. 2017;55(4):1481–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27858716/
756
Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/
757
Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/
758
Cao GY, Li M, Han L, et al. Dietary fat intake and cognitive function among older populations: a systematic review and meta-analysis. J Prev Alzheimers Dis. 2019;6(3):204–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31062836/
759
Holloway CJ, Cochlin LE, Emmanuel Y, et al. A high-fat diet impairs cardiac high-energy phosphate metabolism and cognitive function in healthy human subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(4):748–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21270386/
760
Cai W, He JC, Zhu L, et al. Reduced oxidant stress and extended lifespan in mice exposed to a low glycotoxin diet: association with increased AGER1 expression. Am J Pathol. 2007;170(6):1893–902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17525257/
761
Akhter F, Chen D, Akhter A, et al. High dietary advanced glycation end products impair mitochondrial and cognitive function. J Alzheimers Dis. 2020;76(1):165–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32444539/
762
Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/
763
Tsakiri EN, Iliaki KK, H?hn A, et al. Diet-derived advanced glycation end products or lipofuscin disrupts proteostasis and reduces life span in Drosophila melanogaster. Free Radic Biol Med. 2013;65:1155–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23999505/
764
Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/
765
Cai W, He JC, Zhu L, et al. Oral glycotoxins determine the effects of calorie restriction on oxidant stress, age-related diseases, and lifespan. Am J Pathol. 2008;173(2):327–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18599606/
766
Negrean M, Stirban A, Stratmann B, et al. Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro-and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 2007;85(5):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17490958/
767
. ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/
768
. ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/
769
Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/
770
Gaesser GA, Rodriguez J, Patrie JT, Whisner CM, Angadi SS. Effects of glycemic index and cereal fiber on postprandial endothelial function, glycemia, and insulinemia in healthy adults. Nutrients. 2019;11(10):2387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6835298/
771
Pereira MA, Swain J, Goldfine AB, Rifai N, Ludwig DS. Effects of a low-glycemic load diet on resting energy expenditure and heart disease risk factors during weight loss. JAMA. 2004;292(20):2482–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15562127/
772
Jenkins DJ, Taylor RH, Goff DV, et al. Scope and specificity of acarbose in slowing carbohydrate absorption in man. Diabetes. 1981;30(11):951–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7028548/
773
Augustin LSA, Kendall CWC, Jenkins DJA, et al. Glycemic index, glycemic load and glycemic response: an international scientific consensus summit from the International Carbohydrate Quality Consortium (ICQC). Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25(9):795–815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26160327/
774
Schnell O, Weng J, Sheu WH, et al. Acarbose reduces body weight irrespective of glycemic control in patients with diabetes: results of a worldwide, non-interventional, observational study data pool. J Diabetes Complicat. 2016;30(4):628–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935335/
775
Tsunosue M, Mashiko N, Ohta Y, et al. An a-glucosidase inhibitor, acarbose treatment decreases serum levels of glyceraldehyde-derived advanced glycation end products (AGEs) in patients with type 2 diabetes. Clin Exp Med. 2010;10(2):139–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19834782/
776
Newman JC, Milman S, Hashmi SK, et al. Strategies and challenges in clinical trials targeting human aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(11):1424–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27535968/
777
Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/
778
Jenkins D, Wolever T, Taylor R, Barker H, Fielden H. Exceptionally low blood glucose response to dried beans: comparison with other carbohydrate foods. BMJ. 1980;281(6240):578–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1713902/
779
Jenkins DJ, Wolever TM, Taylor RH, et al. Slow release dietary carbohydrate improves second meal tolerance. Am J Clin Nutr. 1982;35(6):1339–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6282105/
780
Wolever TM, Jenkins DJ, Ocana AM, Rao VA, Collier GR. Second-meal effect: low-glycemic-index foods eaten at dinner improve subsequent breakfast glycemic response. Am J Clin Nutr. 1988;48(4):1041–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2844076/
781
Mollard RC, Wong CL, Luhovyy BL, Anderson GH. First and second meal effects of pulses on blood glucose, appetite, and food intake at a later meal. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(5):634–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21957874/
782
Jenkins DJA, Kendall CWC, Augustin LSA, et al. Effect of legumes as part of a low glycemic index diet on glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012;172(21):1653–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23089999/
783
Sievenpiper JL, Chiavaroli L, de Souza RJ, et al. “Catalytic” doses of fructose may benefit glycaemic control without harming cardiometabolic risk factors: a small meta-analysis of randomised controlled feeding trials. Br J Nutr. 2012;108(3):418–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22354959/
784
Christensen AS, Viggers L, Hasselstr?m K, Gregersen S. Effect of fruit restriction on glycemic control in patients with type 2 diabetes – a randomized trial. Nutr J. 2013;12:29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23497350/
785
Choo VL, Viguiliouk E, Mejia SB, et al. Food sources of fructose-containing sugars and glycaemic control: systematic review and meta-analysis of controlled intervention studies. BMJ. 2018;363:k4644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30463844/
786
McSwiney FT, Doyle L. Low-carbohydrate ketogenic diets in male endurance athletes demonstrate different micronutrient contents and changes in corpuscular haemoglobin over 12 weeks. Sports (Basel). 2019;7(9):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31480346/
787
Sweeney JS. Dietary factors that influence the dextrose tolerance test: a preliminary study. Arch Intern Med (Chic). 1927;40(6):818–30. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/535594
788
Manco M, Bertuzzi A, Salinari S, et al. The ingestion of saturated fatty acid triacylglycerols acutely affects insulin secretion and insulin sensitivity in human subjects. Br J Nutr. 2004;92(6):895–903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15613251/
789
Koska J, Ozias MK, Deer J, et al. A human model of dietary saturated fatty acid induced insulin resistance. Metabolism. 2016;65(11):1621–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27733250/
790
Angeloni C, Zambonin L, Hrelia S. Role of methylglyoxal in Alzheimer’s disease. Biomed Res Int. 2014;2014:238485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3966409/
791
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–16.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
792
Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/
793
Franz MJ. Protein and diabetes: much advice, little research. Curr Diab Rep. 2002;2(5):457–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12643172/
794
Jones AW, R?ssner S. False-positive breath-alcohol test after a ketogenic diet. Int J Obes (Lond). 2007;31(3):559–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16894360/
795
Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/
796
Tey SL, Salleh NB, Henry CJ, Forde CG. Effects of non-nutritive (artificial vs natural) sweeteners on 24-h glucose profiles. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1129–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378852/
797
Coca-Cola. Nutrition facts – original 20 fl oz. https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original. Accessed December 26, 2022.; https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original
798
Tey SL, Salleh NB, Henry J, Forde CG. Effects of aspartame-, monk fruit-, stevia- and sucrose-sweetened beverages on postprandial glucose, insulin and energy intake. Int J Obes (Lond). 2017;41(3):450–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27956737/
799
Pepino MY, Tiemann CD, Patterson BW, Wice BM, Klein S. Sucralose affects glycemic and hormonal responses to an oral glucose load. Diabetes Care. 2013;36(9):2530–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3747933/
800
Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/
801
Brand JC, Nicholson PL, Thorburn AW, Truswell AS. Food processing and the glycemic index. Am J Clin Nutr. 1985;42(6):1192–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4072954/
802
Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/
803
Mofidi A, Ferraro ZM, Stewart KA, et al. The acute impact of ingestion of sourdough and whole-grain breads on blood glucose, insulin, and incretins in overweight and obese men. J Nutr Metab. 2012;2012:184710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22474577/
804
Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/
805
Jenkins DJ, Wesson V, Wolever TM, et al. Wholemeal versus wholegrain breads: proportion of whole or cracked grain and the glycaemic response. BMJ. 1988;297(6654):958–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3142566/
806
Breen C, Ryan M, Gibney MJ, Corrigan M, O’Shea D. Glycemic, insulinemic, and appetite responses of patients with type 2 diabetes to commonly consumed breads. Diabetes Educ. 2013;39(3):376–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482513/
807
Reynolds AN, Mann J, Elbalshy M, et al. Wholegrain particle size influences postprandial glycemia in type 2 diabetes: a randomized crossover study comparing four wholegrain breads. Dia Care. 2020;43(2):476–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31744812/
808
Burton P, Lightowler HJ. The impact of freezing and toasting on the glycaemic response of white bread. Eur J Clin Nutr. 2008;62(5):594–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17426743/
809
Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/
810
Yadav BS, Sharma A, Yadav RB. Studies on effect of multiple heating/cooling cycles on the resistant starch formation in cereals, legumes and tubers. Int J Food Sci Nutr. 2009;60 Suppl 4:258–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19562607/
811
de Morais Cardoso L, Pinheiro SS, Martino HSD, Pinheiro-Sant’Ana HM. Sorghum (Sorghum bicolor L.): nutrients, bioactive compounds, and potential impact on human health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(2):372–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25875451/
812
Narayanan J, Sanjeevi V, Rohini U, Trueman P, Viswanathan V. Postprandial glycaemic response of foxtail millet dosa in comparison to a rice dosa in patients with type 2 diabetes. Indian J Med Res. 2016;144(5):712–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361824/
813
Poquette NM, Gu X, Lee SO. Grain sorghum muffin reduces glucose and insulin responses in men. Food Funct. 2014;5(5):894–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24608948/
814
Abdelgadir M, Abbas M, J?rvi A, Elbagir M, Eltom M, Berne C. Glycaemic and insulin responses of six traditional Sudanese carbohydrate-rich meals in subjects with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2005;22(2):213–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15660741/
815
Chen Z, Glisic M, Song M, et al. Dietary protein intake and all-cause and cause-specific mortality: results from the Rotterdam Study and a meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol. 2020;35(5):411–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32076944/
816
Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Pella D, Banach M. Potato consumption is associated with total and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies with 98,569 participants. Arch Med Sci. 2020;16(2):260–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32190135/
817
Fernandes G, Velangi A, Wolever TMS. Glycemic index of potatoes commonly consumed in North America. J Am Diet Assoc. 2005;105(4):557–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800557/
818
Johnston CS, Steplewska I, Long CA, Harris LN, Ryals RH. Examination of the antiglycemic properties of vinegar in healthy adults. Ann Nutr Metab. 2010;56(1):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20068289/
819
Leeman M, ?stman E, Bj?rck I. Vinegar dressing and cold storage of potatoes lowers postprandial glycaemic and insulinaemic responses in healthy subjects. Eur J Clin Nutr. 2005;59(11):1266–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16034360/
820
Grussu D, Stewart D, McDougall GJ. Berry polyphenols inhibit a-amylase in vitro: identifying active components in rowanberry and raspberry. J Agric Food Chem. 2011;59(6):2324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21329358/
821
Sharma KK, Gupta RK, Gupta S, Samuel KC. Antihyperglycemic effect of onion: effect on fasting blood sugar and induced hyperglycemia in man. Indian J Med Res. 1977;65(3):422–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/336527/
822
Haldar S, Chia SC, Lee SH, et al. Polyphenol-rich curry made with mixed spices and vegetables benefits glucose homeostasis in Chinese males (Polyspice Study): a dose-response randomized controlled crossover trial. Eur J Nutr. 2019;58(1):301–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29236165/
823
Azzeh FS. Synergistic effect of green tea, cinnamon and ginger combination on enhancing postprandial blood glucose. Pak J Biol Sci. 2013;16(2):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24199490/
824
Hajizadeh-Sharafabad F, Varshosaz P, Jafari-Vayghan H, Alizadeh M, Maleki V. Chamomile (Matricaria recutita L.) and diabetes mellitus, current knowledge and the way forward: a systematic review. Complement Ther Med. 2020;48:102284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987240/
825
Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/
826
Kermanian S, Mozaffari-Khosravi H, Dastgerdi G, Zavar-Reza J, Rahmanian M. The effect of chamomile tea versus black tea on glycemic control and blood lipid profiles in depressed patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JNFS, 2018;3(3):157–66. https://jnfs.ssu.ac.ir/article-1-197-en.pdf
827
Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/
828
Pirouzpanah S, Mahboob S, Sanayei M, Hajaliloo M, Safaeiyan A. The effect of chamomile tea consumption on inflammation among rheumatoid arthritis patients: randomized clinical trial. Prog Nutr. 2017;19(1-S)27–33. https://doi.org/10.23751/PN.V19I1-S.5171
829
Chang SM, Chen CH. Effects of an intervention with drinking chamomile tea on sleep quality and depression in sleep disturbed postnatal women: a randomized controlled trial. J Adv Nurs. 2016;72(2):306–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26483209/
830
Zemestani M, Rafraf M, Asghari-Jafarabadi M. Chamomile tea improves glycemic indices and antioxidants status in patients with type 2 diabetes mellitus. Nutrition. 2016;32(1):66–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26437613/
831
Villa-Rodriguez JA, Aydin E, Gauer JS, Pyner A, Williamson G, Kerimi A. Green and chamomile teas, but not acarbose, attenuate glucose and fructose transport via inhibition of GLUT2 and GLUT5. Mol Nutr Food Res. 2017;61(12):1700566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28868668/
832
Bowen AJ, Reeves RL. Diurnal variation in glucose tolerance. Arch Intern Med. 1967;119(3):261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6019944/
833
Van Cauter E, Polonsky KS, Scheen AJ. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation. Endocr Rev. 1997;18(5):716–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9331550/
834
Band?n C, Scheer FA, Luque AJ, et al. Meal timing affects glucose tolerance, substrate oxidation and circadian-related variables: a randomized, crossover trial. Int J Obes (Lond). 2015;39(5):828–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25311083/
835
Gibbs M, Harrington D, Starkey S, Williams P, Hampton S. Diurnal postprandial responses to low and high glycaemic index mixed meals. Clin Nutr. 2014;33(5):889–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24135087/
836
3,2 км/ч. – Примеч. ред.
837
Colberg SR, Zarrabi L, Bennington L, et al. Postprandial walking is better for lowering the glycemic effect of dinner than pre-dinner exercise in type 2 diabetic individuals. J Am Med Dir Assoc. 2009;10(6):394–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19560716/
838
Haxhi J, Scotto di Palumbo A, Sacchetti M. Exercising for metabolic control: is timing important? Ann Nutr Metab. 2013;62(1):14–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23208206/
839
Reynolds AN, Mann JI, Williams S, Venn BJ. Advice to walk after meals is more effective for lowering postprandial glycaemia in type 2 diabetes mellitus than advice that does not specify timing: a randomised crossover study. Diabetologia. 2016;59(12):2572–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27747394/
840
Rahmadi A, Steiner N, M?nch G. Advanced glycation endproducts as gerontotoxins and biomarkers for carbonyl-based degenerative processes in Alzheimer’s disease. Clin Chem Lab Med. 2011;49(3):385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21275816/
841
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
842
Uribarri J, He JC. The low AGE diet: a neglected aspect of clinical nephrology practice? Nephron. 2015;130(1):48–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25871778/
843
Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, Inoue H, Takeuchi M. Oral administration of AST-120 (Kremezin) is a promising therapeutic strategy for advanced glycation end product (AGE)-related disorders. Med Hypotheses. 2007;69(3):666–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17331665/
844
MIMS. Kremezin full prescribing information, dosage & side effects. https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full. Accessed December 26, 2022.; https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full
845
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
846
Cerami C, Founds H, Nicholl I, et al. Tobacco smoke is a source of toxic reactive glycation products. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(25):13915–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9391127/
847
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
848
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
849
Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/
850
Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993;366(6454):461–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247153/
851
Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/
852
Partridge L, Harvey PH. Gerontology. Methuselah among nematodes. Nature. 1993;366(6454):404–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247143/
853
Мрачный жнец – образ смерти. – Примеч. ред.
854
Coffer P. OutFOXing the grim reaper: novel mechanisms regulating longevity by Forkhead transcription factors. Sci STKE. 2003;2003(201):PE39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14506287/
855
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/
856
Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/
857
Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/
858
Vitale G, Pellegrino G, Vollery M, Hofland LJ. Role of IGF-1 system in the modulation of longevity: controversies and new insights from a centenarians’ perspective. Front Endocrinol. 2019;10:27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774624/
859
Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/
860
Junnila RK, List EO, Berryman DE, Murrey JW, Kopchick JJ. The GH/IGF-1 axis in ageing and longevity. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(6):366–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23591370/
861
Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/
862
Vitale G, Brugts MP, Ogliari G, et al. Low circulating IGF-I bioactivity is associated with human longevity: findings in centenarians’ offspring. Aging (Albany NY). 2012;4(9):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22983440/
863
Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/
864
Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/
865
Ben-Avraham D, Govindaraju DR, Budagov T, et al. The GH receptor exon 3 deletion is a marker of male-specific exceptional longevity associated with increased GH sensitivity and taller stature. Sci Adv. 2017;3(6):e1602025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28630896/
866
Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/
867
Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/
868
van der Spoel E, Rozing MP, Houwing-Duistermaat JJ, et al. Association analysis of insulin-like growth factor-1 axis parameters with survival and functional status in nonagenarians of the Leiden Longevity Study. Aging (Albany NY). 2015;7(11):956–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26568155/
869
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/
870
Tazearslan C, Huang J, Barzilai N, Suh Y. Impaired IGF1R signaling in cells expressing longevity-associated human IGF1R alleles. Aging Cell. 2011;10(3):551–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21388493/
871
Bartke A. Healthy aging: is smaller better? – a mini-review. Gerontology. 2012;58(4):337–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261798/
872
Michell AR. Longevity of British breeds of dog and its relationships with sex, size, cardiovascular variables and disease. Vet Rec. 1999;145(22):625–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10619607/
873
Sutter NB, Bustamante CD, Chase K, et al. A single IGF1 allele is a major determinant of small size in dogs. Science. 2007;316(5821):112–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17412960/
874
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/
875
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/
876
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/
877
Samaras TT, Elrick H, Storms LH. Is height related to longevity? Life Sci. 2003;72(16):1781–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12586217/
878
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/
879
Один дюйм равен 2,54 см. – Примеч. ред.
880
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/
881
Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/
882
Shors AR, Solomon C, McTiernan A, White E. Melanoma risk in relation to height, weight, and exercise (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(7):599–606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11552707/
883
Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/
884
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/
885
Reed JC. Dysregulation of apoptosis in cancer. J Clin Oncol. 1999;17(9):2941–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561374/
886
Murphy N, Knuppel A, Papadimitriou N, et al. Insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-binding protein-3, and breast cancer risk: observational and Mendelian randomization analyses with ~430 000 women. Ann Oncol. 2020;31(5):641–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32169310/
887
Chi F, Wu R, Zeng Y, Xing R, Liu Y. Circulation insulin-like growth factor peptides and colorectal cancer risk: an updated systematic review and meta-analysis. Mol Biol Rep. 2013;40(5):3583–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23269623/
888
Travis RC, Appleby PN, Martin RM, et al. A meta-analysis of individual participant data reveals an association between circulating levels of IGF-I and prostate cancer risk. Cancer Res. 2016;76(8):2288–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26921328/
889
Cao H, Wang G, Meng L, et al. Association between circulating levels of IGF-1 and IGFBP-3 and lung cancer risk: a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(11):e49884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23185474/
890
Li Y, Li Y, Zhang J, et al. Circulating insulin-like growth factor-1 level and ovarian cancer risk. Cell Physiol Biochem. 2016;38(2):589–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26845340/
891
Gong Y, Zhang B, Liao Y, et al. Serum insulin-like growth factor axis and the risk of pancreatic cancer: systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2017;9(4):394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28420208/
892
Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor I and risk of breast cancer. Lancet. 1998;351(9113):1393–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9593409/
893
Yee D. Insulin-like growth factor receptor inhibitors: baby or the bathwater? J Natl Cancer Inst. 2012;104(13):975–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22761272/
894
Quan H, Tang H, Fang L, Bi J, Liu Y, Li H. IGF1(CA)19 and IGFBP-3–202A/C gene polymorphism and cancer risk: a meta-analysis. Cell Biochem Biophys. 2014;69(1):169–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24310658/
895
Yokoyama NN, Denmon AP, Uchio EM, Jordan M, Mercola D, Zi X. When anti-aging studies meet cancer chemoprevention: can anti-aging agent kill two birds with one blow? Curr Pharmacol Rep. 2015;1(6):420–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26756023/
896
Elia I, Doglioni G, Fendt SM. Metabolic hallmarks of metastasis formation. Trends Cell Biol. 2018;28(8):673–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747903/
897
Kleinberg DL, Wood TL, Furth PA, Lee AV. Growth hormone and insulin-like growth factor-I in the transition from normal mammary development to preneoplastic mammary lesions. Endocr Rev. 2009;30(1):51–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19075184/
898
Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/
899
Zhang Y, Ma B, Fan Q. Mechanisms of breast cancer bone metastasis. Cancer Lett. 2010;292(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006425/
900
Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/
901
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/
902
Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/
903
Piantanelli L. Cancer and aging: from the kinetics of biological parameters to the kinetics of cancer incidence and mortality. Ann N Y Acad Sci. 1988;521:99–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3377369/
904
Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/
905
Stanta G, Campagner L, Cavallieri F, Giarelli L. Cancer of the oldest old. What we have learned from autopsy studies. Clin Geriatr Med. 1997;13(1):55–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8995100/
906
Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/
907
Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone: a new inborn error of metabolism? Isr J Med Sci 1966;2:152–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5916640/
908
Guevara-Aguirre J, Bautista C, Torres C, et al. Insights from the clinical phenotype of subjects with Laron syndrome in Ecuador. Rev Endocr Metab Disord. 2021;22(1):59–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33047268/
909
Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/
910
Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/
911
Boguszewski CL, Boguszewski MC da S. Growth hormone’s links to cancer. Endocr Rev. 2019;40(2):558–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30500870/
912
Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/
913
Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/
914
Ma H, Zhang T, Shen H, Cao H, Du J. The adverse events profile of anti-IGF-1R monoclonal antibodies in cancer therapy. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(6):917–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24033707/
915
Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Nutritional regulation of the insulin-like growth factors. Endocr Rev. 1994;15(1):80–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8156941/
916
Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, et al. Reduced levels of IGF-I mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index. Cancer Res. 2010;70(4):1564–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145127/
917
Longo VD, Anderson RM. Nutrition, longevity and disease: from molecular mechanisms to interventions. Cell. 2022;185(9):1455–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35487190/
918
Dunn SE, Kari FW, French J, et al. Dietary restriction reduces insulin-like growth factor I levels, which modulates apoptosis, cell proliferation, and tumor progression in p53-deficient mice. Cancer Res. 1997;57(21):4667–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9354418/
919
Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans. Aging Cell. 2008;7(5):681–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18843793/
920
Sch?ler R, Markova M, Osterhoff MA, et al. Similar dietary regulation of IGF-1-and IGF-binding proteins by animal and plant protein in subjects with type 2 diabetes. Eur J Nutr. https://link.springer.com/article/10.1007/s00394–021–02518-y. Published online March 8, 2021. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33686453/
921
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/
922
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/
923
Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/
924
Flood A, Mai V, Pfeiffer R, et al. The effects of a high-fruit and – vegetable, high-fiber, low-fat dietary intervention on serum concentrations of insulin, glucose, IGF-I and IGFBP-3. Eur J Clin Nutr. 2008;62(2):186–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17487212/
925
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/
926
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/
927
Berrino F, Bellati C, Secreto G, et al. Reducing bioavailable sex hormones through a comprehensive change in diet: the diet and androgens (DIANA) randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(1):25–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11205485/
928
Kaaks R, Bellati C, Venturelli E, et al. Effects of dietary intervention on IGF-I and IGF-binding proteins, and related alterations in sex steroid metabolism: the Diet and Androgens (DIANA) Randomised Trial. Eur J Clin Nutr. 2003;57(9):1079–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12947426/
929
Pasanisi P, Bruno E, Venturelli E, et al. A dietary intervention to lower serum levels of IGF-I in BRCA mutation carriers. Cancers (Basel). 2018;10(9):309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30181513/
930
Gulick CN, Peddie MC, Cameron C, Bradbury K, Rehrer NJ. Physical activity, dietary protein and insulin-like growth factor 1: cross-sectional analysis utilising UK Biobank. Growth Horm IGF Res. 2020;55:101353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002777/
931
Toden S, Belobrajdic DP, Bird AR, Topping DL, Conlon MA. Effects of dietary beef and chicken with and without high amylose maize starch on blood malondialdehyde, interleukins, IGF-I, insulin, leptin, MMP-2, and TIMP-2 concentrations in rats. Nutr Cancer. 2010;62(4):454–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20432166/
932
Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(S7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/
933
Один галлон равен 4,55 л. – Примеч. ред.
934
Hoppe C, Kristensen M, Boiesen M, Kudsk J, Michaelsen KF, M?lgaard C. Short-term effects of replacing milk with cola beverages on insulin-like growth factor-I and insulin – glucose metabolism: a 10 d interventional study in young men. Br J Nutr. 2009;102(7):1047–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15578035/
935
Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/
936
Adams AM, Smith AF. Risk perception and communication: recent developments and implications for anaesthesia. Anaesthesia. 2001;56(8):745–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11493237/
937
Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/
938
Naghshi S, Sadeghi O, Larijani B, Esmaillzadeh A. High vs. low-fat dairy and milk differently affects the risk of all-cause, CVD, and cancer death: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;Jan 5:1–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33397132/
939
Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/
940
Jones CM, Heinrichs J. Growth charts for dairy heifers. Penn State Extension. https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers. Updated July 28, 2017. Accessed June 9, 2021.; https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers
941
Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/
942
Honegger A, Humbel RE. Insulin-like growth factors I and II in fetal and adult bovine serum. Purification, primary structures, and immunological cross-reactivities. J Biol Chem. 1986;261(2):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3941093/
943
Collier RJ, Miller MA, Hildebrandt JR, et al. Factors affecting insulin-like growth factor-I concentration in bovine milk. J Dairy Sci. 1991;74(9):2905–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1779049/
944
Kim WK, Ryu YH, Seo DS, Lee CY, Ko Y. Effects of oral administration of insulin-like growth factor-I on circulating concentration of insulin-like growth factor-I and growth of internal organs in weanling mice. Biol Neonate. 2006;89(3):199–204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16293962/
945
Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/
946
Allen NE, Key TJ. Re: plasma insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-binding proteins, and prostate cancer risk: a prospective study. J Natl Cancer Inst. 2001;93(8):649–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11309444/
947
Conover CA. Discrepancies in insulin-like growth factor signaling? No, not really. Growth Horm IGF Res. 2016;30–31:42–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27792888/
948
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/
949
Clemmons DR, Seek MM, Underwood LE. Supplemental essential amino acids augment the somatomedin-C/insulin-like growth factor I response to refeeding after fasting. Metabolism. 1985;34(4):391–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3884968/
950
Mariotti F, Gardner CD. Dietary protein and amino acids in vegetarian diets – a review. Nutrients. 2019;11(11):2661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31690027/
951
Ten Have GAM, Engelen MPKJ, Soeters PB, Deutz NEP. Absence of post-prandial gut anabolism after intake of a low quality protein meal. Clin Nutr. 2012;31(2):273–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22001026/
952
Katz DL, Doughty KN, Geagan K, Jenkins DA, Gardner CD. Perspective: the public health case for modernizing the definition of protein quality. Adv Nutr. 2019;10(5):755–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31066877/
953
Freda PU, Shen W, Reyes-Vidal CM, et al. Skeletal muscle mass in acromegaly assessed by magnetic resonance imaging and dual-photon x-ray absorptiometry. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2880–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19491226/
954
Friedlander AL, Butterfield GE, Moynihan S, et al. One year of insulin-like growth factor I treatment does not affect bone density, body composition, or psychological measures in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1496–503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11297574/
955
Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/
956
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/
957
Crimarco A, Springfield S, Petlura C, et al. A randomized crossover trial on the effect of plant-based compared with animal-based meat on trimethylamine-N-oxide and cardiovascular disease risk factors in generally healthy adults: Study With Appetizing Plantfood – Meat Eating Alternative Trial (SWAP-MEAT). Am J Clin Nutr. 2020;112(5):1188–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32780794/
958
Arjmandi BH, Khalil DA, Smith BJ, et al. Soy protein has a greater effect on bone in postmenopausal women not on hormone replacement therapy, as evidenced by reducing bone resorption and urinary calcium excretion. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(3):1048–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12629084/
959
Khalil DA, Lucas EA, Juma S, Smith BJ, Payton ME, Arjmandi BH. Soy protein supplementation increases serum insulin-like growth factor-I in young and old men but does not affect markers of bone metabolism. J Nutr. 2002;132(9):2605–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12221217/
960
Maskarinec G, Takata Y, Murphy SP, Franke AA, Kaaks R. Insulin-like growth factor-1 and binding protein-3 in a 2-year soya intervention among premenopausal women. Br J Nutr. 2005;94(3):362–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16176606/
961
Messina M, Magee P. Does soy protein affect circulating levels of unbound IGF-1? Eur J Nutr. 2018;57(2):423–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28434035/
962
Nachvak SM, Moradi S, Anjom-Shoae J, et al. Soy, soy isoflavones, and protein intake in relation to mortality from all causes, cancers, and cardiovascular diseases: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. J Acad Nutr Diet. 2019;119(9):1483–1500.e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278047/
963
Applegate CC, Rowles JL III, Ranard KM, Jeon S, Erdman JW Jr. Soy consumption and the risk of prostate cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018;10(1):40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29300347/
964
Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28(sup4):500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/
965
Lousuebsakul-Matthews V, Thorpe DL, Knutsen R, Beeson WL, Fraser GE, Knutsen SF. Legumes and meat analogues consumption are associated with hip fracture risk independently of meat intake among Caucasian men and women: the Adventist Health Study-2. Public Health Nutr. 2014;17(10):2333–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24103482/
966
Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, et al. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/
967
Fung TT, van Dam RM, Hankinson SE, Stampfer M, Willett WC, Hu FB. Low-carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: two cohort studies. Ann Intern Med. 2010;153(5):289–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20820038/
968
Sun Y, Liu B, Snetselaar LG, et al. Association of major dietary protein sources with all-cause and cause-specific mortality: prospective cohort study. J Am Heart Assoc. 2021;10(5):e015553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33624505/
969
Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/
970
Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/
971
Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/
972
Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/
973
Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/
974
Sample I. Diets high in meat, eggs and dairy could be as harmful to health as smoking. Guardian. https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy. Published March 5, 2014. Accessed June 9, 2021.; https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy
975
Philip Morris, Europe. Second-hand tobacco smoke in perspective. What risks do you take? Philip Morris Records; Master Settlement Agreement. UCSF Industry Documents Library. https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113. Produced 1994. Accessed February 11 https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113
976
Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/
977
Soliman S, Aronson WJ, Barnard RJ. Analyzing serum-stimulated prostate cancer cell lines after low-fat, high-fiber diet and exercise intervention. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:529053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19376839/
978
Barnard RJ, Ngo TH, Leung PS, Aronson WJ, Golding LA. A low-fat diet and/or strenuous exercise alters the IGF axis in vivo and reduces prostate tumor cell growth in vitro. Prostate. 2003;56(3):201–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12772189/
979
Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/
980
Ornish D, Magbanua MJM, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/
981
Yang M, Kenfield SA, Van Blarigan EL, et al. Dairy intake after prostate cancer diagnosis in relation to disease-specific and total mortality. Int J Cancer. 2015;137(10):2462–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25989745/
982
Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/
983
Mucci LA, Tamimi R, Lagiou P, et al. Are dietary influences on the risk of prostate cancer mediated through the insulin-like growth factor system? BJU Int. 2001;87(9):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11412218/
984
Gunnell D, Oliver SE, Peters TJ, et al. Are diet – prostate cancer associations mediated by the IGF axis? A cross-sectional analysis of diet, IGF-I and IGFBP-3 in healthy middle-aged men. Br J Cancer. 2003;88(11):1682–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771980/
985
Walfisch S, Walfisch Y, Kirilov E, et al. Tomato lycopene extract supplementation decreases insulin-like growth factor-I levels in colon cancer patients. Eur J Cancer Prev. 2007;16(4):298–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17554202/
986
Xie Z, Yang F. The effects of lycopene supplementation on serum insulin-like growth factor 1 (IGF-1) levels and cardiovascular disease: a dose-response meta-analysis of clinical trials. Complement Ther Med. 2021;56:102632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33259908/
987
Rickard SE, Yuan YV, Thompson LU. Plasma insulin-like growth factor I levels in rats are reduced by dietary supplementation of flaxseed or its lignan secoisolariciresinol diglycoside. Cancer Lett. 2000;161(1):47–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11078912/
988
Sturgeon SR, Volpe SL, Puleo E, et al. Dietary intervention of flaxseed: effect on serum levels of IGF-1, IGF-BP3, and C-peptide. Nutr Cancer. 2011;63(3):376–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462084/
989
Zhou JR, Yu L, Mai Z, Blackburn GL. Combined inhibition of estrogen-dependent human breast carcinoma by soy and tea bioactive components in mice. Int J Cancer. 2004;108(1):8–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14618609/
990
Biernacka KM, Holly JMP, Martin RM, et al. Effect of green tea and lycopene on the insulin-like growth factor system: the ProDiet randomized controlled trial. Eur J Cancer Prev. 2019;28(6):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30921005/
991
Samavat H, Wu AH, Ursin G, et al. Green tea catechin extract supplementation does not influence circulating sex hormones and insulin-like growth factor axis proteins in a randomized controlled trial of postmenopausal women at high risk of breast cancer. J Nutr. 2019;149(4):619–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926986/
992
Teas J, Irhimeh MR, Druker S, et al. Serum IGF-1 concentrations change with soy and seaweed supplements in healthy postmenopausal American women. Nutr Cancer. 2011;63(5):743–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21711174/
993
Burgers AMG, Biermasz NR, Schoones JW, et al. Meta-analysis and dose-response metaregression: circulating insulin-like growth factor I (IGF-I) and mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(9):2912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21795450/
994
LeRoith D. IGF-I: panacea or poison? J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4549–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20926541/
995
Zhang WB, Aleksic S, Gao T, et al. Insulin-like growth factor-1 and IGF binding proteins predict all-cause mortality and morbidity in older adults. Cells. 2020;9(6):1368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32492897/
996
Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/
997
Hartley A, Sanderson E, Paternoster L, et al. Mendelian randomization provides evidence for a causal effect of higher serum IGF-1 concentration on risk of hip and knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2020;60(4):1676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33027520/
998
Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/
999
Fan M, Li Y, Wang C, et al. Dietary protein consumption and the risk of type 2 diabetes: adose-response [sic] meta-analysis of prospective studies. Nutrients. 2019;11(11):2783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31731672/
1000
Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/
1001
Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/
1002
Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/
1003
Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/
1004
Chainani-Wu N, Weidner G, Purnell DM, et al. Changes in emerging cardiac biomarkers after an intensive lifestyle intervention. Am J Cardiol. 2011;108(4):498–507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21624543/
1005
Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/
1006
Werner H, Laron Z. Role of the GH-IGF1 system in progression of cancer. Mol Cell Endocrinol. 2020;518:111003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32919021/
1007
McCarty MF. A low-fat, whole-food vegan diet, as well as other strategies that down-regulate IGF-I activity, may slow the human aging process. Med Hypotheses. 2003;60(6):784–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12699704/
1008
Longo VD, Lieber MR, Vijg J. Turning anti-ageing genes against cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(11):903–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18946478/
1009
McCarty MF. GCN2 and FGF21 are likely mediators of the protection from cancer, autoimmunity, obesity, and diabetes afforded by vegan diets. Med Hypotheses. 2014;83(3):365–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015767/
1010
Piper MDW, Soultoukis GA, Blanc E, et al. Matching dietary amino acid balance to the in silico – translated exome optimizes growth and reproduction without cost to lifespan. Cell Metab. 2017;25(3):610–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28273481/
1011
Slavich GM. Understanding inflammation, its regulation, and relevance for health: a top scientific and public priority. Brain Behav Immun. 2015;45:13–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25449576/
1012
Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/
1013
Rubio-Ruiz ME, Peredo-Escаrcega AE, Cano-Mart?nez A, Guarner-Lans V. An evolutionary perspective of nutrition and inflammation as mechanisms of cardiovascular disease. Int J Evol Biol. 2015:2015:179791.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26693381/
1014
Rogers J. The inflammatory response in Alzheimer’s disease. J Periodontol. 2008;79(8 Suppl):1535–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18673008/
1015
Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/
1016
Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/
1017
Bray C, Bell LN, Liang H, et al. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein measurements and their relevance in clinical medicine. WMJ. 2016;115(6):317–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29094869/
1018
Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/
1019
Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/
1020
National Center for Injury Prevention and Control, CDC using WISQARS?.10 leading causes of death by age group, United States—2018. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg. Accessed June 29, 2021.; https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg
1021
Weyh C, Kr?ger K, Strasser B. Physical activity and diet shape the immune system during aging. Nutrients. 2020;12(3):622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32121049/
1022
Fagiolo U, Cossarizza A, Scala E, et al. Increased cytokine production in mononuclear cells of healthy elderly people. Eur J Immunol. 1993;23(9):2375–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8370415/
1023
Fulop T, Larbi A, Dupuis G, et al. Immunosenescence and inflamm-aging as two sides of the same coin: friends or foes? Front Immunol. 2018;8:1960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29375577/
1024
Cevenini E, Monti D, Franceschi C. Inflamm-ageing. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(1):14–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23132168/
1025
Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/
1026
Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/
1027
Tait JL, Duckham RL, Milte CM, Main LC, Daly RM. Associations between inflammatory and neurological markers with quality of life and well-being in older adults. Exp Gerontol. 2019;125:110662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31323254/
1028
Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/
1029
Rajasekaran S, Tangavel C, Anand SV KS, et al. Inflammaging determines health and disease in lumbar discs – evidence from differing proteomic signatures of healthy, aging, and degenerating discs. Spine J. 2020;20(1):48–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31125691/
1030
Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(Pt 23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/
1031
Barron E, Lara J, White M, Mathers JC. Blood-borne biomarkers of mortality risk: systematic review of cohort studies. PLoS ONE. 2015;10(6):e0127550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039142/
1032
Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/
1033
Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/
1034
Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/
1035
Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38:329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/
1036
Bonaf? M, Olivieri F, Cavallone L, et al. A gender – dependent genetic predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. Eur J Immunol. 2001;31(8):2357–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11500818/
1037
Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/
1038
Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/
1039
Hu L, Mauro TM, Dang E, et al. Epidermal dysfunction leads to an age-associated increase in levels of serum inflammatory cytokines. J Invest Dermatol. 2017;137(6):1277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28115059/
1040
Ye L, Mauro TM, Dang E, et al. Topical applications of an emollient reduce circulating pro-inflammatory cytokine levels in chronically aged humans: a pilot clinical study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(11):2197–201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30835878/
1041
Arai Y, Martin-Ruiz CM, Takayama M, et al. Inflammation, but not telomere length, predicts successful ageing at extreme old age: a longitudinal study of semi-supercentenarians. EBioMedicine. 2015;2(10):1549–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26629551/
1042
Furman D, Campisi J, Verdin E, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019;25(12):1822–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31806905/
1043
Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/
1044
Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Inflammaging and ‘garb-aging.’ Trends Endocrinol. Metab. 2017;28(3):199–212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27789101/
1045
Monti D, Ostan R, Borelli V, Castellani G, Franceschi C. Inflammaging and human longevity in the omics era. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):129–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28038993/
1046
Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/
1047
Choi J, Joseph L, Pilote L. Obesity and C-reactive protein in various populations: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2013;14(3):232–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23171381/
1048
Ellulu MS, Patimah I, Khaza’ai H, Rahmat A, Abed Y. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications. Arch Med Sci. 2017;13(4):851–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28721154/
1049
Pasarica M, Sereda OR, Redman LM, et al. Reduced adipose tissue oxygenation in human obesity: evidence for rarefaction, macrophage chemotaxis, and inflammation without an angiogenic response. Diabetes. 2009;58(3):718–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074987/
1050
Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112(12):1796–808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14679176/
1051
Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G, et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res. 2005;46(11):2347–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16150820/
1052
Bays HE, Gonzаlez-Campoy JM, Bray GA, et al. Pathogenic potential of adipose tissue and metabolic consequences of adipocyte hypertrophy and increased visceral adiposity. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6(3):343–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18327995/
1053
Welsh P, Polisecki E, Robertson M, et al. Unraveling the directional link between adiposity and inflammation: a bidirectional Mendelian randomization approach. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):93–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28199503/
1054
Timpson NJ, Nordestgaard BG, Harbord RM, et al. C-reactive protein levels and body mass index: elucidating direction of causation through reciprocal Mendelian randomization. Int J Obes (Lond). 2011;35(2):300–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20714329/
1055
Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/
1056
Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/
1057
Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/
1058
Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/
1059
Xu Z, McClure ST, Appel LJ. Dietary cholesterol intake and sources among U.S. adults: results from National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), 2001–2014. Nutrients. 2018;10(6):E771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29903993/
1060
Morgan-Bathke ME, Jensen MD. Preliminary evidence for reduced adipose tissue inflammation in vegetarians compared with omnivores. Nutr J. 2019;18(1):45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31405384/
1061
Hegsted DM. Dietary goals – a progressive view. Am J Clin Nutr. 1978;31(9):1504–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28662/
1062
Trumbo PR, Shimakawa T. Tolerable upper intake levels for trans fat, saturated fat, and cholesterol. Nutr Rev. 2011;69(5):270–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521229/
1063
Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/
1064
Zamboni M, Nori N, Brunelli A, Zoico E. How does adipose tissue contribute to inflammageing? Exp Gerontol. 2021;143:111162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253807/
1065
Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2004;292(14):1724–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15479938/
1066
Rao SR. Inflammatory markers and bariatric surgery: a meta-analysis. Inflamm Res. 2012;61(8):789–807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22588278/
1067
Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/
1068
Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/
1069
Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/
1070
Egger G, Dixon J. Non-nutrient causes of low-grade, systemic inflammation: support for a ‘canary in the mineshaft’ view of obesity in chronic disease. Obes Rev. 2011;12(5):339–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20701689/
1071
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1072
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1073
Ryu S, Shivappa N, Veronese N, et al. Secular trends in Dietary Inflammatory Index among adults in the United States, 1999–2014. Eur J Clin Nutr. 2019;73(10):1343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30542148/
1074
Xu H, Sj?gren P, ?rnl?v J, et al. A proinflammatory diet is associated with systemic inflammation and reduced kidney function in elderly adults. J Nutr. 2015;145(4):729–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25833776/
1075
Han YY, Forno E, Shivappa N, Wirth MD, Hеbert JR, Celedоn JC. The Dietary Inflammatory Index and current wheeze among children and adults in the United States. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):834–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29426751/
1076
Cantero I, Abete I, Babio N, et al. Dietary Inflammatory Index and liver status in subjects with different adiposity levels within the PREDIMED trial. Clin Nutr. 2018;37(5):1736–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28734553/
1077
Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary Inflammatory Index and cardiovascular risk and mortality – a meta-analysis. Nutrients. 2018;10(2):200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/
1078
Shivappa N, Wirth MD, Hurley TG, Hеbert JR. Association between the dietary inflammatory index (DII) and telomere length and C-reactive protein from the National Health and Nutrition Examination Survey—1999–2002. Mol Nutr Food Res. 2017;61(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29675557/
1079
Garc?a-Calzоn S, Zalba G, Ruiz-Canela M, et al. Dietary inflammatory index and telomere length in subjects with a high cardiovascular disease risk from the PREDIMED-NAVARRA study: cross-sectional and longitudinal analyses over 5 y. Am J Clin Nutr. 2015;102(4):897–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26354530/
1080
Shivappa N, Stubbs B, Hеbert JR, et al. The relationship between the Dietary Inflammatory Index and incident frailty: a longitudinal cohort study. J Am Med Dir Assoc. 2018;19(1):77–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28943182/
1081
Cervo MMC, Scott D, Seibel MJ, et al. Proinflammatory diet increases circulating inflammatory biomarkers and falls risk in community-dwelling older men. J Nutr. 2020;150(2):373–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31665502/
1082
Kheirouri S, Alizadeh M. Dietary inflammatory potential and the risk of neurodegenerative diseases in adults. Epidemiol Rev. 2019;41(1):109–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31565731/
1083
Phillips CM, Shivappa N, Hеbert JR, Perry IJ. Dietary inflammatory index and mental health: a cross-sectional analysis of the relationship with depressive symptoms, anxiety and well-being in adults. Clin Nutr. 2018;37(5):1485–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912008/
1084
Godos J, Ferri R, Caraci F, et al. Dietary inflammatory index and sleep quality in southern Italian adults. Nutrients. 2019;11(6):1324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200445/
1085
Shivappa N, Jackson MD, Bennett F, Hеbert JR. Increased dietary inflammatory index (DII) is associated with increased risk of prostate cancer in Jamaican men. Nutr Cancer. 2015;67(6):941–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/
1086
Shivappa N, Hеbert JR, Jalilpiran Y, Faghih S. Association between dietary inflammatory index and prostate cancer in Shiraz province of Iran. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(2):415–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29479991/
1087
Shivappa N, Miao Q, Walker M, Hеbert JR, Aronson KJ. Association between a dietary inflammatory index and prostate cancer risk in Ontario, Canada. Nutr Cancer. 2017;69(6):825–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718711/
1088
Huang WQ, Mo XF, Ye YB, et al. A higher Dietary Inflammatory Index score is associated with a higher risk of breast cancer among Chinese women: a case-control study. Br J Nutr. 2017;117(10):1358–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32104043/
1089
Shivappa N, Sandin S, L?f M, Hеbert JR, Adami HO, Weiderpass E. Prospective study of dietary inflammatory index and risk of breast cancer in Swedish women. Br J Cancer. 2015;113(7):1099–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26335605/
1090
Shivappa N, Hеbert JR, Zucchetto A, et al. Dietary inflammatory index and endometrial cancer risk in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2016;115(1):138–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26507451/
1091
Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and ovarian cancer risk in a large Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2016;27(7):897–906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27262447/
1092
Shivappa N, Zucchetto A, Serraino D, Rossi M, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of esophageal squamous cell cancer in a case-control study from Italy. Cancer Causes Control. 2015;26(10):1439–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208592/
1093
Shivappa N, Hеbert JR, Ferraroni M, La Vecchia C, Rossi M. Association between dietary inflammatory index and gastric cancer risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2016;68(8):1262–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27636679/
1094
Shivappa N, Hеbert JR, Polesel J, et al. Inflammatory potential of diet and risk for hepatocellular cancer in a case-control study from Italy. Br J Nutr. 2016;115(2):324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26556602/
1095
Shivappa N, Bosetti C, Zucchetto A, Serraino D, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of pancreatic cancer in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2015;113(2):292–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25515552/
1096
Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary inflammatory index and colorectal cancer risk – a meta-analysis. Nutrients. 2017 Sep 20;9(9):1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28930191/
1097
Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and renal cell carcinoma risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2017;69(6):833–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718670/
1098
Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and risk of bladder cancer in a large Italian case-control study. Urology. 2017;100:84–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693878/
1099
Shivappa N, Hеbert JR, Taborelli M, et al. Dietary inflammatory index and non-Hodgkin lymphoma risk in an Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2017;28(7):791–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28503716/
1100
Fowler ME, Akinyemiju TF. Meta-analysis of the association between dietary inflammatory index (DII) and cancer outcomes. Int J Cancer. 2017;141(11):2215–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28795402/
1101
Shivappa N, Hebert JR, Kivimaki M, Akbaraly T. Alternate Healthy Eating Index 2010, Dietary Inflammatory Index and risk of mortality: results from the Whitehall II cohort study and meta-analysis of previous Dietary Inflammatory Index and mortality studies. Br J Nutr. 2017;118(3):210–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28831955/
1102
Edwards MK, Shivappa N, Mann JR, Hеbert JR, Wirth MD, Loprinzi PD. The association between physical activity and dietary inflammatory index on mortality risk in U.S. adults. Phys Sportsmed. 2018;46(2):249–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29463180/
1103
Shivappa N, Harris H, Wolk A, Hebert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality among women in the Swedish Mammography Cohort. Eur J Nutr. 2016;55(5):1891–900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26227485/
1104
Shivappa N, Blair CK, Prizment AE, Jacobs DR, Steck SE, Hеbert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality in the Iowa Women’s Health study. Eur J Nutr. 2016;55(4):1491–502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26130324/
1105
Tomata Y, Shivappa N, Zhang S, et al. Dietary inflammatory index and disability-free survival in community-dwelling older adults. Nutrients. 2018;10(12):1896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30513971/
1106
Garcia-Arellano A, Mart?nez-Gonzаlez MA, Ramallal R, et al. Dietary inflammatory index and all-cause mortality in large cohorts: the SUN and PREDIMED studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1221–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30651193/
1107
Nilsson MI, Bourgeois JM, Nederveen JP, et al. Lifelong aerobic exercise protects against inflammaging and cancer. PLoS One. 2019;14(1):e0210863. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0210863
1108
Bautmans I, Salimans L, Njemini R, Beyer I, Lieten S, Liberman K. The effects of exercise interventions on the inflammatory profile of older adults: a systematic review of the recent literature. Exp Gerontol. 2021;146:111236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33453323/
1109
Ferrer MD, Capо X, Martorell M, et al. Regular practice of moderate physical activity by older adults ameliorates their anti-inflammatory status. Nutrients. 2018;10(11):1780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30453505/
1110
Piercy KL, Troiano RP, Ballard RM, et al. The Physical Activity Guidelines for Americans. JAMA. 2018;320(19):2020–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30418471/
1111
Harvard T.H. Chan School of Public Health. Top food sources of saturated fat in the U.S. https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf. Accessed November 23, 2021.; https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf
1112
Exler J, Lemar L, Smith J. Fat and fatty acid content of selected foods containing trans-fatty acids: special purpose table no. 1. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf. Published January 1996. Accessed June 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf
1113
Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. Effect of a single high-fat meal on endothelial function in healthy subjects. Am J Cardiol. 1997;79(3):350–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9036757/
1114
Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/
1115
Kesteloot HE, Sasaki S. Nutrition and the aging process: a population study. Am J Geriatr Cardiol. 1994;3(2):8–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416305/
1116
Emerson SR, Kurti SP, Harms CA, et al. Magnitude and timing of the postprandial inflammatory response to a high-fat meal in healthy adults: a systematic review. Adv Nutr. 2017;8(2):213–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28298267/
1117
Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP, et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med. 1999;106(5):506–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10335721/
1118
Jonnalagadda SS, Egan SK, Heimbach JT, et al. Fatty acid consumption pattern of Americans: 1987–1988 USDA Nationwide Food Consumption Survey. Nutr Res. 1995;15(12):1767–81. https://agris.fao.org/agris-search/search.do?recordID=US19970167025
1119
Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/
1120
Korbecki J, Bajdak-Rusinek K. The effect of palmitic acid on inflammatory response in macrophages: an overview of molecular mechanisms. Inflamm Res. 2019;68(11):915–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31363792/
1121
Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/
1122
Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/
1123
Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/
1124
Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/
1125
Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/
1126
Одна американская унция = 28,3 грамма, но в данном случае это метафора, а не точное количество. – Примеч. ред.
1127
Wassenaar TM, Zimmermann K. Lipopolysaccharides in food, food supplements, and probiotics: should we be worried? Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2018;8(3):63–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345085/
1128
Ghoshal S, Witta J, Zhong J, de Villiers W, Eckhardt E. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lipid Res. 2009;50(1):90–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18815435/
1129
Ghezzal S, Postal BG, Quevrain E, et al. Palmitic acid damages gut epithelium integrity and initiates inflammatory cytokine production. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020;1865(2):158530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31647994/
1130
Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/
1131
Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/
1132
Cho B, Kim MS, Chao K, Lawrence K, Park B, Kim K. Detection of fecal residue on poultry carcasses by laser-induced fluorescence imaging. J Food Sci. 2009;74(3):E154–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19397721/
1133
Giombelli A, Gloria MB. Prevalence of Salmonella and Campylobacter on broiler chickens from farm to slaughter and efficiency of methods to remove visible fecal contamination. J Food Prot. 2014;77(11):1851–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25364917/
1134
Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/
1135
Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/
1136
Tournas VH. Spoilage of vegetable crops by bacteria and fungi and related health hazards. Crit Rev Microbiol. 2005;31(1):33–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15839403/
1137
Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/
1138
Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/
1139
Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/
1140
Neale EP, Tapsell LC, Guan V, Batterham MJ. The effect of nut consumption on markers of inflammation and endothelial function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open. 2017;7(11):e016863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29170286/
1141
Chen CYO, Holbrook M, Duess MA, et al. Effect of almond consumption on vascular function in patients with coronary artery disease: a randomized, controlled, cross-over trial. Nutr J. 2015;14:61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26080804/
1142
Li Z, Wong A, Henning SM, et al. Hass avocado modulates postprandial vascular reactivity and postprandial inflammatory responses to a hamburger meal in healthy volunteers. Food Funct. 2013;4(3):384–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23196671/
1143
Haskins CP, Henderson G, Champ CE. Meat, eggs, full-fat dairy, and nutritional boogeymen: does the way in which animals are raised affect health differently in humans? Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(17):2709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29672133/
1144
Eaton SB. Humans, lipids and evolution. Lipids. 1992;27(10):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1435101/
1145
Arya F, Egger S, Colquhoun D, Sullivan D, Pal S, Egger G. Differences in postprandial inflammatory responses to a ‘modern’ v. traditional meat meal: a preliminary study. Br J Nutr. 2010;104(5):724–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20377925/
1146
Wang Y, Lehane C, Ghebremeskel K, et al. Modern organic and broiler chickens sold for human consumption provide more energy from fat than protein. Public Health Nutr. 2010;13(3):400–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19728900/
1147
Kollander B, Widemo F, ?gren E, Larsen EH, L?schner K. Detection of lead nanoparticles in game meat by single particle ICP-MS following use of lead-containing bullets. Anal Bioanal Chem. 2017;409(7):1877–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27966171/
1148
Metryka E, Chibowska K, Gutowska I, et al. Lead (Pb) exposure enhances expression of factors associated with inflammation. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29925772/
1149
Хронически повышенный уровень LPS, вызванный высококалорийной диетой. – Примеч. ред.
1150
Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/
1151
National Cancer Institute. Identification of top food sources of various dietary components. Epidemiology and Genomics Research Program website. https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources. Updated November 30, 2019. Accessed June 20, 2021.; https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources
1152
Ghanim H, Batra M, Abuaysheh S, et al. Antiinflammatory and ROS suppressive effects of the addition of fiber to a high-fat high-calorie meal. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):858–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27906549/
1153
Simon AH, Lima PR, Almerinda M, Alves VF, Bottini PV, de Faria JB. Renal haemodynamic responses to a chicken or beef meal in normal individuals. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(9):2261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9761506/
1154
Kontessis P, Jones S, Dodds R, et al. Renal, metabolic and hormonal responses to ingestion of animal and vegetable proteins. Kidney Int. 1990 Jul;38(1):136–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2166857/
1155
Liu Z, Ho SC, Chen Y, Tang N, Woo J. Effect of whole soy and purified isoflavone daidzein on renal function – a 6-month randomized controlled trial in equol-producing postmenopausal women with prehypertension. Clin Biochem. 2014;47(13–14):1250–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877660/
1156
Fioretto P, Trevisan R, Valerio A, et al. Impaired renal response to a meat meal in insulin-dependent diabetes: role of glucagon and prostaglandins. Am J Physiol. 1990;258(3 Pt 2):F675–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2316671/
1157
N-гликолилнейраминовая кислота. – Примеч. ред.
1158
Varki A. Are humans prone to autoimmunity? Implications from evolutionary changes in hominin sialic acid biology. J Autoimmun. 2017;83:134–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28755952/
1159
Pham T, Gregg CJ, Karp F, et al. Evidence for a novel human-specific xeno-auto-antibody response against vascular endothelium. Blood. 2009;114(25):5225–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828701/
1160
Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/
1161
Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/
1162
Samraj AN, Pearce OMT, L?ubli H, et al. A red meat-derived glycan promotes inflammation and cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(2):542–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25548184/
1163
Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/
1164
Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/
1165
Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/
1166
Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/
1167
Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/
1168
MacGregor GA, Markandu ND, Best FE, et al. Double-blind randomised crossover trial of moderate sodium restriction in essential hypertension. Lancet. 1982;1(8268):351–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6120346/
1169
Yi B, Titze J, Rykova M, et al. Effects of dietary salt levels on monocytic cells and immune responses in healthy human subjects: a longitudinal study. Transl Res. 2015;166(1):103–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25497276/
1170
Mickleborough TD, Lindley MR, Ray S. Dietary salt, airway inflammation, and diffusion capacity in exercise-induced asthma. Med Sci Sports Exerc. 2005;37(6):904–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947713/
1171
Farez MF, Fiol MP, Gaitаn MI, Quintana FJ, Correale J. Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(1):26–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28556498/
1172
Krajina I, Stupin A, ?ola M, Mihalj M. Oxidative stress induced by high salt diet – possible implications for development and clinical manifestation of cutaneous inflammation and endothelial dysfunction in Psoriasis vulgaris. Antioxidants (Basel). 2022;11(7):1269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35883760/
1173
Carranza-Leоn DA, Oeser A, Marton A, et al. Tissue sodium content in patients with systemic lupus erythematosus: association with disease activity and markers of inflammation. Lupus. 2020;29(5):455–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32070186/
1174
Jung SM, Kim Y, Kim J, et al. Sodium chloride aggravates arthritis via Th17 polarization. Yonsei Med J. 2019;60(1):88–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30554495/
1175
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1176
United States Department of Health and Human Services, United States Department of Agriculture. Appendix 13. Food sources of dietary fiber. In: 2015–2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed. DietaryGuidelines.gov. 2015:114–8.; https://health.gov/our-work/nutrition-physical-activity/dietary-guidelines/previous-dietary-guidelines/2015
1177
Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/
1178
Haytowitz DB, Bhagwat S, Harnly J, Holden JM, Gebhardt SE. Sources of flavonoids in the U.S. diet using USDA’s updated database on the flavonoid content of selected foods. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf. Published 2006. Accessed July 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf
1179
Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/
1180
Tan J, McKenzie C, Potamitis M, Thorburn AN, Mackay CR, Macia L. The role of short-chain fatty acids in health and disease. In: Alt FW, ed. Advances in Immunology. Vol 121. Academic Press, Elsevier; 2014:91–119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388214/
1181
Pukatzki S, Provenzano D. Vibrio cholerae as a predator: lessons from evolutionary principles. Front Microbiol. 2013;4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368907/
1182
Chang PV, Hao L, Offermanns S, Medzhitov R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(6):2247–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24390544/
1183
McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/
1184
Nilsson AC, ?stman EM, Knudsen KEB, Holst JJ, Bj?rck IME. A cereal-based evening meal rich in indigestible carbohydrates increases plasma butyrate the next morning. J Nutr. 2010;140(11):1932–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20810606/
1185
Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20823773/
1186
Dai Z, Lu N, Niu J, Felson DT, Zhang Y. Dietary fiber intake in relation to knee pain trajectory. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(9):1331–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27899003/
1187
Dai Z, Niu J, Zhang Y, Jacques P, Felson DT. Dietary intake of fibre and risk of knee osteoarthritis in two US prospective cohorts [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2017;76(12):2103]. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1411–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28536116/
1188
Vaughan A, Frazer ZA, Hansbro PM, Yang IA. COPD and the gut-lung axis: the therapeutic potential of fibre. J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 17):S2173–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6831926/
1189
Reynolds A, Mann J, Cummings J, Winter N, Mete E, Te Morenga L. Carbohydrate quality and human health: a series of systematic reviews and meta-analyses. Lancet. 2019;393(10170):434-45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30638909/
1190
Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL Jr. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/
1191
Su B, Liu H, Li J, et al. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2015;7(5):729–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25327485/
1192
Zhang X, Fang Z, Zhang C, et al. Effects of acarbose on the gut microbiota of prediabetic patients: a randomized, double-blind, controlled crossover trial. Diabetes Ther. 2017;8(2):293–307. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5380489/
1193
Wolever TMS, Chiasson JL. Acarbose raises serum butyrate in human subjects with impaired glucose tolerance. Br J Nutr. 2000;84(1):57–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10961161/
1194
McCay CM, Ku CC, Woodward JC, Sehgal BS. Cellulose in the diet of rats and mice: two figures. J Nutr. 1934;8(4):435–47. https://academic.oup.com/jn/article-abstract/8/4/435/4727178
1195
Smith BJ, Miller RA, Ericsson AC, Harrison DC, Strong R, Schmidt TM. Changes in the gut microbiome and fermentation products concurrent with enhanced longevity in acarbose-treated mice. BMC Microbiol. 2019;19(1):130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6567620/
1196
Hovey AL, Jones GP, Devereux HM, Walker KZ. Whole cereal and legume seeds increase faecal short chain fatty acids compared to ground seeds. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):477–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672874/
1197
Stephen AM, Cummings JH. The microbial contribution to human faecal mass. J Med Microbiol. 1980;13(1):45–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7359576/
1198
Singh RK, Chang HW, Yan D, et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl Med. 2017;15(1):73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5385025/
1199
Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/
1200
Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/
1201
Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/
1202
S?emann MD, B?hmig GA, ?sterreicher CH, et al. Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production. FASEB J. 2000;14(15):2380–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11024006/
1203
Vitaglione P, Mennella I, Ferracane R, et al. Whole-grain wheat consumption reduces inflammation in a randomized controlled trial on overweight and obese subjects with unhealthy dietary and lifestyle behaviors: role of polyphenols bound to cereal dietary fiber. Am J Clin Nutr. 2015;101(2):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25646321/
1204
Kohl A, G?gebakan ?, M?hlig M, et al. Increased interleukin-10 but unchanged insulin sensitivity after 4 weeks of (1, 3)(1, 6)-?-glycan consumption in overweight humans. Nutr Res. 2009;29(4):248–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19410976/
1205
Barclay GR, McKenzie H, Pennington J, Parratt D, Pennington CR. The effect of dietary yeast on the activity of stable chronic Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol. 1992;27(3):196–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1502481/
1206
Cannistr? C, Finocchi V, Trivisonno A, Tambasco D. New perspectives in the treatment of hidradenitis suppurativa: surgery and brewer’s yeast-exclusion diet. Surgery. 2013;154(5):1126–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23891479/
1207
Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/
1208
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1209
Barbaresko J, Koch M, Schulze MB, N?thlings U. Dietary pattern analysis and biomarkers of low-grade inflammation: a systematic literature review. Nutr Rev. 2013;71(8):511–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23865797/
1210
Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/
1211
Sutliffe JT, Wilson LD, de Heer HD, Foster RL, Carnot MJ. C-reactive protein response to a vegan lifestyle intervention. Complement Ther Med. 2015;23(1):32–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25637150/
1212
Macknin M, Kong T, Weier A, et al. Plant-based, no-added-fat or American Heart Association diets: impact on cardiovascular risk in obese children with hypercholesterolemia and their parents. J Pediatr. 2015;166(4):953–9.e1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25684089/
1213
Hosseinpour-Niazi S, Mirmiran P, Fallah-Ghohroudi A, Azizi F. Non-soya legume-based therapeutic lifestyle change diet reduces inflammatory status in diabetic patients: a randomised cross-over clinical trial. Br J Nutr. 2015;114(2):213–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077375/
1214
Watzl B, Kulling SE, M?seneder J, Barth SW, Bub A. A 4-wk intervention with high intake of carotenoid-rich vegetables and fruit reduces plasma C-reactive protein in healthy, nonsmoking men. Am J Clin Nutr. 2005;82(5):1052–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16280438/
1215
Lee-Kwan SH, Moore LV, Blanck HM, Harris DM, Galuska D. Disparities in state-specific adult fruit and vegetable consumption – United States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66:1241–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29145355/
1216
Baden MY, Satija A, Hu FB, Huang T. Change in plant-based diet quality is associated with changes in plasma adiposity-associated biomarker concentrations in women. J Nutr. 2019;149(4):676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30927000/
1217
Ricker MA, Haas WC. Anti-inflammatory diet in clinical practice: a review. Nutr Clin Pract. 2017;32(3):318–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28350517/
1218
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1219
Li K, Huang T, Zheng J, Wu K, Li D. Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on C-reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor a: a meta-analysis. PLoS ONE. 2014;9(2):e88103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24505395/
1220
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Search results: PUFA 22:6 n-3 (DHA) (g). FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272. Published April 1, 2019. Accessed July 19, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272
1221
Stella AB, Cappellari GG, Barazzoni R, Zanetti M. Update on the impact of omega 3 fatty acids on inflammation, insulin resistance and sarcopenia: a review. Int J Mol Sci. 2018;19(1):218. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5796167/
1222
Alhassan A, Young J, Lean MEJ, Lara J. Consumption of fish and vascular risk factors: a systematic review and meta-analysis of intervention studies. Atherosclerosis. 2017;266:87–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28992469/
1223
Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/
1224
Raymond MR, Christensen KY, Thompson BA, Anderson HA. Associations between fish consumption and contaminant biomarkers with cardiovascular conditions among older male anglers in Wisconsin. J Occup Environ Med. 2016;58(7):676–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27253229/
1225
Tabung FK, Smith-Warner SA, Chavarro JE, et al. Development and validation of an empirical dietary inflammatory index. J Nutr. 2016;146(8):1560–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358416/
1226
Hjart?ker A, Knudsen MD, Tretli S, Weiderpass E. Consumption of berries, fruits and vegetables and mortality among 10,000 Norwegian men followed for four decades. Eur J Nutr. 2015;54(4):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25087093/
1227
Cassidy A, Rogers G, Peterson JJ, Dwyer JT, Lin H, Jacques PF. Higher dietary anthocyanin and flavonol intakes are associated with anti-inflammatory effects in a population of US adults. Am J Clin Nutr. 2015;102(1):172–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26016863/
1228
Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/
1229
Moazen S, Amani R, Homayouni Rad A, Shahbazian H, Ahmadi K, Taha Jalali M. Effects of freeze-dried strawberry supplementation on metabolic biomarkers of atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes: a randomized double-blind controlled trial. Ann Nutr Metab. 2013;63(3):256–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24334868/
1230
Moylan S, Berk M, Dean OM, et al. Oxidative & nitrosative stress in depression: why so much stress? Neurosci Biobehav Rev. 2014;45:46–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24858007/
1231
Franzini L, Ardigi D, Valtue?a S, et al. Food selection based on high total antioxidant capacity improves endothelial function in a low cardiovascular risk population. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674303/
1232
Sun CH, Li Y, Zhang YB, Wang F, Zhou XL, Wang F. The effect of vitamin – mineral supplementation on CRP and IL-6: a systemic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(8):576–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399082/
1233
Fallah AA, Sarmast E, Fatehi P, Jafari T. Impact of dietary anthocyanins on systemic and vascular inflammation: systematic review and meta-analysis on randomised clinical trials. Food Chem Toxicol. 2020;135:110922. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31669599/
1234
do Rosario VA, Chang C, Spencer J, et al. Anthocyanins attenuate vascular and inflammatory responses to a high fat high energy meal challenge in overweight older adults: a cross-over, randomized, double-blind clinical trial. Clin Nutr. 2021;40(3):879–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071012/
1235
O’Hara C, Ojo B, Emerson SR, et al. Acute freeze-dried mango consumption with a high-fat meal has minimal effects on postprandial metabolism, inflammation and antioxidant enzymes. Nutr Metab Insights. 2019;12:1178638819869946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31452602/
1236
Wang P, Zhang Q, Hou H, et al. The effects of pomegranate supplementation on biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2020;49:102358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32147056/
1237
Aptekmann NP, Cesar TB. Orange juice improved lipid profile and blood lactate of overweight middle-aged women subjected to aerobic training. Maturitas. 2010;67(4):343–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20729016/
1238
McAnulty LS, Nieman DC, Dumke CL, et al. Effect of blueberry ingestion on natural killer cell counts, oxidative stress, and inflammation prior to and after 2.5 h of running. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(6):976–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22111516/
1239
Connolly DA, McHugh MP, Padilla-Zakour OI, Carlson L, Sayers SP. Efficacy of a tart cherry juice blend in preventing the symptoms of muscle damage. Br J Sports Med. 2006;40(8):679–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16790484/
1240
Peake JM, Suzuki K, Coombes JS. The influence of antioxidant supplementation on markers of inflammation and the relationship to oxidative stress after exercise. J Nutr Biochem. 2007;18(6):357–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17156994/
1241
Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/
1242
McHugh M. The health benefits of cherries and potential applications in sports. Scand J Med Sci Sports. 2011;21(5):615–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21917014/
1243
Blau LW. Cherry diet control for gout and arthritis. Tex Rep Biol Med. 1950;8(3):309–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14776685/
1244
Overman T. Pegloticase: a new treatment for gout. Pharmacotherapy Update. 2011;14(2):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29204266/
1245
Finkelstein Y, Aks SE, Hutson JR, et al. Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Clin Toxicol (Phila). 2010;48(5):407–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20586571/
1246
Fritsch PO, Sidoroff A. Drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Am J Clin Dermatol. 2000;1(6):349–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11702611/
1247
Wang M, Jiang X, Wu W, Zhang D. A meta-analysis of alcohol consumption and the risk of gout. Clin Rheumatol. 2013;32(11):1641–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23881436/
1248
Zhang Y, Chen C, Choi H, et al. Purine-rich foods intake and recurrent gout attacks. Ann Rheum Dis. 2012;71(9):1448–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22648933/
1249
Menzel J, Jabakhanji A, Biemann R, Mai K, Abraham K, Weikert C. Systematic review and meta-analysis of the associations of vegan and vegetarian diets with inflammatory biomarkers. Sci Rep. 2020;10:21736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33303765/
1250
Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/
1251
Tran E, Dale HF, Jensen C, Lied GA. Effects of plant-based diets on weight status: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:3433–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33061504/
1252
Shah B, Newman JD, Woolf K, et al. Anti-inflammatory effects of a vegan diet versus the American Heart Association – recommended diet in coronary artery disease trial. J Am Heart Assoc. 2018;7(23):e011367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30571591/
1253
Margolis KL, Manson JE, Greenland P, et al. Leukocyte count as a predictor of cardiovascular events and mortality in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Observational Study. Arch Intern Med. 2005;165(5):500–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15767524/
1254
Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/
1255
Gkrania-Klotsas E, Ye Z, Cooper AJ, et al. Differential white blood cell count and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of cross-sectional and prospective studies. PLoS One. 2010;5(10):e13405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20976133/
1256
Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/
1257
de Labry LO, Campion EW, Glynn RJ, Vokonas PS. White blood cell count as a predictor of mortality: results over 18 years from the Normative Aging Study. J Clin Epidemiol. 1990;43(2):153–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2303845/
1258
Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, et al. Effect of exposure to secondhand smoke on markers of inflammation: the ATTICA study. Am J Med. 2004;116(3):145–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14749157/
1259
Swanson E. Prospective clinical study reveals significant reduction in triglyceride level and white blood cell count after liposuction and abdominoplasty and no change in cholesterol levels. Plast Reconstr Surg. 2011;128(3):182e-97e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21865992/
1260
Domene PA, Moir HJ, Pummell E, Knox A, Easton C. The health-enhancing efficacy of Zumba® fitness: an 8-week randomised controlled study. J Sports Sci. 2016;34(15):1396–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26571136/
1261
Kjeldsen-Kragh J. Rheumatoid arthritis treated with vegetarian diets. Am J Clin Nutr. 1999;70(3 Suppl):594S-600S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10479237/
1262
Schultz H, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Rising plasma beta-carotene is associated with diminishing C-reactive protein in patients consuming a dark green leafy vegetable – rich, Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) diet. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827619894954. Published December 21, 2019. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34916884/
1263
Perzia B, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Once-daily Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) smoothie or the full LIFE diet lowers C-reactive protein and raises plasma beta-carotene in 7 days. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827620962458. Published October 5, 2020. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36389047/
1264
Castenmiller JJM, West CE, Linssen JPH, van het Hof KH, Voragen AGJ. The food matrix of spinach is a limiting factor in determining the bioavailability of ?-carotene and to a lesser extent of lutein in humans. J Nutr. 1999;129(2):349–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10024612/
1265
Lin KH, Hsu CY, Huang YP, et al. Chlorophyll-related compounds inhibit cell adhesion and inflammation in human aortic cells. J Med Food. 2013;16(10):886–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24066944/
1266
Subramoniam A, Asha VV, Nair SA, et al. Chlorophyll revisited: anti-inflammatory activities of chlorophyll a and inhibition of expression of TNF-a gene by the same. Inflammation. 2012;35(3):959–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22038065/
1267
Jiang Y, Wu SH, Shu XO, et al. Cruciferous vegetable intake is inversely correlated with circulating levels of proinflammatory markers in women. J Acad Nutr Diet. 2014;114(5):700–8.e2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/
1268
Zhang X, Shu XO, Xiang YB, et al. Cruciferous vegetable consumption is associated with a reduced risk of total and cardiovascular disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;94(1):240–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21593509/
1269
Navarro SL, Schwarz Y, Song X, et al. Cruciferous vegetables have variable effects on biomarkers of systemic inflammation in a randomized controlled trial in healthy young adults. J Nutr. 2014;144(11):1850–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/
1270
Lоpez-Chillоn MT, Carazo-D?az C, Prieto-Merino D, Zafrilla P, Moreno DA, Villa?o D. Effects of long-term consumption of broccoli sprouts on inflammatory markers in overweight subjects. Clin Nutr. 2019;38(2):745–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29573889/
1271
Bentley J. Potatoes and tomatoes account for over half of U.S. vegetable availability. Economic Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability. Published September 8, 2015. Accessed June 20, 2021.; https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability/
1272
Ghavipour M, Saedisomeolia A, Djalali M, et al. Tomato juice consumption reduces systemic inflammation in overweight and obese females. Br J Nutr. 2013;109(11):2031–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23069270/
1273
Burton-Freeman B, Talbot J, Park E, Krishnankutty S, Edirisinghe I. Protective activity of processed tomato products on postprandial oxidation and inflammation: a clinical trial in healthy weight men and women. Mol Nutr Food Res. 2012;56(4):622–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22331646/
1274
Markovits N, Ben Amotz A, Levy Y. The effect of tomato-derived lycopene on low carotenoids and enhanced systemic inflammation and oxidation in severe obesity. Isr Med Assoc J. 2009;11(10):598–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20077945/
1275
Dai X, Stanilka JM, Rowe CA, et al. Consuming Lentinula edodes (shiitake) mushrooms daily improves human immunity: a randomized dietary intervention in healthy young adults. J Am Coll Nutr. 2015;34(6):478–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25866155/
1276
World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. American Institute for Cancer Research; 2007. https://www.researchgate.net/publication/315725512_Food_Nutrition_Physical_Activity_and_the_Prevention_of_Cancer_A_Global_Perspective_Summary
1277
American Heart Association. Types of whole grains. Heart.org. https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains. Published January 1, 2015. Accessed November 5, 2021.; https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains
1278
Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/
1279
Jacobs DR, Andersen LF, Blomhoff R. Whole-grain consumption is associated with a reduced risk of noncardiovascular, noncancer death attributed to inflammatory diseases in the Iowa Women’s Health Study. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1606–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556700/
1280
Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/
1281
Afshin A, Sun PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/
1282
Yu Z, Malik VS, Keum NN, et al. Associations between nut consumption and inflammatory biomarkers. Am J Clin Nutr. 2016;104(3):722–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27465378/
1283
Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/
1284
Chen GC, Zhang R, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Nut consumption in relation to all-cause and cause-specific mortality: a meta-analysis 18 prospective studies. Food Funct. 2017;8(11):3893–905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28875220/
1285
Xiao Y, Xia J, Ke Y, et al. Effects of nut consumption on selected inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition. 2018;54:129–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852452/
1286
Eftekhar Sadat B, Khadem Haghighian M, Alipoor B, Malek Mahdavi A, Asghari Jafarabadi M, Moghaddam A. Effects of sesame seed supplementation on clinical signs and symptoms in patients with knee osteoarthritis. Int J Rheum Dis. 2013;16(5):578–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24164846/
1287
Rodriguez-Leyva D, Weighell W, Edel AL, et al. Potent antihypertensive action of dietary flaxseed in hypertensive patients. Hypertension. 2013;62(6):1081–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24126178/
1288
Rahimlou M, Jahromi NB, Hasanyani N, Ahmadi AR. Effects of flaxseed interventions on circulating inflammatory biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Adv Nutr. 2019;10(6):1108–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115436/
1289
Caligiuri SPB, Parikh M, Stamenkovic A, Pierce GN, Aukema HM. Dietary modulation of oxylipins in cardiovascular disease and aging. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;313(5):H903–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28801523/
1290
Caligiuri SPB, Aukema HM, Ravandi A, Pierce GN. Elevated levels of pro-inflammatory oxylipins in older subjects are normalized by flaxseed consumption. Exp Gerontol. 2014;59:51–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24747581/
1291
Srinivasan K. Anti-inflammatory influences of culinary spices and their bioactives. Food Rev Int. 2020;Nov:1–17. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/87559129.2020.1839761?journalCode=lfri20
1292
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1293
Allijn IE, Vaessen SF, Quarles van Ufford LC, et al. Head-to-head comparison of anti-inflammatory performance of known natural products in vitro. PLoS ONE. 2016;11(5):e0155325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27163931/
1294
Daily JW, Yang M, Park S. Efficacy of turmeric extracts and curcumin for alleviating the symptoms of joint arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Med Food. 2016;19(8):717–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27533649/
1295
Abidi A, Gupta S, Agarwal M, Bhalla HL, Saluja M. Evaluation of efficacy of curcumin as an add-on therapy in patients of bronchial asthma. J Clin Diagn Res. 2014;8(8):HC19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25302215/
1296
Panahi Y, Sahebkar A, Parvin S, Saadat A. A randomized controlled trial on the anti-inflammatory effects of curcumin in patients with chronic sulphur mustard-induced cutaneous complications. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 6):580–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038702/
1297
Garg SK, Ahuja V, Sankar MJ, Kumar A, Moss AC. Curcumin for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD008424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076948/
1298
Khajehdehi P, Zanjaninejad B, Aflaki E, et al. Oral supplementation of turmeric decreases proteinuria, hematuria, and systolic blood pressure in patients suffering from relapsing or refractory lupus nephritis: a randomized and placebo-controlled study. J Ren Nutr. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21742514/
1299
Vors C, Couillard C, Paradis ME, et al. Supplementation with resveratrol and curcumin does not affect the inflammatory response to a high-fat meal in older adults with abdominal obesity: a randomized, placebo-controlled crossover trial. J Nutr. 2018;148(3):379–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546309/
1300
Derosa G, Maffioli P, Simental-Mend?a LE, Bo S, Sahebkar A. Effect of curcumin on circulating interleukin-6 concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;111:394–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27392742/
1301
Sahebkar A, Cicero AFG, Simental-Mend?a LE, Aggarwal BB, Gupta SC. Curcumin downregulates human tumor necrosis factor-a levels: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;107:234–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27025786/
1302
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1303
Morvaridzadeh M, Fazelian S, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine. 2020;135:155224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32763761/
1304
Aryaeian N, Shahram F, Mahmoudi M, et al. The effect of ginger supplementation on some immunity and inflammation intermediate genes expression in patients with active Rheumatoid Arthritis. Gene. 2019;698:179–185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30844477/
1305
Bartels EM, Folmer VN, Bliddal H, et al. Efficacy and safety of ginger in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoar Cartil. 2015;23(1):13–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300574/
1306
Haghighi M, Khalvat A, Toliat T, Jallaei SH. Comparing the effects of ginger (Zingiber officinale) extract and ibuprofen on patients with osteoarthritis. Arch Iran Med. 2005;8(4):267–71. https://www.researchgate.net/publication/235007127_Comparing_the_Effects_of_ginger_Zingiber_officinale_extract_and_ibuprofen_On_patients_with_osteoarthritis
1307
Haniadka R, Saldanha E, Sunita V, Palatty PL, Fayad R, Baliga MS. A review of the gastroprotective effects of ginger (Zingiber officinale Roscoe). Food Funct. 2013;4(6):845–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23612703/
1308
Caunedo-Alvarez A, Gоmez-Rodr?guez BJ, Romero-Vаzquez J, et al. Macroscopic small bowel mucosal injury caused by chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) use as assessed by capsule endoscopy. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102(2):80–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20361843/
1309
Maghbooli M, Golipour F, Moghimi Esfandabadi A, Yousefi M. Comparison between the efficacy of ginger and sumatriptan in the ablative treatment of the common migraine. Phytother Res. 2014;28(3):412–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657930/
1310
Kashefi F, Khajehei M, Alavinia M, Golmakani E, Asili J. Effect of ginger (Zingiber officinale) on heavy menstrual bleeding: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Phytother Res. 2015;29(1):114–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25298352/
1311
Dugasani S, Pichika MR, Nadarajah VD, Balijepalli MK, Tandra S, Korlakunta JN. Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of [6]-gingerol, [8]-gingerol, [10]-gingerol and [6]-shogaol. J Ethnopharmacol. 2010;127(2):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19833188/
1312
Darooghegi Mofrad M, Milajerdi A, Koohdani F, Surkan PJ, Azadbakht L. Garlic supplementation reduces circulating C-reactive protein, tumor necrosis factor, and interleukin-6 in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Nutr. 2019;149(4):605–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949665/
1313
Moosavian SP, Paknahad Z, Habibagahi Z, Maracy M. The effects of garlic (Allium sativum) supplementation on inflammatory biomarkers, fatigue, and clinical symptoms in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Phytother Res. 2020;34(11):2953–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32478922/
1314
Taghizadeh M, Hamedifard Z, Jafarnejad S. Effect of garlic supplementation on serum C-reactive protein level: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2019;33(2):243–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30370629/
1315
Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/
1316
Payahoo L, Ostadrahimi A, Mobasseri M, et al. Anethum graveolens L. supplementation has anti-inflammatory effect in type 2 diabetic patients. Indian J Tradit Knowl. 2014:13(3):461–5.; https://www.researchgate.net/publication/267032371_Anethum_graveolens_L_supplementation_has_anti-inflammatory_effect_in_type_2_diabetic_patients
1317
Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/
1318
Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum Zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/
1319
Vаzquez-Agell M, Urpi-Sarda M, Sacanella E, et al. Cocoa consumption reduces NF-?B activation in peripheral blood mononuclear cells in humans. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(3):257–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21824756/
1320
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1321
Eshghpour M, Mortazavi H, Mohammadzadeh Rezaei NM, Nejat AH. Effectiveness of green tea mouthwash in postoperative pain control following surgical removal of impacted third molars: double blind randomized clinical trial. Daru. 2013;21(1):59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23866761/
1322
Sridharan S, Archer N, Manning N. Premature constriction of the fetal ductus arteriosus following the maternal consumption of camomile herbal tea. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34(3):358–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19705407/
1323
Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-Activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/
1324
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/
1325
Fuster V, Sweeny JM. Aspirin: a historical and contemporary therapeutic overview. Circulation. 2011;123(7):768–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343593/
1326
Saad M, Abdelaziz HK, Mehta JL. Aspirin for primary prevention in the elderly. Aging (Albany NY). 2019;11(17):6618–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31492828/
1327
Patrono C, Baigent C. Role of aspirin in primary prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2019;16(11):675–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31243390/
1328
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/
1329
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/
1330
Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/
1331
Knutsen SF. Lifestyle and the use of health services. Am J Clin Nutr. 1994;59(5 Suppl):1171S-5S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8172119/
1332
McCarty MF. Dietary nitrate and reductive polyphenols may potentiate the vascular benefit and alleviate the ulcerative risk of low-dose aspirin. Med Hypotheses. 2013;80(2):186–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23265354/
1333
Scheier L. Salicylic acid: one more reason to eat your fruits and vegetables. J Am Diet Assoc. 2001;101(12):1406–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11762733/
1334
Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/
1335
Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub
1336
Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub
1337
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/
1338
Keszycka PK, Szkop M, Gajewska D. Overall content of salicylic acid and salicylates in food available on the European market. J Agric Food Chem. 2017;65(50):11085–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29182277/
1339
Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/
1340
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/
1341
Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub
1342
Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/
1343
Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/
1344
Популярное индийское блюдо, завезенное в Гоа португальскими моряками. – Примеч. ред.
1345
Традиционные индийские блюда, приправленные куркумой, перцем чили, чесноком, кумином, кориандром, имбирем, тамариндом, лимонной кислотой, растительным маслом, уксусом и солью. – Примеч. ред.
1346
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/
1347
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/
1348
Pasche B, Wang M, Pennison M, Jimenez H. Prevention and treatment of cancer with aspirin: where do we stand? Semin Oncol. 2014;41(3):397–401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25023355/
1349
Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/
1350
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/
1351
Pawelec G. Aging as an inflammatory disease and possible reversal strategies. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1355–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32142747/
1352
Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/
1353
Assmann KE, Adjibade M, Shivappa N, et al. The inflammatory potential of the diet at midlife is associated with later healthy aging in French adults. J Nutr. 2018;148(3):437–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546305/
1354
Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/
1355
O’Keefe JH, Bell DSH. Postprandial hyperglycemia/hyperlipidemia (postprandial dysmetabolism) is a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol. 2007;100(5):899–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17719342/
1356
Vеzina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot (Tokyo). 1975;28(10):721–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1102508/
1357
Garza-Lombо C, Gonsebatt ME. Mammalian target of rapamycin: its role in early neural development and in adult and aged brain function. Front Cell Neurosci. 2016;10:157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27378854/
1358
Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/
1359
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1360
Blagosklonny MV. TOR-driven aging: speeding car without brakes. Cell Cycle. 2009;8(24):4055–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19923900/
1361
Schmeisser K, Parker JA. Pleiotropic effects of mTOR and autophagy during development and aging. Front Cell Dev Biol. 2019;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31572724/
1362
Vasunilashorn S, Finch CE, Crimmins EM, et al. Inflammatory gene variants in the Tsimane, an indigenous Bolivian population with a high infectious load. Biodemography Soc Biol. 2011;57(1):33–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21845926/
1363
Huebbe P, Schloesser A, Rimbach G. A nutritional perspective on cellular rejuvenation. Oncotarget. 2015;6(16):13846–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26116836/
1364
Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/
1365
Blagosklonny MV. Does rapamycin slow down time? Oncotarget. 2018;9(54):30210–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30100983/
1366
Wei Y, Zhang YJ, Cai Y. Growth or longevity: the TOR’s decision on lifespan regulation. Biogerontology. 2013;14(4):353–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23740528/
1367
Swindell WR. Meta-analysis of 29 experiments evaluating the effects of rapamycin on life span in the laboratory mouse. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(8):1024–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27519886/
1368
Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/
1369
Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/
1370
Sharp ZD, Strong R. The role of mTOR signaling in controlling mammalian life span: what a fungicide teaches us about longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(6):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20083554/
1371
Kaeberlein M, Kennedy BK. A midlife longevity drug? Nature. 2009;460(7253):331–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19606132/
1372
Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/
1373
Arriola Apelo SI, Lamming DW. Rapamycin: an inhibiTOR of aging emerges from the soil of Easter Island. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):841–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27208895/
1374
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1375
Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/
1376
Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi’s sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med. 2005;352(13):1317–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800227/
1377
Majumder S, Caccamo A, Medina DX, et al. Lifelong rapamycin administration ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1? and enhancing NMDA signaling. Aging Cell. 2012;11(2):326–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22212527/
1378
Wilkinson JE, Burmeister L, Brooks SV, et al. Rapamycin slows aging in mice. Aging Cell. 2012;11(4):675–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22587563/
1379
An JY, Kerns KA, Ouellette A, et al. Rapamycin rejuvenates oral health in aging mice. Elife. 2020;9:e54318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342860/
1380
Altschuler RA, Kanicki A, Martin C, Kohrman DC, Miller RA. Rapamycin but not acarbose decreases age-related loss of outer hair cells in the mouse cochlea. Hear Res. 2018;370:11–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30245283/
1381
Lesniewski LA, Seals DR, Walker AE, et al. Dietary rapamycin supplementation reverses age-related vascular dysfunction and oxidative stress, while modulating nutrient-sensing, cell cycle, and senescence pathways. Aging Cell. 2017;16(1):17–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27660040/
1382
Zaseck LW, Miller RA, Brooks SV. Rapamycin attenuates age-associated changes in tibialis anterior tendon viscoelastic properties. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):858–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26809496/
1383
Dai DF, Karunadharma PP, Chiao YA, et al. Altered proteome turnover and remodeling by short-term caloric restriction or rapamycin rejuvenate the aging heart. Aging Cell. 2014;13(3):529–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612461/
1384
Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, Cummings NE, Lamming DW. Intermittent administration of rapamycin extends the life span of female C57BL/6J mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):876–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27091134/
1385
Bitto A, Ito TK, Pineda VV, et al. Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. Elife. 2016;5:e16351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27549339/
1386
Urfer SR, Kaeberlein TL, Mailheau S, et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. Geroscience. 2017;39(2):117–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28374166/
1387
Gonzаlez A, Hall MN, Lin SC, Hardie DG. AMPK and TOR: the Yin and Yang of cellular nutrient sensing and growth control. Cell Metab. 2020;31(3):472–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32130880/
1388
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1389
Michels KB, Ekbom A. Caloric restriction and incidence of breast cancer. JAMA. 2004;291(10):1226–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15010444/
1390
Wazir U, Newbold RF, Jiang WG, Sharma AK, Mokbel K. Prognostic and therapeutic implications of mTORC1 and Rictor expression in human breast cancer. Oncol Rep. 2013;29(5):1969–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23503572/
1391
Arcelus J, Mitchell AJ, Wales J, Nielsen S. Mortality rates in patients with anorexia nervosa and other eating disorders. A meta-analysis of 36 studies. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(7):724–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21727255/
1392
Dar BA, Dar MA, Bashir S. Calorie restriction the fountain of youth. Food Nutr Sci. 2012;3(11):1522–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=24485
1393
Dirks AJ, Leeuwenburgh C. Caloric restriction in humans: potential pitfalls and health concerns. Mech Ageing Dev. 2006;127(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16226298/
1394
Bourzac K. Interventions: live long and prosper. Nature. 2012;492(7427):S18–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222670/
1395
Nakagawa S, Lagisz M, Hector KL, Spencer HG. Comparative and meta-analytic insights into life extension via dietary restriction. Aging Cell. 2012;11(3):401–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268691/
1396
Solon-Biet SM, McMahon AC, Ballard JWO, et al. The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging, and longevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab. 2014;19(3):418–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606899/
1397
Ross MH. Length of life and nutrition in the rat. J Nutr. 1961;75:197–210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14494200/
1398
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1399
Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span – from yeast to humans. Science. 2010;328(5976):321–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395504/
1400
Kitada M, Xu J, Ogura Y, Monno I, Koya D. Mechanism of activation of mechanistic target of rapamycin complex 1 by methionine. Front Cell Dev Biol. 2020;8:715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32850834/
1401
Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/
1402
Norton LE, Layman DK, Bunpo P, Anthony TG, Brana DV, Garlick PJ. The leucine content of a complete meal directs peak activation but not duration of skeletal muscle protein synthesis and mammalian target of rapamycin signaling in rats. J Nutr. 2009;139(6):1103–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403715/
1403
Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/
1404
Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online May 6, 2021:1–13. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951994/
1405
Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/
1406
Green CL, Lamming DW. Regulation of metabolic health by essential dietary amino acids. Mech Ageing Dev. 2019;177:186–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30044947/
1407
Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/
1408
Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/
1409
Davinelli S, Willcox DC, Scapagnini G. Extending healthy ageing: nutrient sensitive pathway and centenarian population. Immun Ageing. 2012;9:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524452/
1410
Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/
1411
Yasuda M, Tanaka Y, Kume S, et al. Fatty acids are novel nutrient factors to regulate mTORC1 lysosomal localization and apoptosis in podocytes. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(7):1097–108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726883/
1412
Obersby D, Chappell DC, Dunnett A, Tsiami AA. Plasma total homocysteine status of vegetarians compared with omnivores: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2013;109(5):785–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23298782/
1413
Khayati K, Antikainen H, Bonder EM, et al. The amino acid metabolite homocysteine activates mTORC1 to inhibit autophagy and form abnormal proteins in human neurons and mice. FASEB J. 2017;31(2):598–609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28148781/
1414
Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/
1415
Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/
1416
Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/
1417
Moro T, Brightwell CR, Velarde B, et al. Whey protein hydrolysate increases amino acid uptake, mTORC1 signaling, and protein synthesis in skeletal muscle of healthy young men in a randomized crossover trial. J Nutr. 2019;149(7):1149–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31095313/
1418
Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/
1419
Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/
1420
Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/
1421
Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/
1422
Melnik BC, John SM, Schmitz G. Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth. Nutr J. 2013;12:103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23883112/
1423
Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol. 2002;138(12):1584–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12472346/
1424
Danby FW. Acne and milk, the diet myth, and beyond. J Am Acad Dermatol. 2005;52(2):360–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15692488/
1425
Aghasi M, Golzarand M, Shab-Bidar S, Aminianfar A, Omidian M, Taheri F. Dairy intake and acne development: a meta-analysis of observational studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1067–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29778512/
1426
Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/
1427
Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/
1428
Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/
1429
Baron JA, Weiderpass E, Newcomb PA, et al. Metabolic disorders and breast cancer risk (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(10):875–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11808705/
1430
Sutcliffe S, Giovannucci E, Isaacs WB, Willett WC, Platz EA. Acne and risk of prostate cancer. Int J Cancer. 2007;121(12):2688–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17724724/
1431
Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/
1432
Sargsyan A, Dubasi HB. Milk consumption and prostate cancer: a systematic review. World J Mens Health. 2021;39(3):419–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32777868/
1433
Pettersson A, Kasperzyk JL, Kenfield SA, et al. Milk and dairy consumption among men with prostate cancer and risk of metastases and prostate cancer death. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(3):428–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315365/
1434
Tognon G, Nilsson LM, Shungin D, et al. Nonfermented milk and other dairy products: associations with all-cause mortality. Am J Clin Nutr. 2017;105(6):1502–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28490510/
1435
Melnik BC, Schmitz G. Pasteurized non-fermented cow’s milk but not fermented milk is a promoter of mTORC1-driven aging and increased mortality. Ageing Res Rev. 2021;67:101270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33571703/
1436
Gao X, Jia H, Chen G, Li C, Hao M. Yogurt intake reduces all-cause and cardiovascular disease mortality: a meta-analysis of eight prospective cohort studies. Chin J Integr Med. 2020;26(6):462–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31970674/
1437
Sahin K, Orhan C, Tuzcu M, et al. Tomato powder modulates NF-?B, mTOR, and Nrf2 pathways during aging in healthy rats. J Aging Res. 2019;2019:1643243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30719353/
1438
Takeshima M, Ono M, Higuchi T, Chen C, Hara T, Nakano S. Anti-proliferative and apoptosis-inducing activity of lycopene against three subtypes of human breast cancer cell lines. Cancer Sci. 2014;105(3):252–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24397737/
1439
Thomson CA, Ho E, Strom MB. Chemopreventive properties of 3,3’-diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies. Nutr Rev. 2016;74(7):432–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27261275/
1440
Du H, Zhang X, Zeng Y, et al. A novel phytochemical, DIM, inhibits proliferation, migration, invasion and TNF-a induced inflammatory cytokine production of synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis patients by targeting MAPK and AKT/mTOR signal pathway. Front Immunol. 2019;10:1620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31396207/
1441
Zhang Y, Gilmour A, Ahn YH, de la Vega L, Dinkova-Kostova AT. The isothiocyanate sulforaphane inhibits mTOR in an NRF2-independent manner. Phytomedicine. 2021;86:153062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31409554/
1442
Li N, Wu X, Zhuang W, et al. Green leafy vegetable and lutein intake and multiple health outcomes. Food Chem. 2021;360:130145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34034049/
1443
Sato A. mTOR, a potential target to treat autism spectrum disorder. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016;15(5):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27071790/
1444
Matusheski NV, Juvik JA, Jeffery EH. Heating decreases epithiospecifier protein activity and increases sulforaphane formation in broccoli. Phytochemistry. 2004;65(9):1273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15184012/
1445
Singh K, Connors SL, Macklin EA, et al. Sulforaphane treatment of autism spectrum disorder (ASD). Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(43):15550–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313065/
1446
Wanke V, Cameroni E, Uotila A, et al. Caffeine extends yeast lifespan by targeting TORC1. Mol Microbiol. 2008;69(1):277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18513215/
1447
Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/
1448
Van Aller GS, Carson JD, Tang W, et al. Epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea, is a dual phosphoinositide-3-kinase/mTOR inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2011;406(2):194–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21300025/
1449
Elsaie ML, Abdelhamid MF, Elsaaiee LT, Emam HM. The efficacy of topical 2 % green tea lotion in mild-to-moderate acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2009;8(4):358–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19363854/
1450
Cassidy A, Chung M, Zhao N, et al. Dose – response relation between tea consumption and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Adv Nutr. 2020;11(4):790–814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073596/
1451
Lamming DW. Inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) – rapamycin and beyond. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27048303/
1452
Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/
1453
Morley JE. The mTOR conundrum: essential for muscle function, but dangerous for survival. J Am Med Dir Assoc. 2016;17(11):963–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780571/
1454
Blagosklonny MV. Why men age faster but reproduce longer than women: mTOR and evolutionary perspectives. Aging (Albany NY). 2010;2(5):265–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519781/
1455
Markofski MM, Dickinson JM, Drummond MJ, et al. Effect of age on basal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling in a large cohort of young and older men and women. Exp Gerontol. 2015;65:1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25735236/
1456
Leenders M, Verdijk LB, van der Hoeven L, et al. Prolonged leucine supplementation does not augment muscle mass or affect glycemic control in elderly type 2 diabetic men. J Nutr. 2011;141(6):1070–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21525248/
1457
Verhoeven S, Vanschoonbeek K, Verdijk LB, et al. Long-term leucine supplementation does not increase muscle mass or strength in healthy elderly men. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1468–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19321567/
1458
Tang H, Shrager JB, Goldman D. Rapamycin protects aging muscle. Aging (Albany NY). 2019;11(16):5868–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454792/
1459
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1460
Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/
1461
Тор (Tor) – в германо-скандинавской мифологии бог грома и молний, защищающий богов и людей от великанов и чудовищ с помощью боевого молота (hammer). – Примеч. ред.
1462
Lamming DW, Salmon AB. TORwards a victory over aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31544928/
1463
Caldana C, Martins MCM, Mubeen U, Urrea-Castellanos R. The magic “hammer” of TOR: the multiple faces of a single pathway in the metabolic regulation of plant growth and development. J Exp Bot. 2019;70(8):2217–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30722050/
1464
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1465
Kaeberlein M, Galvan V. Rapamycin and Alzheimer’s disease: time for a clinical trial? Sci Transl Med. 2019;11(476):eaar4289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674654/
1466
Kapahi P, Chen D, Rogers AN, et al. With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging. Cell Metab. 2010;11(6):453–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519118/
1467
Sansevero TB. The Profit Machine. Cultiva Libros; 2009.
1468
Harman D. The biologic clock: the mitochondria? J Am Geriatr Soc. 1972;20(4):145–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5016631/
1469
Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/
1470
Liebman SE, Le TH. Eat your broccoli: oxidative stress, NRF2, and sulforaphane in chronic kidney disease. Nutrients. 2021;13(1):266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33477669/
1471
Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/
1472
Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(3):676–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20471444/
1473
Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/
1474
Rinnerthaler M, Bischof J, Streubel MK, Trost A, Richter K. Oxidative stress in aging human skin. Biomolecules. 2015;5(2):545–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25906193/
1475
Logan S, Royce GH, Owen D, et al. Accelerated decline in cognition in a mouse model of increased oxidative stress. GeroScience. 2019;41(5):591–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31641924/
1476
Hensley K, Floyd RA. Reactive oxygen species and protein oxidation in aging: a look back, a look ahead. Arch Biochem Biophys. 2002;397(2):377–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11795897/
1477
Yeung AWK, Tzvetkov NT, El-Tawil OS, Bungau SG, Abdel-Daim MM, Atanasov AG. Antioxidants: scientific literature landscape analysis. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:8278454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30728893/
1478
Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/
1479
Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/
1480
Fusco D, Colloca G, Lo Monaco MR, Cesari M. Effects of antioxidant supplementation on the aging process. Clin Interv Aging. 2007;2(3):377–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18044188/
1481
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1482
Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/
1483
Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11(3):298–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13332224/
1484
Biesalski HK. Free radical theory of aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002;5(1):5–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790942/
1485
Keane M, Semeiks J, Webb AE, et al. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome. Cell Rep. 2015;10(1):112–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25565328/
1486
.
1487
Butler PG, Wanamaker AD Jr, Scourse JD, Richardson CA, Reynolds DJ. Variability of marine climate on the North Icelandic shelf in a 1357-year proxy archive based on growth increments in the bivalve Arctica islandica. Palaeogeogr, Palaeoclimatol, Palaeoecol. 2013;373:141–51. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0031018212000302?via%3Dihub
1488
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1489
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1490
Capt C, Passamonti M, Breton S. The human mitochondrial genome may code for more than 13 proteins. Mitochondrial DNA Part A. 2016;27(5):3098–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25630734/
1491
Willyard C. New human gene tally reignites debate. Nature. 2018;558(7710):354–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921859/
1492
Venditti P, Masullo P, Di Meo S. Effect of training on H2O2 release by mitochondria from rat skeletal muscle. Arch Biochem Biophys. 1999;372(2):315–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10600170/
1493
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1494
Ruiz MC, Ayala V, Portero-Ot?n M, Requena JR, Barja G, Pamplona R. Protein methionine content and MDA-lysine adducts are inversely related to maximum life span in the heart of mammals. Mech Ageing Dev. 2005;126(10):1106–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955547/
1495
Gomez J, Sanchez-Roman I, Gomez A, et al. Methionine and homocysteine modulate the rate of ROS generation of isolated mitochondria in vitro. J Bioenerg Biomembr. 2011;43(4):377–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21748404/
1496
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1497
Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/
1498
Sanz A, Stefanatos RKA. The mitochondrial free radical theory of aging: a critical view. Curr Aging Sci. 2008;1(1):10–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20021368/
1499
Sanz A, Caro P, Ayala V, Portero-Otin M, Pamplona R, Barja G. Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins. FASEB J. 2006;20(8):1064–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16770005/
1500
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1501
Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/
1502
Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/
1503
What we eat in America, NHANES 2017–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/tables_1–36%20and%2041–56_2017–2018.pdf. Published 2020. Accessed July 6, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/wweia_2017_2018_data.pdf
1504
Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/
1505
Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/
1506
Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/
1507
Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/
1508
Darmadi-Blackberry I, Wahlqvist ML, Kouris-Blazos A, et al. Legumes: the most important dietary predictor of survival in older people of different ethnicities. Asia Pac J Clin Nutr. 2004;13(2):217–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15228991/
1509
Buettner D. The Blue Zones: 9 Lessons for Living Longer from the People Who’ve Lived the Longest. 2nd ed. National Geographic Books; 2012. https://www.worldcat.org/title/777659970
1510
McCarty MF, Barroso-Aranda J, Contreras F. The low-methionine content of vegan diets may make methionine restriction feasible as a life extension strategy. Med Hypotheses. 2009;72(2):125–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18789600/
1511
Scudellari M. Myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/
1512
Stuart JA, Maddalena LA, Merilovich M, Robb EL. A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan. 2014;3(1):4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24690218/
1513
Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/
1514
Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements and mortality. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):40–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24241129/
1515
Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of gastrointestinal cancers: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2004;364(9441):1219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15464182/
1516
Serafini M, Jakszyn P, Lujаn-Barroso L, et al. Dietary total antioxidant capacity and gastric cancer risk in the European prospective investigation into cancer and nutrition study. Int J Cancer. 2012;131(4):E544–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072493/
1517
Jacobs DR, Tapsell LC. Food synergy: the key to a healthy diet. Proc Nutr Soc. 2013;72(2):200–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23312372/
1518
C?mert ED, G?kmen V. Evolution of food antioxidants as a core topic of food science for a century. Food Res Int. 2018;105:76–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29433271/
1519
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1520
Chial H, Craig J. mtDNA and mitochondrial diseases. Nature Education. 2008;1(1):217. https://www.nature.com/scitable/topicpage/mtdna-and-mitochondrial-diseases-903/
1521
Tubbs A, Nussenzweig A. Endogenous DNA damage as a source of genomic instability in cancer. Cell. 2017;168(4):644–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28187286/
1522
Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/
1523
Soares JP, Cortinhas A, Bento T, et al. Aging and DNA damage in humans: a meta-analysis study. Aging (Albany NY). 2014;6(6):432–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25140379/
1524
Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/
1525
Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/
1526
Yousefzadeh M, Henpita C, Vyas R, Soto-Palma C, Robbins P, Niedernhofer L. DNA damage – how and why we age? Elife. 2021;10:e62852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33512317/
1527
Liochev SI. Reflections on the theories of aging, of oxidative stress, and of science in general. Is it time to abandon the free radical (oxidative stress) theory of aging? Antioxid Redox Signal. 2015;23(3):187–207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24949668/
1528
Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/
1529
Liguori I, Russo G, Curcio F, et al. Oxidative stress, aging, and diseases. Clin Interv Aging. 2018;13:757–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29731617/
1530
Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/
1531
Salmon AB, Richardson A, Pеrez VI. Update on the oxidative stress theory of aging: does oxidative stress play a role in aging or healthy aging? Free Radic Biol Med. 2010;48(5):642–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20036736/
1532
Edrey YH, Salmon AB. Revisiting an age-old question regarding oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2014;71:368–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24704971/
1533
Cannon G. Nutritional science for this century. Public Health Nutr. 2005;8(4):344–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15975178/
1534
Andrews P. Last common ancestor of apes and humans: morphology and environment. FPR. 2020;91(2):122–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31533109/
1535
Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/
1536
Milton K. Back to basics: why foods of wild primates have relevance for modern human health. Nutrition. 2000;16(7–8):480–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10906529/
1537
Milton K. Hunter-gatherer diets: a different perspective. Am J Clin Nutr. 2000;71(3):665–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10702155/
1538
Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/
1539
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/
1540
Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/
1541
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/
1542
Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/
1543
Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/
1544
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/
1545
Schuch AP, Moreno NC, Schuch NJ, Menck CFM, Garcia CCM. Sunlight damage to cellular DNA: focus on oxidatively generated lesions. Free Radic Biol Med. 2017;107:110–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28109890/
1546
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/
1547
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/
1548
Coffey DS. Similarities of prostate and breast cancer: evolution, diet, and estrogens. Urology. 2001;57(4 Suppl 1):31–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295592/
1549
Jallinoja P, Niva M, Helakorpi S, Kahma N. Food choices, perceptions of healthiness, and eating motives of self-identified followers of a low-carbohydrate diet. Food Nutr Res. 2014;58:23552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25490960/
1550
Nestle M. Paleolithic diets: a sceptical view. Nutr Bull. 2000;25:43–7. https://nyuscholars.nyu.edu/en/publications/paleolithic-diets-a-sceptical-view
1551
Vatner SF, Zhang J, Oydanich M, Berkman T, Naftalovich R, Vatner DE. Healthful aging mediated by inhibition of oxidative stress. Ageing Res Rev. 2020;64:101194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091597/
1552
Abbasalizad Farhangi M, Vajdi M. Dietary total antioxidant capacity (TAC) significantly reduces the risk of site-specific cancers: an updated systematic review and meta-analysis. Nutr Cancer. 2021;73(5):721–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32462920/
1553
Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/
1554
Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/
1555
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/
1556
Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/
1557
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010 Jan 22;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/
1558
Bastin S, Henken K. Water content of fruits and vegetables. University of Kentucky College of Agriculture Cooperative Extension Service. https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables. Published December 1997. Accessed November 11, 2021.; https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables
1559
Cao G, Prior RL. Comparison of different analytical methods for assessing total antioxidant capacity of human serum. Clin Chem. 1998;44(6 Pt 1):1309–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9625058/
1560
Halliwell B. The antioxidant paradox: less paradoxical now? Br J Clin Pharmacol. 2013;75(3):637–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22420826/
1561
van Poppel G, Poulsen H, Loft S, Verhagen H. No influence of beta carotene on oxidative DNA damage in male smokers. J Natl Cancer Inst. 1995;87(4):310–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7707423/
1562
Priemе H, Loft S, Nyyss?nen K, Salonen JT, Poulsen HE. No effect of supplementation with vitamin E, ascorbic acid, or coenzyme Q10 on oxidative DNA damage estimated by 8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyguanosine excretion in smokers. Am J Clin Nutr. 1997;65(2):503–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9022536/
1563
Cao G, Booth SL, Sadowski JA, Prior RL. Increases in human plasma antioxidant capacity after consumption of controlled diets high in fruit and vegetables. Am J Clin Nutr. 1998;68(5):1081–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9808226/
1564
Johnson SA, Feresin RG, Navaei N, et al. Effects of daily blueberry consumption on circulating biomarkers of oxidative stress, inflammation, and antioxidant defense in postmenopausal women with pre-and stage 1-hypertension: a randomized controlled trial. Food Funct. 2017;8(1):372–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28059417/
1565
Verhagen H, Poulsen HE, Loft S, van Poppel G, Willems MI, van Bladeren PJ. Reduction of oxidative DNA-damage in humans by brussels sprouts. Carcinogenesis. 1995;16(4):969–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7728983/
1566
Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/
1567
Ha K, Kim K, Sakaki JR, Chun OK. Relative validity of dietary total antioxidant capacity for predicting all-cause mortality in comparison to diet quality indexes in US adults. Nutrients. 2020;12(5):1210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32344879/
1568
Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/
1569
Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/
1570
Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/
1571
Mohanty P, Hamouda W, Garg R, Aljada A, Ghanim H, Dandona P. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2970–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10946914/
1572
Prior RL, Gu L, Wu X, et al. Plasma antioxidant capacity changes following a meal as a measure of the ability of a food to alter in vivo antioxidant status. J Am Coll Nutr. 2007;26(2):170–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17536129/
1573
Darvin ME, Patzelt A, Knorr F, Blume-Peytavi U, Sterry W, Lademann J. One-year study on the variation of carotenoid antioxidant substances in living human skin: influence of dietary supplementation and stress factors. J Biomed Opt. 2008;13(4):044028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19021355/
1574
Blacker BC, Snyder SM, Eggett DL, Parker TL. Consumption of blueberries with a high-carbohydrate, low-fat breakfast decreases postprandial serum markers of oxidation. Br J Nutr. 2013;109(9):1670–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22935321/
1575
Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/
1576
Del Bо C, Riso P, Campolo J, et al. A single portion of blueberry (Vaccinium corymbosum L) improves protection against DNA damage but not vascular function in healthy male volunteers. Nutr Res. 2013;33(3):220–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/
1577
Szeto YT, Chu WK, Benzie IFF. Antioxidants in fruits and vegetables: a study of cellular availability and direct effects on human DNA. Biosci Biotechnol Biochem. 2006;70(10):2551–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17031063/
1578
Lоpez-Uriarte P, Noguеs R, Saez G, et al. Effect of nut consumption on oxidative stress and the endothelial function in metabolic syndrome. Clin Nutr. 2010;29(3):373–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20064680/
1579
Porrini M, Riso P. Lymphocyte lycopene concentration and DNA protection from oxidative damage is increased in women after a short period of tomato consumption. J Nutr. 2000;130(2):189–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10720168/
1580
Porrini M, Riso P, Oriani G. Spinach and tomato consumption increases lymphocyte DNA resistance to oxidative stress but this is not related to cell carotenoid concentrations. Eur J Nutr. 2002;41(3):95–100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12111045/
1581
Frugе AD, Smith KS, Riviere AJ, et al. A dietary intervention high in green leafy vegetables reduces oxidative DNA damage in adults at increased risk of colorectal cancer: biological outcomes of the randomized controlled meat and three greens (M3G) feasibility trial. Nutrients. 2021;13(4):1220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33917165/
1582
Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/
1583
Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/
1584
Fogarty MC, Hughes CM, Burke G, Brown JC, Davison GW. Acute and chronic watercress supplementation attenuates exercise-induced peripheral mononuclear cell DNA damage and lipid peroxidation. Br J Nutr. 2013;109(2):293–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22475430/
1585
Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/
1586
Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/
1587
Szeto YT, To TL, Pak SC, Kalle W. A study of DNA protective effect of orange juice supplementation. Appl Physiol Nutr Metab. 2013;38(5):533–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23668761/
1588
Guarnieri S, Riso P, Porrini M. Orange juice vs vitamin C: effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage in mononuclear blood cells. Br J Nutr. 2007;97(4):639–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17349075/
1589
Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/
1590
Collins BH, Horskа A, Hotten PM, Riddoch C, Collins AR. Kiwifruit protects against oxidative DNA damage in human cells and in vitro. Nutr Cancer. 2001;39(1):148–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11588897/
1591
Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/
1592
Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/
1593
Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/
1594
Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/
1595
Collins AR, Azqueta A, Langie SAS. Effects of micronutrients on DNA repair. Eur J Nutr. 2012;51(3):261–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22362552/
1596
Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/
1597
Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/
1598
Wang J, Deng N, Wang H, et al. Effects of orange extracts on longevity, healthspan, and stress resistance in Caenorhabditis elegans. Molecules. 2020;25(2):351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31952185/
1599
Wang E, Wink M. Chlorophyll enhances oxidative stress tolerance in Caenorhabditis elegans and extends its lifespan. PeerJ. 2016;4:e1879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27077003/
1600
Salehi B, Azzini E, Zucca P, et al. Plant-derived bioactives and oxidative stress-related disorders: a key trend towards healthy aging and longevity promotion. Appl Sci. 2020;10(3):947. https://www.mdpi.com/2076-3417/10/3/947
1601
Saul N, Pietsch K, St?rzenbaum SR, Menzel R, Steinberg CEW. Diversity of polyphenol action in Caenorhabditis elegans: between toxicity and longevity. J Nat Prod. 2011;74(8):1713–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21805983/
1602
Ferk F, Chakraborty A, J?ger W, et al. Potent protection of gallic acid against DNA oxidation: results of human and animal experiments. Mutat Res. 2011;715(1–2):61–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827773/
1603
Ferk F, Kundi M, Brath H, et al. Gallic acid improves health-associated biochemical parameters and prevents oxidative damage of DNA in type 2 diabetes patients: results of a placebo-controlled pilot study. Mol Nutr Food Res. 2018;62(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29193677/
1604
Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/
1605
Kampk?tter A, Timpel C, Zurawski RF, et al. Increase of stress resistance and lifespan of Caenorhabditis elegans by quercetin. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2008;149(2):314–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18024103/
1606
Shimizu C, Wakita Y, Inoue T, et al. Effects of lifelong intake of lemon polyphenols on aging and intestinal microbiome in the senescence-accelerated mouse prone 1 (SAMP1). Sci Rep. 2019;9(1):3671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30842523/
1607
Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/
1608
Chattopadhyay D, Thirumurugan K. Longevity promoting efficacies of different plant extracts in lower model organisms. Mech Ageing Dev. 2018;171:47–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29526449/
1609
Bahadorani S, Hilliker AJ. Cocoa confers life span extension in Drosophila melanogaster. Nutr Res. 2008;28(6):377–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19083435/
1610
Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/
1611
Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/
1612
Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/
1613
Kapoor MP, Suzuki K, Derek T, Ozeki M, Okubo T. Clinical evaluation of Emblica Officinalis Gatertn (Amla) in healthy human subjects: health benefits and safety results from a randomized, double-blind, crossover placebo-controlled study. Contemp Clin Trials Commun. 2020;17:100499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31890983/
1614
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/
1615
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/
1616
Zhu C, Yan H, Zheng Y, Santos HO, Macit MS, Zhao K. Impact of cinnamon supplementation on cardiometabolic biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2020;53:102517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33066854/
1617
Ninfali P, Mea G, Giorgini S, Rocchi M, Bacchiocca M. Antioxidant capacity of vegetables, spices and dressings relevant to nutrition. Br J Nutr. 2005;93(2):257–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15788119/
1618
Morvaridzadeh M, Sadeghi E, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) supplementation on oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis. J Food Biochem. 2021;45(2):e13612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33458848/
1619
Askari M, Mozaffari H, Darooghegi Mofrad M, et al. Effects of garlic supplementation on oxidative stress and antioxidative capacity biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2021;35(6):3032–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33484037/
1620
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/
1621
Mehrabani S, Arab A, Mohammadi H, Amani R. The effect of cocoa consumption on markers of oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of interventional studies. Complement Ther Med. 2020;48:102240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987247/
1622
Grassi D, Desideri G, Necozione S, et al. Cocoa consumption dose-dependently improves flow-mediated dilation and arterial stiffness decreasing blood pressure in healthy individuals. J Hypertens. 2015;33(2):294–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25380152/
1623
Taubert D, Berkels R, Roesen R, Klaus W. Chocolate and blood pressure in elderly individuals with isolated systolic hypertension. JAMA. 2003;290(8):1029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12941673/
1624
Carnevale R, Loffredo L, Pignatelli P, et al. Dark chocolate inhibits platelet isoprostanes via NOX2 down-regulation in smokers. J Thromb Haemost. 2012;10(1):125–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22066819/
1625
Parsaeyan N, Mozaffari-Khosravi H, Absalan A, Mozayan MR. Beneficial effects of cocoa on lipid peroxidation and inflammatory markers in type 2 diabetic patients and investigation of probable interactions of cocoa active ingredients with prostaglandin synthase-2 (PTGS-2/COX-2) using virtual analysis. J Diabetes Metab Disord. 2014;13(1):30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24495354/
1626
Onuegbu AJ, Olisekodiaka JM, Irogue SE, et al. Consumption of soymilk reduces lipid peroxidation but may lower micronutrient status in apparently healthy individuals. J Med Food. 2018;21(5):506–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29432056/
1627
Ballard KD, Mah E, Guo Y, Pei R, Volek JS, Bruno RS. Low-fat milk ingestion prevents postprandial hyperglycemia-mediated impairments in vascular endothelial function in obese individuals with metabolic syndrome. J Nutr. 2013;143(10):1602–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23966328/
1628
Dickinson KM, Clifton PM, Keogh JB. Endothelial function is impaired after a high-salt meal in healthy subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(3):500–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21228265/
1629
Jablonski KL, Racine ML, Geolfos CJ, et al. Dietary sodium restriction reverses vascular endothelial dysfunction in middle-aged/older adults with moderately elevated systolic blood pressure. J Am Coll Cardiol. 2013;61(3):335–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23141486/
1630
McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit 7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/
1631
Chai SC, Davis K, Zhang Z, Zha L, Kirschner KF. Effects of tart cherry juice on biomarkers of inflammation and oxidative stress in older adults. Nutrients. 2019;11(2):228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30678193/
1632
Dourado GKZS, Cesar TB. Investigation of cytokines, oxidative stress, metabolic, and inflammatory biomarkers after orange juice consumption by normal and overweight subjects. Food Nutr Res. 2015;59(1):28147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26490535/
1633
Shema-Didi L, Sela S, Ore L, et al. One year of pomegranate juice intake decreases oxidative stress, inflammation, and incidence of infections in hemodialysis patients: a randomized placebo-controlled trial. Free Radic Biol Med. 2012;53(2):297–304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609423/
1634
Ghavipour M, Sotoudeh G, Ghorbani M. Tomato juice consumption improves blood antioxidative biomarkers in overweight and obese females. Clin Nutr. 2015;34(5):805–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25466953/
1635
Shyam R, Singh SN, Vats P, et al. Wheat grass supplementation decreases oxidative stress in healthy subjects: a comparative study with spirulina. J Altern Complement Med. 2007;13(8):789–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17983333/
1636
Basu A, Betts NM, Ortiz J, Simmons B, Wu M, Lyons TJ. Low-calorie cranberry juice decreases lipid oxidation and increases plasma antioxidant capacity in women with metabolic syndrome. Nutr Res. 2011;31(3):190–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21481712/
1637
de Lima Tavares Toscano L, Silva AS, de Fran?a ACL, et al. A single dose of purple grape juice improves physical performance and antioxidant activity in runners: a randomized, crossover, double-blind, placebo study. Eur J Nutr. 2020;59(7):2997–3007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31732851/
1638
Cao G, Russell RM, Lischner N, Prior RL. Serum antioxidant capacity is increased by consumption of strawberries, spinach, red wine or vitamin C in elderly women. J Nutr. 1998;128(12):2383–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9868185/
1639
Ursini F, Zamburlini A, Cazzolato G, Maiorino M, Bon GB, Sevanian A. Postprandial plasma lipid hydroperoxides: a possible link between diet and atherosclerosis. Free Radic Biol Med. 1998;25(2):250–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9667503/
1640
Caccetta RAA, Burke V, Mori TA, Beilin LJ, Puddey IB, Croft KD. Red wine polyphenols, in the absence of alcohol, reduce lipid peroxidative stress in smoking subjects. Free Radic Biol Med. 2001;30(6):636–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295361/
1641
Meagher EA, Barry OP, Burke A, et al. Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans. J Clin Invest. 1999;104(6):805–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10491416/
1642
Xue KX, Wang S, Ma GJ, et al. Micronucleus formation in peripheral-blood lymphocytes from smokers and the influence of alcohol- and tea-drinking habits. Int J Cancer. 1992;50(5):702–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1544703/
1643
Bloomer RJ, Trepanowski JF, Farney TM. Influence of acute coffee consumption on postprandial oxidative stress. Nutr Metab Insights. 2013;6:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23935371/
1644
Takahashi M, Miyashita M, Suzuki K, et al. Acute ingestion of catechin-rich green tea improves postprandial glucose status and increases serum thioredoxin concentrations in postmenopausal women. Br J Nutr. 2014;112(9):1542–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230741/
1645
Leenen R, Roodenburg AJ, Tijburg LB, Wiseman SA. A single dose of tea with or without milk increases plasma antioxidant activity in humans. Eur J Clin Nutr. 2000;54(1):87–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10694777/
1646
Rashidinejad A, Birch EJ, Sun-Waterhouse D, Everett DW. Addition of milk to tea infusions: helpful or harmful? Evidence from in vitro and in vivo studies on antioxidant properties. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(15):3188–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517348/
1647
Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/
1648
Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/
1649
Dias TR, Alves MG, Tomаs GD, Socorro S, Silva BM, Oliveira PF. White tea as a promising antioxidant medium additive for sperm storage at room temperature: a comparative study with green tea. J Agric Food Chem. 2014;62(3):608–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24372402/
1650
Choi SW, Yeung VTF, Collins AR, Benzie IFF. Redox-linked effects of green tea on DNA damage and repair, and influence of microsatellite polymorphism in HMOX-1: results of a human intervention trial. Mutagenesis. 2015;30(1):129–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25527735/
1651
Leaf DA, Kleinman MT, Hamilton M, Deitrick RW. The exercise-induced oxidative stress paradox: the effects of physical exercise training. Am J Med Sci. 1999;317(5):295–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10334116/
1652
Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/
1653
Vollaard NBJ, Shearman JP, Cooper CE. Exercise-induced oxidative stress: myths, realities and physiological relevance. Sports Med. 2005;35(12):1045–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16336008/
1654
Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/
1655
Fisher-Wellman K, Bloomer RJ. Acute exercise and oxidative stress: a 30 year history. Dyn Med. 2009;8:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19144121/
1656
Ristow M, Zarse K, Oberbach A, et al. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(21):8665–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19433800/
1657
Braakhuis AJ. Effect of vitamin C supplements on physical performance. Curr Sports Med Rep. 2012;11(4):180–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22777327/
1658
Kashi DS, Shabir A, Da Boit M, Bailey SJ, Higgins MF. The efficacy of administering fruit-derived polyphenols to improve health biomarkers, exercise performance and related physiological responses. Nutrients. 2019;11(10):E2389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591287/
1659
Van der Avoort CMT, Van Loon LJC, Hopman MTE, Verdijk LB. Increasing vegetable intake to obtain the health promoting and ergogenic effects of dietary nitrate. Eur J Clin Nutr. 2018;72(11):1485–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29559721/
1660
Trapp D, Knez W, Sinclair W. Could a vegetarian diet reduce exercise-induced oxidative stress? A review of the literature. J Sports Sci. 2010;28(12):1261–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20845212/
1661
Lyall KA, Hurst SM, Cooney J, et al. Short-term blackcurrant extract consumption modulates exercise-induced oxidative stress and lipopolysaccharide-stimulated inflammatory responses. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;297(1):R70–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403859/
1662
Funes L, Carrera-Quintanar L, Cerdаn-Calero M, et al. Effect of lemon verbena supplementation on muscular damage markers, proinflammatory cytokines release and neutrophils’ oxidative stress in chronic exercise. Eur J Appl Physiol. 2011;111(4):695–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20967458/
1663
Ghezzi P, Jaquet V, Marcucci F, Schmidt HHHW. The oxidative stress theory of disease: levels of evidence and epistemological aspects. Br J Pharmacol. 2017;174(12):1784–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27425643/
1664
Scudellari M. The science myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/
1665
Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/
1666
Milisav I, Ribaric S, Poljsak B. Antioxidant vitamins and ageing. Subcell Biochem. 2018;90:1–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779004/
1667
Smejkal GB, Kakumanu S. Enzymes and their turnover numbers. Expert Rev Proteom. 2019;16(7):543–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31220960/
1668
Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/
1669
Zang H, Mathew RO, Cui T. The dark side of Nrf2 in the heart. Front Physiol. 2020;11:722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32733266/
1670
Brandes MS, Gray NE. NRF2 as a therapeutic target in neurodegenerative diseases. ASN Neuro. 2020;12:1759091419899782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31964153/
1671
Sharma V, Kaur A, Singh TG. Counteracting role of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 pathway in Alzheimer’s disease. Biomed Pharmacother. 2020;129:110373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32603894/
1672
Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/
1673
Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/
1674
Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/
1675
Ferguson LR, Schlothauer RC. The potential role of nutritional genomics tools in validating high health foods for cancer control: broccoli as example. Mol Nutr Food Res. 2012;56(1):126–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22147677/
1676
Sun Y, Yang T, Leak RK, Chen J, Zhang F. Preventive and protective roles of dietary Nrf2 activators against central nervous system diseases. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(3):326–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28042770/
1677
Yang L, Palliyaguru DL, Kensler TW. Frugal chemoprevention: targeting Nrf2 with foods rich in sulforaphane. Semin Oncol. 2016;43(1):146–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26970133/
1678
Qu Z, Sun J, Zhang W, Yu J, Zhuang C. Transcription factor NRF2 as a promising therapeutic target for Alzheimer’s disease. Free Radic Biol Med. 2020;159:87–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730855/
1679
Lewis KN, Mele J, Hayes JD, Buffenstein R. Nrf2, a guardian of healthspan and gatekeeper of species longevity. Integr Comp Biol. 2010;50(5):829–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21031035/
1680
Tullet JMA, Hertweck M, An JH, et al. Direct inhibition of the longevity-promoting factor SKN-1 by insulin-like signaling in C. elegans. Cell. 2008;132(6):1025–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358814/
1681
Sykiotis GP, Bohmann D. Keap1/Nrf2 signaling regulates oxidative stress tolerance and lifespan in Drosophila. Dev Cell. 2008;14(1):76–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18194654/
1682
Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/
1683
Yu C, Li Y, Holmes A, et al. RNA sequencing reveals differential expression of mitochondrial and oxidation reduction genes in the long-lived naked mole-rat when compared to mice. PLoS ONE. 2011;6(11):e26729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22073188/
1684
Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/
1685
Andziak B, O’Connor TP, Buffenstein R. Antioxidants do not explain the disparate longevity between mice and the longest-living rodent, the naked mole-rat. Mech Ageing Dev. 2005;126(11):1206–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16087218/
1686
Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/
1687
Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/
1688
Zhou L, Zhang H, Davies KJA, Forman HJ. Aging-related decline in the induction of Nrf2-regulated antioxidant genes in human bronchial epithelial cells. Redox Biol. 2018;14:35–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28863281/
1689
Mallard AR, Spathis JG, Coombes JS. Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) and exercise. Free Radic Biol Med. 2020;160:471–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32871230/
1690
Zhang DD, Chapman E. The role of natural products in revealing NRF2 function. Nat Prod Rep. 2020;37(6):797–826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32400766/
1691
Su X, Jiang X, Meng L, Dong X, Shen Y, Xin Y. Anticancer activity of sulforaphane: the epigenetic mechanisms and the Nrf2 signaling pathway. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:5438179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29977456/
1692
Bose C, Alves I, Singh P, et al. Sulforaphane prevents age-associated cardiac and muscular dysfunction through Nrf2 signaling. Aging Cell. 2020;19(11):e13261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067900/
1693
Kubo E, Chhunchha B, Singh P, Sasaki H, Singh DP. Sulforaphane reactivates cellular antioxidant defense by inducing Nrf2/ARE/Prdx6 activity during aging and oxidative stress. Sci Rep. 2017;7:14130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074861/
1694
Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/
1695
Riso P, Martini D, M?ller P, et al. DNA damage and repair activity after broccoli intake in young healthy smokers. Mutagenesis. 2010;25(6):595–602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20713433/
1696
Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/
1697
Egner PA, Chen JG, Zarth AT, et al. Rapid and sustainable detoxication of airborne pollutants by broccoli sprout beverage: results of a randomized clinical trial in China. Cancer Prev Res. 2014;7(8):813–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24913818/
1698
Heber D, Li Z, Garcia-Lloret M, et al. Sulforaphane-rich broccoli sprout extract attenuates nasal allergic response to diesel exhaust particles. Food Funct. 2014;5(1):35–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24287881/
1699
Eagles SK, Gross AS, McLachlan AJ. The effects of cruciferous vegetable-enriched diets on drug metabolism: a systematic review and meta-analysis of dietary intervention trials in humans. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):212–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32086800/
1700
Knatko EV, Ibbotson SH, Zhang Y, et al. Nrf2 activation protects against solar-simulated ultraviolet radiation in mice and humans. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(6):475–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25804610/
1701
Houghton CA, Fassett RG, Coombes JS. Sulforaphane and other nutrigenomic Nrf2 activators: can the clinician’s expectation be matched by the reality? Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:7857186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26881038/
1702
Aune D, Giovannucci E, Boffetta P, et al. Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality – a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Int J Epidemiol. 2017;46(3):1029–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28338764/
1703
Mori N, Shimazu T, Charvat H, et al. Cruciferous vegetable intake and mortality in middle-aged adults: a prospective cohort study. Clin Nutr. 2019;38(2):631–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29739681/
1704
Gr?nwald S, Stellzig J, Adam IV, et al. Longevity in the red flour beetle Tribolium castaneum is enhanced by broccoli and depends on nrf-2, jnk-1 and foxo-1 homologous genes. Genes Nutr. 2013;8(5):439–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23321956/
1705
Hanschen FS. Domestic boiling and salad preparation habits affect glucosinolate degradation in red cabbage (Brassica oleracea var. capitata f. rubra). Food Chem. 2020;321:126694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32244140/
1706
Hernаndez-Ruiz А, Garc?a-Villanova B, Guerra-Hernаndez E, Amiano P, Ruiz-Canela M, Molina-Montes E. A review of a priori defined oxidative balance scores relative to their components and impact on health outcomes. Nutrients. 2019;11(4):774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30987200/
1707
Holland RD, Gehring T, Taylor J, Lake BG, Gooderham NJ, Turesky RJ. Formation of a mutagenic heterocyclic aromatic amine from creatinine in urine of meat eaters and vegetarians. Chem Res Toxicol. 2005;18(3):579–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15777097/
1708
Carvalho AM, Miranda AM, Santos FA, Loureiro APM, Fisberg RM, Marchioni DM. High intake of heterocyclic amines from meat is associated with oxidative stress. Br J Nutr. 2015;113(8):1301–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25812604/
1709
Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/
1710
Kanner J, Lapidot T. The stomach as a bioreactor: dietary lipid peroxidation in the gastric fluid and the effects of plant-derived antioxidants. Free Radic Biol Med. 2001;31(11):1388–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11728810/
1711
Mohamed B, Mohamed I. The effects of residual blood of carcasses on poultry technological quality. Food Nutri Sci. 2012;03(10):1382–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=23386
1712
Alvarado CZ, Richards MP, O’Keefe SF, Wang H. The effect of blood removal on oxidation and shelf life of broiler breast meat. Poult Sci. 2007;86(1):156–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17179431/
1713
Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/
1714
Gorelik S, Kanner J, Schurr D, Kohen R. A rational approach to prevent postprandial modification of LDL by dietary polyphenols. J Funct Foods. 2013;5(1):163–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464612001466?via%3Dihub
1715
Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628. Published May 6, 2021. Accessed July 10, 2021.; https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628
1716
Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/
1717
Edalati S, Bagherzadeh F, Asghari Jafarabadi M, Ebrahimi-Mamaghani M. Higher ultra-processed food intake is associated with higher DNA damage in healthy adolescents. Br J Nutr. 2021;125(5):568–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32513316/
1718
Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/
1719
Aleksandrova K, Koelman L, Rodrigues CE. Dietary patterns and biomarkers of oxidative stress and inflammation: a systematic review of observational and intervention studies. Redox Biol. 2021;42:101869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541846/
1720
Benzie IFF, Wachtel-Galor S. Vegetarian diets and public health: biomarker and redox connections. Antioxid Redox Signal. 2010;13(10):1575–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20222825/
1721
Burri BJ. Antioxidant status in vegetarians versus omnivores: a mechanism for longer life? Nutrition. 2000;16(2):149–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10755825/
1722
Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Bеderovа A, Klvanovа J, Brtkovа A, Grancicovа E. Lipid and antioxidant blood levels in vegetarians. Nahrung. 1996;40(1):17–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8975140/
1723
Kovаcikovа Z, Cerhata D, Kadrabovа J, Madaric A, Ginter E. Antioxidant status in vegetarians and nonvegetarians in Bratislava region (Slovakia). Z Ernahrungswiss. 1998;37(2):178–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9698645/
1724
Nagyovа A, Kudlаckovа M, Grancicovа E, Magаlovа T. LDL oxidizability and antioxidative status of plasma in vegetarians. Ann Nutr Metab. 1998;42(6):328–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9895420/
1725
Boanca MM, Colosi HA, Craciun EC. The impact of the lacto-ovo vegetarian diet on the erythrocyte superoxide dismutase activity: a study in the Romanian population. Eur J Clin Nutr. 2014;68(2):184–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24105324/
1726
Krajcovicovа-Kudlаckovа M, Valachovicovа M, Paukovа V, Du?inskа M. Effects of diet and age on oxidative damage products in healthy subjects. Physiol Res. 2008;57(4):647–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17705666/
1727
Somannavar MS, Kodliwadmath MV. Correlation between oxidative stress and antioxidant defence in South Indian urban vegetarians and non-vegetarians. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16(3):351–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22530352/
1728
Manjari V, Suresh Y, Sailaja Devi MM, Das UN. Oxidant stress, anti-oxidants and essential fatty acids in South Indian vegetarians and non-vegetarians. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2001;64(1):53–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11161585/
1729
Kim MK, Cho SW, Park YK. Long-term vegetarians have low oxidative stress, body fat, and cholesterol levels. Nutr Res Pract. 2012;6(2):155–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22586505/
1730
Szeto YT, Kwok TCY, Benzie IFF. Effects of a long-term vegetarian diet on biomarkers of antioxidant status and cardiovascular disease risk. Nutrition. 2004;20(10):863–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15474873/
1731
Gajski G, Geric M, Vucic Lovrencic M, et al. Analysis of health-related biomarkers between vegetarians and non-vegetarians: a multi-biomarker approach. J Funct Foods. 2018;48:643–53. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464618304109?via%3Dihub
1732
Poornima K, Cariappa M, Asha K, Kedilaya HP, Nandini M. Oxidant and antioxidant status in vegetarians and fish eaters. Indian J Clin Biochem. 2003;18(2):197–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23105412/
1733
Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Babinskа K, Bеderovа A. Levels of lipid peroxidation and antioxidants in vegetarians. Eur J Epidemiol. 1995;11(2):207–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7672077/
1734
Nadimi H, Yousefinejad A, Djazayery A, Hosseini M, Hosseini S. Association of vegan diet with RMR, body composition and oxidative stress. Acta Sci Pol Technol Aliment. 2013;12(3):311–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24584960/
1735
Herrmann W, Schorr H, Purschwitz K, Rassoul F, Richter V. Total homocysteine, vitamin B12, and total antioxidant status in vegetarians. Clin Chem. 2001;47(6):1094–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11375297/
1736
van de Lagemaat EE, de Groot LCPGM, van den Heuvel EGHM. Vitamin B12 in relation to oxidative stress: a systematic review. Nutrients. 2019;11(2):E482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30823595/
1737
Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. Eur J Clin Nutr. 2014;68(5):541–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667752/
1738
Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/
1739
Wellington CL, Frikke-Schmidt R. Relation between plasma and brain lipids. Curr Opin Lipidol. 2016;27(3):225–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27149391/
1740
Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/
1741
Gamba P, Testa G, Gargiulo S, Staurenghi E, Poli G, Leonarduzzi G. Oxidized cholesterol as the driving force behind the development of Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2015;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26150787/
1742
Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/
1743
Iuliano L, Micheletta F, Natoli S, et al. Measurement of oxysterols and a-tocopherol in plasma and tissue samples as indices of oxidant stress status. Anal Biochem. 2003;312(2):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12531208/
1744
Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/
1745
Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/
1746
Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/
1747
Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/
1748
Si R, Qu K, Jiang Z, Yang X, Gao P. Egg consumption and breast cancer risk: a meta-analysis. Breast Cancer. 2014;21(3):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504557/
1749
Li C, Yang L, Zhang D, Jiang W. Systematic review and meta-analysis suggest that dietary cholesterol intake increases risk of breast cancer. Nutr Res. 2016;36(7):627–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27333953/
1750
Asghari A, Umetani M. Obesity and cancer: 27-hydroxycholesterol, the missing link. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32650428/
1751
Nelson ER, Chang C, McDonnell DP. Cholesterol and breast cancer pathophysiology. Trends Endocrinol & Metab. 2014;25(12):649–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25458418/
1752
Kaiser J. Cholesterol forges link between obesity and breast cancer. Science. 2013;342(6162):1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24288308/
1753
Staprans I, Pan XM, Rapp JH, Feingold KR. Oxidized cholesterol in the diet is a source of oxidized lipoproteins in human serum. J Lipid Res. 2003;44(4):705–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12562864/
1754
Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x
1755
Natella F, Macone A, Ramberti A, et al. Red wine prevents the postprandial increase in plasma cholesterol oxidation products: a pilot study. Br J Nutr. 2011;105(12):1718–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21294933/
1756
Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/
1757
Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x
1758
Khan MI, Min JS, Lee SO, et al. Cooking, storage, and reheating effect on the formation of cholesterol oxidation products in processed meat products. Lipids Health Dis. 2015;14:89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26260472/
1759
Min JS, Lee SO, Khan MI, et al. Monitoring the formation of cholesterol oxidation products in model systems using response surface methodology. Lipids Health Dis. 2015;14:77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26201850/
1760
Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products
1761
Echarte M, Ansorena D, Astiasarаn I. Consequences of microwave heating and frying on the lipid fraction of chicken and beef patties. J Agric Food Chem. 2003;51(20):5941–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13129298/
1762
Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products
1763
Maldonado-Pereira L, Schweiss M, Barnaba C, Medina-Meza IG. The role of cholesterol oxidation products in food toxicity. Food Chem Toxicol. 2018;118:908–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29940280/
1764
Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/
1765
Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/
1766
Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/
1767
Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/
1768
Jacobson MS. Cholesterol oxides in Indian ghee: possible cause of unexplained high risk of atherosclerosis in Indian immigrant populations. Lancet. 1987;2(8560):656–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2887943/
1769
Raheja BS. Ghee, cholesterol, and heart disease. Lancet. 1987;2(8568):1144–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2890036/
1770
Connor JM. Global Price Fixing. 2nd ed. Springer-Verlag; 2008. https://worldcat.org/title/238586901
1771
Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements to prevent mortality. JAMA. 2013;310(11):1178–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24045742/
1772
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of antioxidants supplementation on aging and longevity. Biomed Res Int. 2014;2014:404680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783202/
1773
Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/
1774
Vajdi M, Abbasalizad Farhangi M. Alpha-lipoic acid supplementation significantly reduces the risk of obesity in an updated systematic review and dose response meta-analysis of randomised placebo-controlled clinical trials. Int J Clin Pract. 2020;74(6):e13493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32091656/
1775
de Barcelos IP, Haas RH. CoQ10 and aging. Biology (Basel). 2019;8(2):28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31083534/
1776
Raizner AE, Qui?ones MA. Coenzyme Q10 for patients with cardiovascular disease: JAAC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2021;77(5):609–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538259/
1777
Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/
1778
Nagase M, Yamamoto Y, Matsumoto N, Arai Y, Hirose N. Increased oxidative stress and coenzyme Q10 deficiency in centenarians. J Clin Biochem Nutr. 2018;63(2):129–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30279624/
1779
Varela-Lоpez A, Giampieri F, Battino M, Quiles JL. Coenzyme Q and its role in the dietary therapy against aging. Molecules. 2016;21(3):373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26999099/
1780
Asencio C, Rodr?guez-Aguilera JC, Ruiz-Ferrer M, Vela J, Navas P. Silencing of ubiquinone biosynthesis genes extends life span in Caenorhabditis elegans. FASEB J. 2003;17(9):1135–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12709403/
1781
D?az-Casado ME, Quiles JL, Barriocanal-Casado E, et al. The paradox of coenzyme Q10 in aging. Nutrients. 2019;11(9):E2221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540029/
1782
Fan L, Feng Y, Chen GC, Qin LQ, Fu CL, Chen LH. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2017;119:128–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28179205/
1783
Akbari A, Mobini GR, Agah S, et al. Coenzyme Q10 supplementation and oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(11):1483–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32583356/
1784
Jafari M, Mousavi SM, Asgharzadeh A, Yazdani N. Coenzyme Q10 in the treatment of heart failure: a systematic review of systematic reviews. Indian Heart J. 2018;70(Suppl 1):S111–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30122240/
1785
Sazali S, Badrin S, Norhayati MN, Idris NS. Coenzyme Q10 supplementation for prophylaxis in adult patients with migraine – a meta-analysis. BMJ Open. 2021;11(1):e039358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33402403/
1786
Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/
1787
Qu J, Ma L, Zhang J, Jockusch S, Washington I. Dietary chlorophyll metabolites catalyze the photoreduction of plasma ubiquinone. Photochem Photobiol. 2013;89(2):310–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22928808/
1788
Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. Mitochondrion. 2007;7S:S168–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482884/
1789
Lee TK, Johnke RM, Allison RR, O’Brien KF, Dobbs LJ. Radioprotective potential of ginseng. Mutagenesis. 2005;20(4):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15956041/
1790
Fan S, Zhang Z, Su H, et al. Panax ginseng clinical trials: current status and future perspectives. Biomed Pharmacother. 2020;132:110832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33059260/
1791
Shergis JL, Zhang AL, Zhou W, Xue CC. Panax ginseng in randomised controlled trials: a systematic review. Phytother Res. 2013;27(7):949–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22969004/
1792
Gui QF, Xu ZR, Xu KY, Yang YM. The efficacy of ginseng-related therapies in type 2 diabetes mellitus: an updated systematic review and meta-analysis. Medicine. 2016;95(6):e2584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26871778/
1793
Szeto YT, Sin YSP, Pak SC, Kalle W. American ginseng tea protects cellular DNA within 2?h from consumption: results of a pilot study in healthy human volunteers. Int J Food Sci Nutr. 2015;66(7):815–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26393910/
1794
Szeto YT, Lee LKY. Rapid but mild genoprotective effect on lymphocytic DNA with Panax notoginseng extract supplementation. J Intercult Ethnopharmacol. 2014;3(4):155–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26401366/
1795
Szeto YT, Ko AW. Acute genoprotective effects on lymphocytic DNA with ginseng extract supplementation. J Aging Res Clin Practice. 2013;2(2):174–7. https://www.researchgate.net/publication/244990213_Acute_genoprotective_effects_on_lymphocytic_DNA_with_ginseng_extract_supplementation
1796
Kim HG, Yoo SR, Park HJ, et al. Antioxidant effects of Panax ginseng C.A. Meyer in healthy subjects: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Food Chem Toxicol. 2011;49(9):2229–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21699953/
1797
Dickman JR, Koenig RT, Ji LL. American ginseng supplementation induces an oxidative stress in postmenopausal women. J Am Coll Nutr. 2009;28(2):219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828907/
1798
Flurkey K, Astle CM, Harrison DE. Life extension by diet restriction and N-acetyl-L-cysteine in genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(12):1275–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20819793/
1799
Oh SI, Park JK, Park SK. Lifespan extension and increased resistance to environmental stressors by N-Acetyl-L–Cysteine in Caenorhabditis elegans. Clinics. 2015;70(5):380–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039957/
1800
Niraula P, Kim MS. N-Acetylcysteine extends lifespan of Drosophila via modulating ROS scavenger gene expression. Biogerontology. 2019;20(4):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115735/
1801
Zoidis E, Seremelis I, Kontopoulos N, Danezis GP. Selenium-dependent antioxidant enzymes: actions and properties of selenoproteins. Antioxidants (Basel). 2018;7(5):66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29758013/
1802
Schiavon M, Nardi S, dalla Vecchia F, Ertani A. Selenium biofortification in the 21st century: status and challenges for healthy human nutrition. Plant Soil. 2020;453(1–2):245–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32836404/
1803
Duarte GBS, Reis BZ, Rogero MM, et al. Consumption of Brazil nuts with high selenium levels increased inflammation biomarkers in obese women: a randomized controlled trial. Nutrition. 2019;63–64:162–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026738/
1804
Xiang S, Dai Z, Man C, Fan Y. Circulating selenium and cardiovascular or all-cause mortality in the general population: a meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2020;195(1):55–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31368032/
1805
Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium levels and all-cause, cancer, and cardiovascular mortality among US adults. Arch Intern Med. 2008;168(4):404–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18299496/
1806
Rayman MP, Winther KH, Pastor-Barriuso R, et al. Effect of long-term selenium supplementation on mortality: results from a multiple-dose, randomised controlled trial. Free Radic Biol Med. 2018;127:46–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29454039/
1807
Faghihi T, Radfar M, Barmal M, et al. A randomized, placebo-controlled trial of selenium supplementation in patients with type 2 diabetes: effects on glucose homeostasis, oxidative stress, and lipid profile. Am J Ther. 2014;21(6):491–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23633679/
1808
Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;147(4):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17620655/
1809
Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/
1810
Camarena V, Wang G. The epigenetic role of vitamin C in health and disease. Cell Mol Life Sci. 2016;73(8):1645–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26846695/
1811
Schaus R. The ascorbic acid content of human pituitary, cerebral cortex, heart, and skeletal muscle and its relation to age. Am J Clin Nutr. 1957;5(1):39–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13394538/
1812
Granger M, Eck P. Dietary vitamin C in human health. Adv Food Nutr Res. 2018;83:281–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29477224/
1813
Duarte TL, Lunec J. Review: When is an antioxidant not an antioxidant? A review of novel actions and reactions of vitamin C. Free Radic Res. 2005;39(7):671–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16036346/
1814
Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/
1815
Mendes-da-Silva RF, Lopes-de-Morais AAC, Bandim-da-Silva ME, et al. Prooxidant versus antioxidant brain action of ascorbic acid in well-nourished and malnourished rats as a function of dose: a cortical spreading depression and malondialdehyde analysis. Neuropharmacology. 2014;86:155–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25008558/
1816
Pallauf K, Bendall JK, Scheiermann C, et al. Vitamin C and lifespan in model organisms. Food Chem Toxicol. 2013;58:255–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643700/
1817
Brauchla M, Dekker MJ, Rehm CD. Trends in vitamin C consumption in the United States: 1999–2018. Nutrients. 2021;13(2):420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33525516/
1818
Thomas LDK, Elinder CG, Tiselius HG, Wolk A, ?kesson A. Ascorbic acid supplements and kidney stone incidence among men: a prospective study. JAMA Intern Med. 2013;173(5):386–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381591/
1819
Fletcher RH. The risk of taking ascorbic acid. JAMA Intern Med. 2013;173(5):388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381657/
1820
Cavuoto P, Fenech MF. A review of methionine dependency and the role of methionine restriction in cancer growth control and life-span extension. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):726–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22342103/
1821
Toledo C, Saltsman K. Genetics by the numbers. Inside Life Science. National Institute of General Medical Sciences. https://www.nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/genetics-by-the-numbers.aspx. Published June 12, 2012. Accessed June 28, 2021.; https://nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/Genetics-by-the-Numbers.aspx
1822
Zhang F, Wang S, Gan L, et al. Protective effects and mechanisms of sirtuins in the nervous system. Prog Neurobiol. 2011;95(3):373–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21930182/
1823
Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/
1824
Grabowska W, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology. 2017;18(4):447–76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514220/
1825
Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev. 1999;13(19):2570–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC317077/
1826
Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/
1827
Satoh A, Brace CS, Rensing N, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24011076/
1828
Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012;483(7388):218–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22367546/
1829
Brenner C. Sirtuins are not conserved longevity genes. Life Metabolism. Published online September 22, 2022. https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac025/6711379. Accessed December 27, 2022.; https://academic.oup.com/lifemeta/article/1/2/122/6711379
1830
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/
1831
Wang RH, Sengupta K, Li C, et al. Impaired DNA damage response, genome instability, and tumorigenesis in SIRT1 mutant mice. Cancer Cell. 2008;14(4):312–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18835033/
1832
Lee SH, Lee JH, Lee HY, Min KJ. Sirtuin signaling in cellular senescence and aging. BMB Rep. 2019;52(1):24–34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6386230/
1833
Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/
1834
Palacios JA, Herranz D, De Bonis ML, Velasco S, Serrano M, Blasco MA. SIRT1 contributes to telomere maintenance and augments global homologous recombination. J Cell Biol. 2010;191(7):1299–313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3010065/
1835
Morris BJ. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic Biol Med. 2013;56:133–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104101/
1836
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/
1837
Flachsbart F, Croucher PJP, Nikolaus S, et al. Sirtuin 1 (SIRT1) sequence variation is not associated with exceptional human longevity. Exp Gerontol. 2006;41(1):98–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16257164/
1838
Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):225–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22395773/
1839
Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/
1840
Xu W, Deng YY, Yang L, et al. Metformin ameliorates the proinflammatory state in patients with carotid artery atherosclerosis through sirtuin 1 induction. Transl Res. 2015;166(5):451–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26141671/
1841
Dang W. The controversial world of sirtuins. Drug Discov Today Technol. 2014;12:e9–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25027380/
1842
Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/
1843
Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/
1844
Asghari S, Asghari-Jafarabadi M, Somi MH, Ghavami SM, Rafraf M. Comparison of calorie-restricted diet and resveratrol supplementation on anthropometric indices, metabolic parameters, and serum sirtuin-1 levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled clinical trial. J Am Coll Nutr. 2018;37(3):223–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29313746/
1845
Crujeiras AB, Parra D, Goyenechea E, Mart?nez JA. Sirtuin gene expression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction. Eur J Clin Invest. 2008;38(9):672–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18837744/
1846
Draznin B, Wang C, Adochio R, Leitner JW, Cornier MA. Effect of dietary macronutrient composition on AMPK and SIRT1 expression and activity in human skeletal muscle. Horm Metab Res. 2012;44(9):650–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22674476/
1847
Lilja S, Stoll C, Krammer U, et al. Five days periodic fasting elevates levels of longevity related Christensenella and sirtuin expression in humans. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33652686/
1848
Heilbronn LK, Civitarese AE, Bogacka I, Smith SR, Hulver M, Ravussin E. Glucose tolerance and skeletal muscle gene expression in response to alternate day fasting. Obes Res. 2005;13(3):574–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833943/
1849
Mansur AP, Roggerio A, Goes MFS, et al. Serum concentrations and gene expression of sirtuin 1 in healthy and slightly overweight subjects after caloric restriction or resveratrol supplementation: a randomized trial. Int J Cardiol. 2017;227:788–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28029409/
1850
Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007;4(3):e76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341128/
1851
Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/
1852
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/
1853
Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/
1854
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/
1855
Smoliga JM, Blanchard O. Enhancing the delivery of resveratrol in humans: if low bioavailability is the problem, what is the solution? Molecules. 2014;19(11):17154–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25347459/
1856
Pezzuto JM. Resveratrol: twenty years of growth, development and controversy. Biomol Ther (Seoul). 2019;27(1):1–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30332889/
1857
Singh CK, Liu X, Ahmad N. Resveratrol, in its natural combination in whole grape, for health promotion and disease management. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):150–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26099945/
1858
Сравнительно низкий уровень сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у жителей Франции при высококалорийном рационе питания и обилии в нем жиров. – Примеч. ред.
1859
Visioli F, Panaite SA, Tomе-Carneiro J. Wine’s phenolic compounds and health: a Pythagorean view. Molecules. 2020;25(18):4105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32911765/
1860
Burr ML. Explaining the French paradox. J R Soc Health. 1995;115(4):217–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7562866/
1861
Vang O. What is new for resveratrol? Is a new set of recommendations necessary? Ann N Y Acad Sci. 2013;1290:1–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23855460/
1862
Resveratrol. National Library of Medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol. Accessed January 18, 2023.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol
1863
Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/
1864
Rascоn B, Hubbard BP, Sinclair DA, Amdam GV. The lifespan extension effects of resveratrol are conserved in the honey bee and may be driven by a mechanism related to caloric restriction. Aging (Albany NY). 2012;4(7):499–508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3433935/
1865
Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/
1866
Kim E, Ansell CM, Dudycha JL. Resveratrol and food effects on lifespan and reproduction in the model crustacean Daphnia. J Exp Zool A Ecol Genet Physiol. 2014;321(1):48–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24133070/
1867
Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/
1868
Pacholec M, Bleasdale JE, Chrunyk B, et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem. 2010;285(11):8340–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20061378/
1869
Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. Is resveratrol an imposter? Mol Nutr Food Res. 2015;59(1):7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25558005/
1870
Tang PCT, Ng YF, Ho S, Gyda M, Chan SW. Resveratrol and cardiovascular health – promising therapeutic or hopeless illusion? Pharmacol Res. 2014;90:88–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25151891/
1871
Артефакт эксперимента (от лат. arte – «искусственно» + factus – «сделанный») – эффект в эксперименте, возникающий вследствие дефектов методики проведения опыта. – Примеч. ред.
1872
Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/
1873
Roehr B. Cardiovascular researcher fabricated data in studies of red wine. BMJ. 2012;344:e406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22250221/
1874
Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/
Майкл Грегер
New Med
Старение – это болезнь, которая убивает? Достаточно долго врачи считали, что это так. Доктор Грегер утверждает: старение может быть здоровым и счастливым. Он нашел способ справиться с хроническими заболеваниями, сокращающими жизнь и делающими старость мучительной.
В клетках нашего организма заложены одиннадцать путей старения – таковы законы биологии. Но старение клеток можно остановить. Для этого вам понадобятся не дорогостоящие препараты, а лук, яблоки и капуста. Просто задайте себе вопрос: бургер или жизнь? – и вы сразу окажетесь на пути к пониманию методов, предложенных автором.
Вдохновленный особенностями питания и образа жизни долгожителей «голубых зон», доктор Грегер сформулировал простые, но научно обоснованные правила долголетия.
Следуйте им, питайтесь правильно – ив любом возрасте вы будете чувствовать себя молодыми – и телом, и душой.
В формате PDF A4 сохранен издательский макет книги.
Майкл Грегер
Живи долго!
Научный подход к долгой молодости и здоровью
Моей двоюродной бабушке Перл
© ООО Издательство "Питер", 2024
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.
От издательства
Список литературы к этой книге насчитывает более 8300 наименований и доступен в электронном виде (на английском языке). Скачайте его здесь:
nutritionfacts.org/book/how-not-to-age/citations
Ваши замечания, предложения, вопросы отправляйте по адресу comp@piter.com (издательство «Питер»).
Мы будем рады узнать ваше мнение!
На веб-сайте издательства www.piter.com вы найдете подробную информацию о наших книгах.
Другие книги Майкла Грегера
Не сдохни! Еда в борьбе за жизнь
Не сдохни! 100+ рецептов в борьбе за жизнь
Не сдохни на диете
Не сдохни на диете. 100+ рецептов для похудения и здоровья
Выжить в пандемию
Предисловие
Пока я писал эту книгу, мне исполнилось пятьдесят лет, поэтому тема приобрела персональную актуальность, отсутствовавшую в моей последней книге по питанию «Не сдохни на диете», где речь шла о снижении веса. Однако между этими двумя темами существует четкая параллель: обе они затронуты разлагающим влиянием коммерческих интересов. Индустрия диет[1 - Kassirer J, Angell M. Losing weight – an ill-fated New Year’s resolution. N Engl J Med. 1998;338(1):52–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9414332/] и антивозрастных препаратов[2 - Nelson TD. Promoting healthy aging by confronting ageism. Am Psychol. 2016;71(4):276–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27159434/] – это многомиллиардные гиганты. При таком количестве денег соблазн рекламировать продукты, способные сотворить чудо, просто непреодолим.
Каждый образованный читатель, ищущий простых практических советов в любой области, будь то продление жизни или обретение легкости бытия, бывает буквально сметен непостижимым шквалом предложений таблеток и снадобий. Даже врачу, имеющему доступ к безбрежному океану рецензируемых медицинских публикаций, бывает непросто увидеть, что король-то голый! И это делает мою работу еще более важной. Если мне потребовалось три года, чтобы просеять все научные данные о старении, то у случайного наблюдателя, боюсь, мало шансов самостоятельно отделить правду от лжи. Бывший президент Геронтологического общества Америки писал, что «трудно найти темы, которые были бы более обманчивы для некритичных и более выгодны для недобросовестных»[3 - Binstock RH. Anti-aging medicine and research: a realm of conflict and profound societal implications. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B523–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215257/].
Область антивозрастной медицины считается «благодатной почвой для мошенников и аферистов»[4 - Reddy SSK, Chaiban JT. The endocrinology of aging: a key to longevity “great expectations.” Endocr Pract. 2017;23(9):1110–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28704100/], а в популярной литературе на эту тему содержится «огромное количество дезинформации»[5 - Kristjuhan ?. Real aging retardation in humans through diminishing risks to health. Ann N Y Acad Sci. 2007;1119:122–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056961/]. Маркетологи часто обращаются к пожилым людям, предлагая им шарлатанские средства от старения[6 - Roe DA. Health foods and supplements for the elderly. Who can say no? N Y State J Med. 1993;93(2):109–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8455823/]. Их товары широко представлены в интернете, а также в клиниках, предлагающих «борьбу со старением»[7 - Perls TT. Anti-aging quackery: human growth hormone and tricks of the trade – more dangerous than ever. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(7):682–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15304532/]. Эти схемы неоднократно становились предметом расследований в Сенате и Конгрессе США под такими названиями, как «Мошенники, лохотронщики и продавцы змеиного масла»[8 - United States Senate, Special Committee on Aging. Senate hearing 107–190. Swindlers, hucksters and snake oil salesmen: hype and hope of marketing anti-aging products to seniors. U.S. Government Printing Office. September 10, 2001.; https://www.govinfo.gov/content/pkg/CHRG-107shrg76011/html/CHRG-107shrg76011.htm] и «Шарлатанство. Скандал на 10 миллиардов долларов»[9 - United States Congress House of Representatives, Select Committee on Aging. Quackery: a $10 billion scandal. U.S. Government Printing Office. May 31, 1984.; https://centerforinquiry.org/wp-content/uploads/sites/33/quackwatch/pepper-report.pdf]. В настоящее время размер индустрии антивозрастных средств в Америке может составлять около 88 млрд долларов[10 - Newton JP. Anti-ageing – fact, fiction or faction? Gerodontology. 2011;28(3):163–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21843158/], в то время как мировая индустрия оценивается в 292 млрд долларов[11 - Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/]. Сюда входит все – от кремов против морщин до «протеиновых блинчиков, которые не дают стареть», рекламируемых телепроповедником Пэтом Робертсоном. «Старение, возможно, не очень полезно для здоровья, – говорится в одной из экономических статей, – но оно определенно полезно для бизнеса»[12 - McConnel C, Turner L. Medicine, ageing and human longevity: the economics and ethics of anti-ageing interventions. EMBO Rep. 2005;6(S1):S59–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995665/].
Ослепленный наукой
По данным исследования, 60 % американцев в возрасте 65 лет и старше прибегают к омолаживающим процедурам[13 - Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/]. Однако, по словам директора Института биологии старения, почти во всех случаях эти процедуры не имеют научного обоснования[14 - Wick G. “Anti-aging” medicine: does it exist? A critical discussion of “anti-aging health products.” Exp Gerontol. 2002;37(8–9):1137–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12213565/]. Хотя, казалось бы, должны. Научные открытия, эксплуатируемые жаждущей сенсаций прессой, уже давно оппортунистически переупаковываются спекулянтами.
Достижения XIX века в области изучения магнитного поля привели к появлению рекламы, утверждавшей: «В Америке не будет ни одного больного человека, если наше магнитное белье станет частью гардероба каждой леди и каждого джентльмена, а также младенцев и детей». Менее комичным и более трагичным стал интерес общественности к работе Марии Кюри – он привел к появлению целого ряда радиоактивных продуктов, которые, как утверждалось, «оживляют» и «заряжают энергией»[15 - Caulfield T. Blinded by science. The Walrus. https://thewalrus.ca/blinded-by-science/. Published September 12, 2011. Updated April 19, 2020. Accessed January 22, 2023.; https://thewalrus.ca/blinded-by-science/]. Как гласил один из заголовков Wall Street Journal, «радиевая вода работала прекрасно, пока у пьющего ее не отвалилась челюсть»[16 - Winslow R. The radium water worked fine until his jaw fell off. Wall Street Journal. August 1, 1990:A1.; https://web.archive.org/web/20170216124222/ https://case.edu/affil/MeMA/MCA/11-20/1991-Nov.pdf].
Сегодня эта так называемая эксплуатация науки проявляется в открытии в Калифорнии и Флориде[17 - Turner L. The US direct-to-consumer marketplace for autologous stem cell interventions. Perspect Biol Med. 2018;61(1):7–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29805145/] сотен нелегальных клиник «стволовых клеток». Она использует научный язык для придания легитимности своим непроверенным методам лечения[18 - Murray IR, Chahla J, Frank RM, et al. Rogue stem cell clinics. Bone Joint J. 2020;102-B(2):148–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009438/]. В статье Scientific American «Нет правды в источнике молодости» три известных исследователя старения пришли к выводу, что «общественность подвергается бомбардировке хайпом и ложью»[19 - Olshansky SJ, Hayflick L, Carnes BA. No truth to the fountain of youth. Sci Am. 2002;286(6):92–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12030096/].
На одного из этих исследователей соучредители Американской академии медицины за продление жизни[20 - Epstein D. Anti-aging doctors sue professors. Inside Higher Ed. https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors. Published June 21, 2005. Accessed January 22, 2023.; https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors] подали иск на сумму более 200 млн долларов за презентацию подобной организации во время вручения ей премии «Серебряное руно» – шуточной награды, которой награждаются «самые нелепые, возмутительные, научно не обоснованные или преувеличенные утверждения о вмешательстве в процесс старения или возрастные заболевания»[21 - MacGregor C, Petersen A, Parker C. Hyping the market for ‘anti-ageing’ in the news: from medical failure to success in self-transformation. BioSocieties. 2018;13(1):64–80. https://link.springer.com/article/10.1057/s41292-017-0052-5]. Американская академия возразила, что она «не пропагандирует и не поддерживает какие-либо конкретные методы лечения, а также не продает и не рекомендует коммерческие продукты»[22 - The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf]. Однако, заглянув на ее сайт, можно обнаружить, что она активно привлекала и размещала целый каталог рекламных объявлений на странице под названием «Найти антивозрастной продукт или услугу», разработка которой, по ее словам, была «вызвана многочисленными запросами, поступающими каждый день»[23 - Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/], [24 - Find an anti-aging product or service. World Health Network. https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi. Accessed January 31, 2023.; https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi].
«Геронтологический истеблишмент» обвиняют в стремлении саботировать деятельность новичков, таких как Американская академия медицины за продление жизни[25 - Zs-Nagy I. Is consensus in anti-aging medical intervention an elusive expectation or a realistic goal? Arch Gerontol Geriatr. 2009;48(3):271–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19269702/], соучредитель которой утверждает, что борется со «старой философией», согласно которой «старение неизбежно, ничего не поделаешь, смиритесь с этим, состарьтесь и умрите»[26 - Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/]. Я вижу заслуги обеих сторон в этом столкновении культур: геронтологии (изучающей старость), стремящейся сохранить с таким трудом достигнутые успехи в государственном финансировании фундаментальных исследований старения, и более амбициозных борцов против старения, которые, как представляется, ставят под сомнение базовые принципы науки. «Иными словами, – говорится в официальном ответе Американской академии антивозрастной медицины на критику, – геронтология, поддерживающая культ смерти, отчаянно пытается сохранить устаревшую позицию, согласно которой старение является естественным и неизбежным»[27 - The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf].
Антивозрастная медицина вызывала бы больше доверия, если бы ее продвигали те, кто погружен в исследования, а не «предприимчивые бизнесмены, реагирующие на рыночные возможности»[28 - Walker RF. On the evolution of anti-aging medicine. Clin Interv Aging. 2006;1(3):201–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18046871/]. Однако противодействие волне антивозрастной медицины, возможно, слишком сильно толкнуло маятник в другую сторону. Как отмечает главный редактор журнала Biogerontology, история антивозрастных исследований, несомненно, «изобилует мошенничеством, псевдонаукой, шарлатанством»[29 - Rattan SIS. Anti-ageing strategies: prevention or therapy? EMBO Rep. 2005;6(Suppl 1):S25–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995657/], но (вполне одобряемый!) крестовый поход против любого намека на нечестность, похоже, вызывал рефлекторное «все хайп, никакой надежды», что не соответствует реальным научным достижениям в области вмешательства в процесс старения[30 - Rae MJ. All hype, no hope? Excessive pessimism in the “anti-aging medicine” special sections. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(2):139–40. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/60/2/139/563273].
Я знаю, что в некоторых кругах сегодня «наука» – это ругательное слово. После нескольких лет безумия ковида коллеги, которых я когда-то уважал за их интеллект, похоже, утратили навыки критического мышления. Если вас тоже затянуло в кроличью нору каббалистической конспирологии, эта книга, возможно, не для вас. Действительно, пандемия выявила вопиющие институциональные недостатки, которые прокрались даже в научные публикации. Два самых престижных медицинских журнала были вынуждены отозвать статьи из-за сомнений в достоверности данных[31 - Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Retraction: cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/nejmoa2007621. N Engl J Med. 2020;382(26):2582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501665/], [32 - Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraction – Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020;395(10240):1820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450107/]. Однако научные журналы остаются золотым стандартом для получения сведений, наиболее приближенных к реальности. Перефразируя высказывание Уинстона Черчилля о демократии как форме правления, можно сказать, что рецензируемая медицинская литература – это худший способ установления фактов о нашем здоровье, за исключением всех остальных.
О моей работе
Главный редактор одного из ведущих геронтологических журналов утверждает, что большинство ученых, занимающихся проблемами старения и «хорошо известных публике, являются недобросовестными распространителями бесполезных снадобий в ранге панацеи»[33 - Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/]. Легко поддаться влиянию харизматичных гуру, но когда речь идет о чем-то столь жизненно важном, как здоровье и благополучие нас самих и наших близких, мы должны полагаться не на обещания, а на доказательства. Именно поэтому я вооружен цитатами до зубов. В книге «Не сдохни! Еда в борьбе за жизнь» было около 2000 ссылок. В «Не сдохни на диете» – 5000. В этой книге их набралось более 13 000, что оказалось проблемой.
Я обещал издательству книгу объемом не более 600 страниц, но когда все было сделано, моя рукопись приблизилась к объему в 2150 страниц. Ужас. Я не хотел терять ни слова, поэтому первым шагом к сокращению было размещение 995 страниц ссылок на источники в интернете. На с. 669 есть веб-адрес (see.nf/citations) и QR-код для получения полного списка публикаций, на которые даны ссылки в этой книге.
За последние три года я и моя команда прочитали более 20 000 работ по проблемам старения, так что вам не придется этого делать, чему вы, надеюсь, будете рады! Преимущество представления ссылок в интернете заключается в том, что я могу сделать гиперссылку на каждую из публикаций, и она приведет вас непосредственно к источнику. Вы можете скачать pdf-файлы и самостоятельно ознакомиться с оригинальными исследованиями.
Тем не менее у меня оставалась рукопись с четырехзначным количеством страниц. Мне нужно было придумать, как сократить книгу в два раза, чтобы соответствовать типографским требованиям. Проблема в том, что резать было нечего. Многие популярные авторы, пишущие о медицине, перерабатывают содержание своих предыдущих работ и используют их повторно, чтобы заработать на очередной публикации. Я же стараюсь делать все наоборот, готовя совершенно новый материал, поэтому на протяжении всего текста я отсылаю вас к разделам моих предыдущих книг, где я представлял соответствующие концепции. Я решил, что единственный способ уложиться в заданное количество страниц – это превратить книгу в полноценное аудиовизуальное произведение.
Вы увидите, что по всей книге я разместил ссылки на видеоролики. Мы с командой подготовили сотни видеороликов, каждый продолжительностью около пяти минут, чтобы поделиться с вами дополнительной информацией, которую мне пришлось вырезать из рукописи. Не волнуйтесь, все полезные выводы содержатся в тексте. Но я не хочу, чтобы кто-то верил мне на слово. Я стараюсь показать, как именно я пришел к той или иной рекомендации. К сожалению, ограниченный объем книги не всегда позволяет мне сделать это в полной мере. Но я подготовил ссылки, чтобы вы могли глубже изучить факты, подтверждающие мои выводы.
Старение – главная причина смерти
Не существует такого медицинского понятия, как смерть от старости. В результате изучения более 42 000 вскрытий было установлено, что те, кто дожил как минимум до 100 лет, умерли от болезней в 100 % случаев. Хотя большинство из них, даже по мнению врачей, были здоровы непосредственно перед смертью, ни один из них не «умер от старости». Они умерли от болезней, чаще всего от сердечных приступов[34 - Berzlanovich AM, Keil W, Waldhoer T, Sim E, Fasching P, Fazeny-DBerzl B. Do centenarians die healthy? An autopsy study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(7):862–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16079208/]. Аналогичные результаты были получены и в других посмертных исследованиях столетних людей[35 - Gessert CE, Elliott BA, Haller IV. Dying of old age: an examination of death certificates of Minnesota centenarians. J Am Geriatr Soc. 2002;50(9):1561–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12383155/] и людей старше 85 лет – возрастной группы, называемой долгожителями[36 - Wilson DM, Cohen J, Birch S, et al. “No one dies of old age”: implications for research, practice, and policy. J Palliat Care. 2011;27(2):148–56. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/082585971102700211], [37 - Berzlanovich AM, Missliwetz J, Sim E, et al. Unexpected out-of-hospital deaths in persons aged 85 years or older: an autopsy study of 1886 patients. Am J Med. 2003;114(5):365–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12714125/], [38 - John SM, Koelmeyer TD. The forensic pathology of nonagenarians and centenarians: do they die of old age? (The Auckland experience). Am J Forensic Med Pathol. 2001;22(2):150–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11394748/].
Если старение убивает через болезни[39 - Blagosklonny MV. Answering the ultimate question “what is the proximal cause of aging?” Aging (Albany NY). 2012;4(12):861–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23425777/], то почему бы моей книге не стать той единственной книгой о долголетии, которая нужна всем? В ней я рассказал о том, что мы можем сделать, чтобы устранить каждую из пятнадцати ведущих причин смерти, начиная с сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются убийцей номер один не только столетних людей, но и людей других возрастных групп[40 - Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/]. В США сердечно-сосудистые заболевания были основной причиной смерти начиная с 1900 года, за исключением 1918 года, когда свирепствовала пандемия гриппа[41 - Writing Group Members, Roger VL, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1): e2-e220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22179539/]. (В отличие от того гриппа, как я подробно описал в книге How to Survive a Pandemic («Выжить в пандемию»), COVID занял только третье место[42 - Murphy SL, Kochanek KD, Xu J, Arias E. Mortality in the United States, 2020. NCHS Data Brief. 2021;(427):1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34978528/].) Болезни сердца были основной причиной смерти и инвалидности во всем мире на протяжении большей части этого столетия[43 - Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/] и, по прогнозам, останутся таковыми в ближайшие десятилетия[44 - Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A, et al. Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016–40 for 195 countries and territories. Lancet. 2018;392(10159):2052–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30340847/]. Но так ли это на самом деле?
Поскольку пожилой возраст является самым большим фактором риска для развития большинства смертельных заболеваний[45 - Kaeberlein M. The biology of aging: citizen scientists and their pets as a bridge between research on model organisms and human subjects. Vet Pathol. 2016;53(2):291–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077786/], можно утверждать, что основной причиной смерти все же является старение[46 - Zainabadi K. A brief history of modern aging research. Exp Gerontol. 2018;104:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29355705/]. Смертность от возрастных заболеваний, таких как болезни сердца, рак, инсульт и деменция, растет в геометрической прогрессии[47 - Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/]. Сравните: в одной возрастной группе высокий уровень холестерина может увеличить риск сердечных заболеваний в 20 раз[48 - Iyen B, Qureshi N, Weng S, et al. Sex differences in cardiovascular morbidity associated with familial hypercholesterolaemia: a retrospective cohort study of the UK Simon Broome register linked to national hospital records. Atherosclerosis. 2020;315:131–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33187671/], но у 80-летнего человека риск сердечного приступа может быть в 500 раз[49 - Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Heart disease and stroke statistics—2022 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145(8):e153–639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35078371/] выше, чем у 20-летнего[50 - Jortveit J, Pripp AH, Lang?rgen J, Halvorsen S. Incidence, risk factors and outcome of young patients with myocardial infarction. Heart. 2020;106(18):1420–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32111640/]. Растительная диета способна снизить риск развития деменции в 3 раза[51 - Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/], но угроза деменции у людей старше 85 лет в 300 раз выше, чем у тех, кто моложе 65 лет[52 - Wahl D, Cogger VC, Solon-Biet SM, et al. Nutritional strategies to optimise cognitive function in the aging brain. Ageing Res Rev. 2016;31:80–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355990/]. Причина, по которой мы фокусируемся на таких вещах, как холестерин, заключается в том, что это модифицируемый фактор риска, но что, если бы скорость старения тоже поддавалась модификации? И вместо того чтобы сосредоточиться на отдельных дегенеративных заболеваниях, как это делается сейчас, мы бы могли замедлить сам процесс старения?
Помню, как в детстве я мечтал, когда вырасту, избавить людей от рака. Но даже если все формы рака были бы ликвидированы, средняя продолжительность жизни в США увеличилась бы всего на три года[53 - Olshansky SJ, Carnes BA, Cassel C. In search of Methuselah: estimating the upper limits to human longevity. Science. 1990;250(4981):634–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2237414/]. Почему? Потому что избежать рака означало бы лишь отсрочить смерть от инфаркта или инсульта. Если нас не настигнет один возрастной недуг, то настигнет другой. Бороться с каждым заболеванием в отдельности неэффективно, и усилия по замедлению старения должны быть направлены на решение всех этих проблем одновременно[54 - Vaiserman A, Koliada A, Lushchak O, Castillo MJ. Repurposing drugs to fight aging: the difficult path from bench to bedside. Med Res Rev. 2021;41(3):1676–700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33314257/].
Представьте себе, что существует метод, который защищает не только от главных убийц, но и от артрита, деменции, остеопороза, болезни Паркинсона и сенсорных нарушений (слуха и зрения). Поскольку такие риски имеют тенденцию повышаться вдвое каждые семь лет, даже простое замедление старения, при котором, например, средний 65-летний человек будет иметь такой же профиль здоровья и риск заболеваний, как сегодняшний 58-летний, могло бы вдвое снизить риск смерти, немощи и инвалидности для каждого человека[55 - Olshansky SJ, Perry D, Miller RA, Butler RN. In pursuit of the longevity dividend. Scientist (Philadelphia, Pa). 2006;20(3):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986572/].
Именно поэтому я написал эту книгу.
Является ли старение болезнью?
На протяжении десятилетий одним из наиболее спорных вопросов в геронтологии был вопрос о том, следует ли считать само старение болезнью[56 - Blagosklonny MV. Disease or not, aging is easily treatable. Aging (Albany NY). 2018;10(11):3067–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30448823/]. Да, старение естественно, но ведь и инфекцию мы называем болезнью. Старение универсально. Да, но ведь и простудой болеют все[57 - De Winter G. Aging as disease. Med Health Care Philos. 2015;18(2):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25240472/]. Если вам интересно, я более подробно останавливаюсь на этом вопросе в своем видеоролике see.nf/agingdisease. Какая разница, как мы это называем? Роза под любым другим именем увядает так же быстро. Но есть надежда, что классификация болезней приведет к выделению большего количества ресурсов на исследования старения, подобно тому как недавнее объявление ожирения болезнью привело к расширению исследований ожирения[58 - Zhavoronkov A, Bhullar B. Classifying aging as a disease in the context of ICD-11. Front Genet. 2015;6:326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26583032/].
Можно подумать, что фармацевтические гиганты вкладывают деньги в то, что, несомненно, станет лекарством-блокбастером. Но зачем тратить деньги на исследования, если их можно потратить на маркетинг всех тех непроверенных антивозрастных средств, которые они уже продают? Многие ведущие линии БАД принадлежат фармацевтическим компаниям[59 - Hodgson J. Consumer, drug firms vie in vitamins. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398. Published December 2, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398], [60 - Davis B. The link between Big Pharma and the supplement industry. Elsevier: Pharma R&D Today. https://web.archive.org/web/20220930062808/ https:/pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/. Published July 28th, 2017. Accessed February 10, 2023.; https://web.archive.org/web/20220930062808/ https://pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/]. Именно они продают «космецевтику[61 - Направление, сформированное на стыке косметологии и фармакологии. – Примеч. ред.]»[62 - Martin KI, Glaser DA. Cosmeceuticals: the new medicine of beauty. Mo Med. 2011;108(1):60–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462614/] и «антивозрастные» средства для кожи[63 - Exuviance. Johnson & Johnson. https://www.jnj.com/exuviance. Accessed January 22, 2023.; https://www.jnj.com/exuviance]. Производитель лекарств Sanofi даже сотрудничает с Coca-Cola, чтобы создать «напиток красоты»[64 - Spencer M. Coca-Cola, Sanofi in beauty venture. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612. Published October 16, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612]. Они зарабатывают деньги на доверчивости и отчаянном желании людей получить волшебное антивозрастное средство[65 - Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/]. Зачем тратить деньги на доказательство того, что что-то действительно работает?
Жив и здоров
На вопрос «Как долго вы хотели бы прожить: 85, 120, 150 лет или неограниченно долго?» около двух третей опрошенных ответили, что предпочли бы дожить до 85 лет. Но если переформулировать вопрос так: «Как долго вы хотели бы прожить в условиях гарантированного психического и физического здоровья?», то самым популярным ответом оказался: «Неограниченно долго»[66 - Donner Y, Fortney K, Calimport SRG, Pfleger K, Shah M, Betts-LaCroix J. Great desire for extended life and health amongst the American public. Front Genet. 2016;6:353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26834780/]. Идея о важности не только того, как долго мы живем, но и того, насколько хорошо, воплощена в греческом мифе о Титоне, которому Зевс даровал вечную жизнь, но не вечную молодость, поэтому с возрастом тот одряхлел и стал непрерывно бормотать (а затем превратился в цикаду)[67 - Eissenberg JC. Hungering for immortality. Mo Med. 2018;115(1):12–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30228670/].
Долголетие – действительно пиррова победа, если эти дополнительные годы характеризуются неизбежным упадком сил[68 - Hall WJ. Centenarians: metaphor becomes reality. Arch Intern Med. 2008;168(3):262–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268165/]. Только около 18 % людей можно назвать «успешно стареющими»[69 - Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/]. По данным исследований, распространенность мультиморбидности – сосуществования нескольких хронических заболеваний – среди пожилых людей составляет от 55 до 98 %[70 - Marengoni A, Angleman S, Melis R, et al. Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature. Ageing Res Rev. 2011;10(4):430–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21402176/]. К 85 годам более 90 % имеют как минимум одно заболевание, а в среднем – около четырех[71 - Barnett K, Mercer SW, Norbury M, Watt G, Wyke S, Guthrie B. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study. Lancet. 2012;380(9836):37–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22579043/]. Восемьдесят пять процентов онкологических больных склонны переоценивать свою выживаемость[72 - Smith-Uffen MES, Johnson SB, Martin AJ, et al. Estimating survival in advanced cancer: a comparison of estimates made by oncologists and patients. Support Care Cancer. 2020;28(7):3399–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31781946/], это характерно и для людей с другими хроническими заболеваниями. У страдающих сердечной недостаточностью или хроническими обструктивными заболеваниями легких, такими как эмфизема, вероятность умереть в течение последующего года примерно в 3 раза выше, чем они прогнозировали. Девяносто шесть процентов пациентов, находящихся на амбулаторном диализе, считали, что шансы на то, что они проживут более 5 лет, были высокими, однако почти половина из них умерла менее чем через 2 года[73 - Hole B, Salem J. How long do patients with chronic disease expect to live? A systematic review of the literature. BMJ Open. 2016;6(12):e012248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039288/].
В связи с этим возникает понятие «продолжительность здоровой жизни» (healthspan) – период жизни, проведенный в хорошем состоянии здоровья, без хронических заболеваний и инвалидности[74 - Kaeberlein M. How healthy is the healthspan concept? GeroScience. 2018;40(4):361–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30084059/]. Неудивительно, что люди скептически относятся к мерам по продлению жизни, поскольку мы видим, что продолжительность нашей жизни увеличивается, а продолжительность здоровья сокращается. «Все хотят жить вечно, – перефразируя Джонатана Свифта, – но никто не хочет стареть».
В США, например, мы живем дольше в болезни, а не в здравии. Двадцатилетний человек в 1998 году мог рассчитывать прожить еще около 58 лет, а 20-летний человек в 2006 году – 59 лет. Однако 20-летний человек 1990-х годов десять из этих лет боролся бы с хроническими заболеваниями, а сейчас этот срок увеличился до 13 лет. Вот и получается: один шаг вперед – три шага назад. Исследователи также отметили, что мы живем на два функциональных года меньше, то есть увеличивается срок, когда мы уже не в состоянии осуществлять основные виды деятельности: ходить на расстояние в четверть мили[75 - Около 400 метров. – Примеч. ред.], стоять или сидеть в течение двух часов без необходимости прилечь или использовать специальное оборудование[76 - Crimmins EM, Beltrаn-Sаnchez H. Mortality and morbidity trends: is there compression of morbidity? J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2011 Jan;66(1):75–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21135070/]. Другими словами, мы живем дольше, но болеем больше.
Именно поэтому в этой книге рассматриваются вопросы продолжительности жизни и здоровья. Какой смысл жить дольше, если вы не можете наслаждаться жизнью? Я искренне надеюсь, что эта книга добавит не только годы к вашей жизни, но и жизнь к вашим годам.
Введение
Моя предыдущая книга «Не сдохни!» была не о том, как жить вечно. Это была не книга «Как никогда не умереть». Нет, в ней рассказывалось о том, как не умереть преждевременно, мучаясь от боли после продолжительной, хронической, инвалидизирующей болезни. Хорошая новость, которой я поделился, заключается в том, что мы обладаем огромной властью над судьбой своего здоровья, поскольку подавляющее большинство случаев преждевременной смерти и инвалидности можно предотвратить с помощью здорового питания и образа жизни. Моя новая книга построена на аналогичных принципах. Эта книга не о бессмертии, а о том, как стареть с изяществом и жизненной силой, не страдая от немощи и дряхлости. Но почему мы не можем остановить старение и жить вечно?
«Человек никогда не будет доволен, пока не победит смерть»
Бернард Стрелер
Вспомните эпос о Гильгамеше, написанный более 4000 лет назад[77 - de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/], или недавно отмечавшееся пятисотлетие поиска источника вечной молодости Понсе де Леоном[78 - Хуан Понсе де Леон (1460–1521) – испанский конкистадор, который основал первое европейское поселение на Пуэрто-Рико и во время поисков источника вечной молодости в 1513 году первым из европейцев высадился на берега Флориды. – Примеч. ред.] – человечество жаждет найти мифический эликсир жизни, который бы устранил беды старения[79 - Furrer R, Handschin C. Lifestyle vs. pharmacological interventions for healthy aging. Aging (Albany NY). 2020;12(1):5–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937689/]. А почему бы и нет? Ведь старение – это не какая-то неизменная константа в природе. Эволюция привела к тому, что продолжительность жизни животных различается более чем в миллион раз: от мух, взрослая жизнь которых может длиться всего несколько минут, до моллюсков, живущих более 500 лет[80 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Как братья Райт черпали вдохновение у птиц, так и мы можем учиться у животных, которые стареют медленно, если вообще стареют[81 - de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/].
Почему мы не можем жить вечно, а некоторые животные могут? И я имею в виду не двухсотлетнего кита и даже не тысячелетнее дерево. Существуют виды (например, туритопсис нутрикула, называемая также бессмертной медузой), которые, по-видимому, не стареют и технически могут жить вечно[82 - Kirkwood T. Why can’t we live forever? Sci Am. 2010;303(3):42–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20812478/]. В каком-то смысле бессмертен и человек, поскольку несколько наших клеток продолжают жить в следующем поколении, – я имею в виду сперматозоиды или яйцеклетки, которым посчастливилось найти друг друга. Ребенок вырастает из одной из наших клеток, и в сравнении с этим фактом – что одна клетка может создать человека – идея неограниченной жизни выглядит как совершенно биологически тривиальная. Один маленький оплодотворенный микроскопический шарик может превратиться, возможно, в самый сложный объект в известной нам Вселенной – в человеческий мозг с его 100 000 миль[83 - Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/] из 86 миллиардов нейронов[84 - Herculano-Houzel S. The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front Hum Neurosci. 2009;3:31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19915731/], имеющих 150 триллионов связей[85 - Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/]. Если такое возможно в биологии, то что же тогда невозможно?
Тем не менее в научном мире существует большой скептицизм. Многие считают, что старение – это необратимый процесс[86 - Finlay BB, Pettersson S, Melby MK, Bosch TCG. The microbiome mediates environmental effects on aging. BioEssays. 2019;41(10):1800257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31157928/]. «Антистарение» сравнивают с «антигравитацией»[87 - Hayflick L. “Anti-aging” is an oxymoron. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B573–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215267/]. Ярые критики в геронтологическом сообществе обвиняют тех, кто говорит о возможности значительного увеличения продолжительности жизни человека, в «обмане общественности» и утверждают, что «жить дольше 130 [лет] – просто смехотворно»[88 - Underwood M, Bartlett HP, Hall WD. Professional and personal attitudes of researchers in ageing towards life extension. Biogerontology. 2009;10(1):73–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18516699/]. Их оппоненты цитируют выдающихся ученых прошлых лет, которые делали столь же абсолютистские заявления, не выдержавшие испытания временем[89 - de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/]. Лауреаты Нобелевской премии по физике называли перспективы атомной энергетики бредом, «совершенно ненаучной утопической мечтой, детской страшилкой»[90 - Richmond CR. Population exposure from the fuel cycle: review and future direction. University of North Texas Libraries Government Documents Department. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/. Published January 1, 1987. Accessed November 28, 2022.; https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/]. Лорд Кельвин, считавшийся одним из величайших ученых своего времени, печально известен тем, что утверждал: «Летательные аппараты тяжелее воздуха невозможны»[91 - de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/]. Он упорствовал в этом мнении и в 1902 году, всего за год до первого полета в Китти-Хок[92 - Thomson W. Kelvin on science: British lord tells his hopes for wireless telegraphy. The Newark Advocate. https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html. Published April 26, 1902. Accessed October 24, 2022.; https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html].
В лабораторных условиях генетические мутации уже приводят к десятикратному увеличению продолжительности жизни – по крайней мере, у одного из видов червей[93 - Ayyadevara S, Alla R, Thaden JJ, Shmookler Reis RJ. Remarkable longevity and stress resistance of nematode PI3K-null mutants. Aging Cell. 2008;7(1):13–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17996009/]. У мышей диетические и генетические манипуляции дают более чем 70 %-ное увеличение[94 - Bartke A, Wright JC, Mattison JA, Ingram DK, Miller RA, Roth GS. Extending the lifespan of long-lived mice. Nature. 2001;414(6862):412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11719795/]. Отдельные изменения, такие как ограничение метионина, включенные в мои рекомендации, которые вы найдете в части IV, «Антивозрастная восьмерка доктора Грегера» (см. с. 537), позволяют увеличить среднюю и максимальную продолжительность жизни крыс примерно на 40 %[95 - Richie JP, Leutzinger Y, Parthasarathy S, Malloy V, Orentreich N, Zimmerman JA. Methionine restriction increases blood glutathione and longevity in F344 rats. FASEB J. 1994;8(15):1302–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8001743/], что может привести к увеличению средней продолжительности жизни человека примерно до 110 лет, а долгожителей – до 140 лет[96 - Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/]. Эти результаты еще предстоит воспроизвести на людях, но если мы откроем методы, позволяющие не только замедлять старение, но и активно исправлять накопленные повреждения, то ничто не помешает нам жить вечно.
Ученые-мечтатели представляют себе, что время может таять, подобно плавящимся часам на сюрреалистической картине[97 - Campbell S. Will biotechnology stop aging? IEEE Pulse. 2019;10(2):3–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31021750/], и «обновление организма приведет в конечном счете к бесконечному празднику вечной молодости»[98 - Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/]. Предполагается, что «скорость убегания от старости» позволит нам жить столько, сколько потребуется, чтобы инновации каждый раз добавляли нам больше времени, чем проходит, – например, чтобы каждый год мы могли добавлять по крайней мере один дополнительный год жизни[99 - de Grey ADNJ. Escape velocity: why the prospect of extreme human life extension matters now. PLoS Biol. 2004;2(6):e187. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC423155/]. Теоретически это может позволить человечеству иметь практически неограниченную продолжительность жизни. Я же остаюсь агностиком в вопросе о том, возможен ли такой прорыв, но надеюсь, что эта книга поможет вам, независимо от того, стремитесь вы жить достаточно долго, чтобы жить вечно[100 - Kurzweil R, Grossman T. Fantastic voyage: live long enough to live forever. The science behind radical life extension questions and answers. Stud Health Technol Inform. 2009;149:187–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19745481/], или просто пытаетесь умереть молодым как можно позже.
Четыре книги в одной
Когда я сел писать (или, скорее, встал и начал ходить, набирая текст за столом беговой дорожки), мне нужно было принять решение. На чем мне сосредоточиться? На более поверхностных признаках старения, о которых все хотят знать, таких как морщины и седые волосы, или на клинических аспектах, таких как снижение когнитивных способностей? Или же мне следует рассмотреть вопрос о том, как можно замедлить сам процесс старения? Я решил, как вы, вероятно, догадываетесь по объему, если читаете печатную книгу, объединить все вышеперечисленное.
Вдохновением для этой книги послужил консенсусный документ «Методы замедления старения у человека», подготовленный ведущими исследователями в области антивозрастной медицины, такими как доктора Фонтана, Лонго, Синклер и десятки других – практически все, кто имеет отношение к этой области. Они встретились, чтобы определить наиболее перспективные стратегии разработки лекарственных препаратов для борьбы со старением, и составили список основных решений, например фармакологическое ингибирование гормона ИФР-1 или блокирование фермента mTOR. Просматривая этот список, я понял: каждый из этих путей можно регулировать с помощью диеты. Это и стало первым разделом книги.
Часть I. Одиннадцать способов замедления старения
Науку о старении называют «самой динамичной и провокационной в современной биологии»[101 - Raghavachari N. The impact of apolipoprotein E genetic variability in health and life span. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(10):1855–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789475/]. Классификация теорий старения, опубликованная более 30 лет назад, выявила более 300 таких теорий, и с тех пор их число только растет[102 - Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/]. В первой части книги я выделяю одиннадцать наиболее перспективных способов замедления хода времени и заканчиваю рассказ о каждом из них практическими рекомендациями: как воздействовать на тот или иной фактор старения с помощью диеты и изменения образа жизни. Часть I – немного занудная, в ней содержатся важнейшие понятия и термины, которые будут использоваться во всей книге.
Часть II. Оптимальный антивозрастной режим
Ставки, оценивающие вероятность дожить до 100 лет, выросли примерно с 1: 20 000 000 до 1: 50[103 - Willcox DC, Willcox BJ, Poon LW. Centenarian studies: important contributors to our understanding of the aging process and longevity. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010;2010:484529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21804821/]. Почему одни доживают до своего сотого дня рождения, а другие нет? Дело не только в выборе лучших родителей. Исследования однояйцевых близнецов показывают, что не более 20–30 % различий в продолжительности жизни определяется наследственностью[104 - Steves CJ, Spector TD, Jackson SHD. Ageing, genes, environment and epigenetics: what twin studies tell us now, and in the future. Age Ageing. 2012;41(5):581–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22826292/]. Средства массовой информации любят рассказывать о столетних долгожителях, которые объясняют свое долголетие употреблением сала, водки и любимой марки сигарет, но как на самом деле питаются и живут столетние и те, кто уже перешагнул возраст 100 лет?
Во второй части я углубляюсь в изучение моделей поведения, которым следуют люди, живущие в пяти «голубых зонах» долголетия по всему миру. При составлении оптимального антивозрастного рациона я рассматриваю лучшие и худшие продукты питания и напитки. Заслуживает ли красное вино своего символического статуса хранителя жизни? А как насчет кофе? Я рассказываю о «витамине долголетия» эрготионеине, «ахиллесовой пяте» вегетарианцев, а также об оптимальных физических нагрузках и режиме сна для долгой и здоровой жизни.
Часть III. Сохранение функций
Затем, в части III, я перехожу к конкретике. Что вы можете сделать, чтобы сохранить свои кости, кишечник и кровообращение? Волосы, слух и гормональный баланс? Иммунитет и здоровье суставов? Ваши ум и мышцы? Вашу сексуальную жизнь и кожу? Зубы и зрение? И, наконец, сохранять достоинство в смерти? Каждому из этих вопросов посвящены отдельные главы. Смотрите видео see.nf/trailer.
Часть IV. Антивозрастная восьмерка доктора Грегера
Моя «антивозрастная восьмерка» – это заключительный раздел книги, представляющий собой контрольный список действий. Он отсылает читателя к «Ежедневному списку», разработанному мною в предыдущей книге – «Не сдохни!». В дополнение к многочисленным рекомендациям, содержащимся в первых частях, в этой, последней части выделены конкретные продукты питания, добавки или модели поведения, которые могут замедлить старение или увеличить продолжительность жизни. Моя цель – опираясь на имеющиеся научные доказательства, рассмотреть все возможные аспекты рациона питания и образа жизни, способствующие здоровому долголетию.
Часть I
Одиннадцать способов замедления старения
Введение
Издавна считается, что ключ к долгой жизни – это грамотный выбор родителей[105 - Kirkwood T. How can we live forever? BMJ. 1996;313(7072):1571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8990987/]. А разве долголетие не передается по наследству? Братья и сестры людей, доживших до 100 лет, тоже, вероятно, будут долгожителями, а их родители почти наверняка прожили не менее 90 лет[106 - Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/]. С другой стороны, продолжительность жизни супругов иногда сопоставима не меньше, а то и больше, чем продолжительность жизни генетических родственников[107 - Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/]. Ваш партнер может оказать такое же влияние, как и ваш родитель. В конце концов, мы передаем не только гены. Возможно, бабушкины рецепты здоровой пищи или любовь к бегу тоже передаются по наследству.
Насколько важны ваши гены?
Для выяснения роли генетики исследователи часто обращаются к близнецовому методу исследования, сравнивая различия между однояйцевыми и разнояйцевыми близнецами[108 - Herskind AM, McGue M, Holm NV, S?rensen TIA, Harvald B, Vaupel JW. The heritability of human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870–1900. Hum Genet. 1996;97(3):319–23. https://link.springer.com/article/10.1007/bf02185763]. Загляните на see.nf/genes, чтобы понять, как именно работает этот оригинальный метод оценки наследственности и что было обнаружено с помощью этого и других методов. Коротко скажу, что только 15–30 %[109 - Skytthe A, Pedersen NL, Kaprio J, et al. Longevity studies in GenomEUtwin. Twin Res. 2003;6(5):448–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14624729/] или менее[110 - Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/] продолжительности нашей жизни, по-видимому, определяется нашими генами, а это значит, что то, как мы проживаем свою жизнь, может определять основную часть нашей судьбы.
Чтобы понять, как увеличить продолжительность жизни сверх того, что нам отведено благодаря относительно небольшой генетической составляющей, необходимо понять различные пути старения. Термин «антиэйджинг» очень часто используется в популярной культуре для обозначения всевозможных непроверенных продуктов и процедур. Я предпочту этим термином обозначать только те средства, которые способны отсрочить или обратить вспять старение путем воздействия на один или несколько установленных механизмов старения[111 - Lee MB, Hill CM, Bitto A, Kaeberlein M. Antiaging diets: separating fact from fiction. Science. 2021;374(6570):eabe7365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34793210/]. В знаковой статье, процитированной в биомедицинских публикациях более 7000 раз[112 - Search results: “the hallmarks of aging.” WebofScience.com. Accessed February 15, 2023.; https://www.webofscience.com/wos/woscc/summary/55559f9d-7ef6-429d-98f8-f41bc4c102d7-84135d71/relevance/1], «The Hallmarks of Aging» («Признаки старения»), определены девять общих признаков процесса старения. Я раскрываю их в видео see.nf/genes и рассматриваю каждый из них в этой книге.
Мухи и собаки
Существует множество подходов к раскрытию тайн старения. Можно изучать долгожителей, например столетних и старше (людей, достигших 110 лет), или особенно долго живущих курильщиков, чтобы раскрыть секреты их здоровья[113 - Levine M, Crimmins E. Not all smokers die young: a model for hidden heterogeneity within the human population. PLoS ONE. 2014;9(2):e87403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24520332/]. Или пойти в противоположном направлении и обратить внимание на рано умерших людей, исследуя трагические синдромы ускоренного старения, такие как прогерия, при которой дети стареют в 8–10 раз быстрее обычного[114 - Devi AS, Thokchom S, Devi AM. Children living with Progeria. Nurs Care Open Access J. 2017;3(4):275–8. https://medcraveonline.com/NCOAJ/children-living-with-progeria.html],покрываются морщинами, лысеют и обычно умирают в возрасте около 13 лет от инфаркта или инсульта[115 - Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, Mir A. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: a premature aging disease. Mol Neurobiol. 2018;55(5):4417–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28660486/]. Или можно наблюдать за животными-долгожителями. Есть такой моллюск – океанический куахог, сердце которого за пять веков жизни совершает более миллиарда сокращений[116 - Sosnowska D, Richardson C, Sonntag WE, Csiszar A, Ungvari Z, Ridgway I. A heart that beats for 500 years: age-related changes in cardiac proteasome activity, oxidative protein damage and expression of heat shock proteins, inflammatory factors, and mitochondrial complexes in Arctica islandica, the longest-living noncolonial animal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(12):1448–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24347613/].
В своем видеоролике see.nf/models я рассказываю о возможностях и трудностях экстраполяции результатов исследований старения на используемые в этих случаях «модельные организмы», такие как дрожжи, черви, мухи и мыши[117 - Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: lesson from model organisms. Genes (Basel). 2019;10(7):518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324014/], а также о проектах «гражданской науки[118 - Концепция проведения научных исследований с привлечением широкого круга добровольцев-любителей (неспециалистов). – Примеч. ред.]», в рамках которых добровольцы включают в неинвазивные исследования своих собак, чтобы выяснить, почему некоторые «собаки Мафусаила[119 - Имя Мафусаила, прожившего 960 лет, стало синонимом долгожительства. «Собаками Мафусаила» традиционно называют собак-долгожителей. – Примеч. ред.]» достигают возраста 25 лет и более, а 99,9 % других собак – нет[120 - Jоnаs D, Sаndor S, Tаtrai K, Egyed B, Kubinyi E. A preliminary study to investigate the genetic background of longevity based on whole-genome sequence data of two Methuselah dogs. Front Genet. 2020;11:315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32373156/]. Старые собаки страдают от тех же болезней, что и мы: артрита, рака, катаракты, проблем с почками и потери мышечной массы[121 - Kaeberlein M, Creevy KE, Promislow DEL. The Dog Aging Project: translational geroscience in companion animals. Mamm Genome. 2016;27(7–8):279–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27143112/]. Достижения в области собачьего долголетия могут быть применимы не только для борьбы со старением человека, но и для повышения качества и продолжительности жизни более чем 70 миллионов собак – столько их живет в одном доме с нами только в США[122 - Pitt JN, Kaeberlein M. Why is aging conserved and what can we do about it? PLoS Biol. 2015;13(4):e1002131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25923592/].
AMPK
В моей книге «Не сдохни на диете», посвященной всем научно обоснованным методам снижения веса, есть раздел, названный «Усиление AMPK». AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа) – это фермент, который действует как датчик для растений и животных подобно датчику уровня топлива в автомобиле. Как на приборной панели мигает лампочка, когда бензин почти на исходе, так АМРК повышает обороты, когда обнаруживает истощение запасов универсального топлива. AMPK переключает организм с накопления жира на его сжигание для восстановления энергетического баланса. Поэтому AMPK известен не только как главный энергетический сенсор[123 - Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/] в нашем организме, но и как регулятор жировых отложений[124 - Steinberg GR, Macaulay SL, Febbraio MA, Kemp BE. AMP-activated protein kinase – the fat controller of the energy railroad. Can J Physiol Pharmacol. 2006;84(7):655–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16998529/]. Именно поэтому я отвожу ей главную роль в книге «Не сдохни на диете». Но она влияет не только на контроль веса. Она также может контролировать старение[125 - Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Res Rev. 2012;11(2):230–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186033/].
Во времена изобилия наши клетки могут работать на полную мощность. Однако в условиях дефицита – когда не хватает пищи для животных или света для растений (темнота – это, по сути, голод для растений)[126 - Vazirian M, Nabavi SM, Jafari S, Manayi A. Natural activators of adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) and their pharmacological activities. Food Chem Toxicol. 2018;122:69–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290216/] – в работу включается АМРК, который переводит клетку в режим экономии и начинает использовать запасы энергии, например сжигать жиры. Наши клетки также могут запускать программу утилизации, называемую аутофагией.
Аутофагия – это процесс уборки, в ходе которой дефектные клеточные компоненты, такие как неправильно свернутые белки, которым в хорошие времена было позволено накапливаться, теперь расщепляются на мелкие составляющие и выбрасываются. Как я подробно рассказываю в главе «Аутофагия», она одновременно является и спасательной операцией, и процедурой вывоза мусора, собирая дефицитное сырье и удаляя накопившийся шлак, который участвует в процессе старения. Это одна из причин, по которой AMPK все больше признается в качестве фактора, способствующего долголетию[127 - Jiang S, Li T, Yang Z, et al. AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev. 2017;38:18–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28709692/]. AMPK вызывает аутофагию, которая наводит порядок в доме, убирает накопившиеся отходы и фактически запускает своего рода клеточную перезагрузку[128 - Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/].
Существует три основных вопроса, ответы на которые помогают исследователям долголетия установить влияние на старение того или иного фактора.
1. Усугубляется ли фактор с возрастом?
2. Если его усилить, ускоряет ли он старение?
3. Ели его ослабить, замедляет ли он старение и тем самым увеличивает продолжительность жизни[129 - Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/]?
Потеря активности AMPK с возрастом – тот фактор, в отношении которого можно дать положительный ответ на все три вопроса. С возрастом уровень AMPK снижается, и ее становится все труднее активировать, все труднее переключить на «зарядку аккумуляторов»[130 - Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Age-related changes in AMPK activation: role for AMPK phosphatases and inhibitory phosphorylation by upstream signaling pathways. Ageing Res Rev. 2016;28:15–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27060201/]. Когда это снижение усугубляется, старение ускоряется (по крайней мере, у мышей)[131 - Wang S, Kandadi MR, Ren J. Double knockout of Akt2 and AMPK predisposes cardiac aging without affecting lifespan: role of autophagy and mitophagy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1865–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31109453/], но если процесс обратить вспять, усилив активацию AMPK, у модельных организмов[132 - Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/], например у C. elegans[133 - Mair W, Morantte I, Rodrigues APC, et al. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature. 2011;470(7334):404–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21331044/], круглого червя, продолжительность жизни увеличивается на целых 38 % (see.nf/models).
На всем пути эволюции самым надежным способом увеличения продолжительности жизни было длительное ограничение питания[134 - Sokolov SS, Severin FF. Manipulating cellular energetics to slow aging of tissues and organs. Biochemistry (Mosc). 2020;85(6):651–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32586228/]. Одним из механизмов такого увеличения продолжительности жизни считается активация AMPK. Однако примечательным в экспериментах с активацией AMPK является то, что в результате жизнь животных продлевалась даже несмотря на то, что им разрешалось есть столько, сколько они хотели[135 - Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/]. Активаторы AMPK способны эффективно обмануть организм, заставив его «думать», что он голодает, и переключить его в режим защитной уборки, не испытывая при этом никаких лишений. Таким образом, активаторы AMPK можно считать миметиками[136 - Миметики – это лекарственные вещества, биохимически имитирующие естественное синтезируемое в организме вещество или вызывающие в организме изменения, сходные с теми, которые проявляются под действием какого-либо внешнего фактора. – Примеч. ред.] ограничения калорийности, или имитаторами. Именно поэтому AMPK считается мишенью для лекарственного воздействия, цель которого – долголетие, и различные активаторы AMPK[137 - Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/] массово выпускаются фармацевтическими компаниями.
Физические упражнения в таблетках
Есть ли способ естественным образом повысить активацию AMPK для замедления старения, не моря себя голодом? AMPK активируется при нехватке топлива, и если мы не хотим ограничивать количество энергии, поступающей через рот, то должны увеличить количество энергии, выходящей через мышцы. Посадите людей на велосипед и возьмите образец мышечной ткани во время движения для биохимического исследования, и уже через двадцать минут вы обнаружите почти трехкратное увеличение активности AMPK[138 - Musi N, Fujii N, Hirshman MF, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) is activated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise. Diabetes. 2001;50(5):921–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11334434/]. Это один из способов, с помощью которого физические упражнения могут привести к снижению веса.
Активация AMPK также приводит к биогенезу митохондрий – образованию дополнительных митохондрий – энергетических установок, в которых сжигается жир[139 - Kola B, Grossman AB, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Front Horm Res. 2008;36:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18230904/]. Таким образом, AMPK не просто забрасывает больше жира в топку, но и строит больше топок для сжигания этого жира. Это позволяет объяснить, почему тренировки на выносливость позволяют нам бегать быстрее и дальше. Так может быть, активатор AMPK – это «физические упражнения в таблетках»? Действительно, когда мышам, ведущим сидячий образ жизни, в течение месяца давали препарат, активирующий AMPK, это повышало их беговую выносливость на 44 %[140 - Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674809/]. После того как один из таких препаратов был обнаружен у спортсмена на знаменитой велогонке «Тур де Франс»[141 - Benkimoun P. Police find range of drugs after trawling bins used by Tour de France cyclists. BMJ. 2009;339:b4201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825964/], AMPK-активаторы были запрещены Всемирным антидопинговым агентством[142 - Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/].
Значит, речь идет не только о голодании в таблетках, но и об имитаторе физических упражнений? Это способ обмануть организм, заставив его думать, что он голодает, не испытывая при этом голода, и одновременно повысить физическую выносливость? Как считает группа фармакологов, люди, страдающие ожирением, часто не желают выполнять физические упражнения даже с минимальной нагрузкой, а значит, препараты, имитирующие упражнения на выносливость, весьма желательны[143 - Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/].Массовая привлекательность такой таблетки может привести к тому, что фармацевтические гиганты будут «рассматривать физически пассивную аудиторию как высокоприбыльный рынок»[144 - Hawley JA, Joyner MJ, Green DJ. Mimicking exercise: what matters most and where to next? J Physiol. 2021;599(3):791–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31749163/], но эта прибыль не идет ни в какое сравнение с рынком средств против старения.
Обслуживание энергетических установок
В своем трактате «О юности и старости» греческий философ Аристотель описывал смерть как потерю внутреннего тепла[145 - Lоpez-Lluch G, Santos-Oca?a C, Sаnchez-Alcаzar JA, et al. Mitochondrial responsibility in ageing process: innocent, suspect or guilty. Biogerontology. 2015;16(5):599–620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26105157/]. Прогрессирующая потеря функции примерно 10 квадриллионов митохондрий, расположенных по всему телу[146 - Sharma A, Smith HJ, Yao P, Mair WB. Causal roles of mitochondrial dynamics in longevity and healthy aging. EMBO Rep. 2019;20(12):e48395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667999/], считается одним из ключевых положений биологии старения[147 - Hill S, Van Remmen H. Mitochondrial stress signaling in longevity: a new role for mitochondrial function in aging. Redox Biol. 2014;2:936–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180170/], одним из девяти его характерных признаков[148 - Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/]. Однако митохондриальная дисфункция – это не только следствие старения, но и одна из его причин. Считается, что дисфункциональные митохондрии активно способствуют процессу старения[149 - Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Bernier M, et al. Reconsidering the role of mitochondria in aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(11):1334–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995290/], что было проиллюстрировано новаторским экспериментом, опубликованным в начале 1990-х годов[150 - Sgarbi G, Matarrese P, Pinti M, et al. Mitochondria hyperfusion and elevated autophagic activity are key mechanisms for cellular bioenergetic preservation in centenarians. Aging (Albany NY). 2014;6(4):296–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24799450/].
Если ввести митохондрии, взятые у молодой крысы, в клетку человека, то ничего не произойдет. Клетка, похоже, ничего не заметит. В каждой клетке кожи человека в среднем около 300 митохондрий, и добавление 10–15 дополнительных митохондрий от крысиного детеныша не даст никакого эффекта. Но если добавить такое же количество митохондрий от старой крысы – столетней в человеческом измерении[151 - Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human’s. Int J Prev Med. 2013;4(6):624–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23930179/], – человеческие клетки начинают проявлять признаки дегенерации уже через несколько дней[152 - Corbisier P, Remacle J. Influence of the energetic pattern of mitochondria in cell ageing. Mech Ageing Dev. 1993;71(1):47–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8309283/]. Даже нескольких процентов старых митохондрий было достаточно, чтобы свести человеческие клетки в могилу. Таким образом, возрастные митохондрии не просто становятся менее эффективными – они могут стать активно вредными. Вот тут-то и приходит на помощь AMPK.
С возрастом функционирование митохондрий снижается[153 - Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/], но строя новые клеточные энергетические установки, расширяя существующие и выводя из эксплуатации старые (так называемая митофагия), AMPK будет способствовать продлению срока жизни[154 - Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/]. Считается, что AMPK служит «хранителем митохондрий» и в этой роли может помочь защититься от разрушительного действия возрастных заболеваний[155 - Wu S, Zou MH. AMPK, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32679729/].
Если бы препарат, активирующий AMPK, действительно позволял нам получить жиросжигающие и оздоровительные преимущества голодания и физических упражнений без голода и пота, он стал бы одним из самых продаваемых лекарств на планете.
Метформин
Продававшийся изначально под названием Glucophage (что означает «пожиратель сахара»), метформин сегодня только в США назначается более 85 миллионов раз в год[156 - Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) 2013–2019. ClinCalc DrugStats Database version 2021.10. https://clincalc.com/DrugStats/. Accessed May 22, 2023.; https://clincalc.com/DrugStats/]. Несмотря на все достижения биотехнологий, фармацевтические компании до сих пор не придумали более безопасного и эффективного препарата первого ряда для лечения диабета 2-го типа, чем AMPK-бустер, который продается за копейки[157 - Inzucchi SE, Fonseca V. Dethroning the king?: the future of metformin as first line therapy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2019;33(6):462–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31003925/]. В ролике see.nf/metformin я рассказываю интересную историю его возникновения и делюсь разными невероятными фактами (например, что диабетики, принимающие метформин, могут прожить дольше, чем те, кто вообще не болел диабетом)[158 - Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28802803/]. В том, что касается продолжительности жизни, диагноз «диабет» как будто пошел больным на пользу, поскольку они получили доступ к этому препарату. Если метформин настолько силен, что с лихвой компенсирует такой страшный диагноз, как диабет, то не стоит ли всем принимать его?
В ролике see.nf/metformindownsides я рассказываю о его распространенных, но легких симптомах и редких, но потенциально смертельных[159 - Glucophage® / Glucophage® XR: Response to FDA Comments of 10 12 00. U.S. Food & Drug Administration: Drugs@FDA. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202. Accessed April 25, 2021.; https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202]. Еще одно негативное последствие приема метформина – это не столько побочный, сколько основной эффект. Метформин усиливает действие AMPK, снижая способность организма вырабатывать энергию, действуя как легкий митохондриальный яд, поэтому неудивительно, что он может снижать эффект тренировок, в частности аэробную производительность[160 - Braun B, Eze P, Stephens BR, et al. Impact of metformin on peak aerobic capacity. Appl Physiol Nutr Metab. 2008;33(1):61–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18347654/] и прирост мышечной массы[161 - Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial [published correction appears in Aging Cell. 2020;19(3):e13098]. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31557380/].
Единственный способ определить, перевешивают ли преимущества метформина риски, связанные с увеличением продолжительности жизни и здоровья людей, не страдающих диабетом, – это испытать его на практике. В этом поможет предстоящее испытание TAME – Targeting Aging with Metformin, о котором я рассказываю в see.nf/tame. В итоге можно сказать, что стоит умерить наши ожидания. Хотя метформин способен увеличить среднюю продолжительность жизни некоторых мышей на 5 %, при более высокой дозе он фактически сокращает ее[162 - Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/]. Дополнительные сомнения относительно его перспектив возникают при знакомстве с результатами исследования Diabetes Prevention Program («Программа предупреждения диабета»): оказалось, что препарат помогает только тем, кто находится в группе высокого риска[163 - Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832527/]. В другом эксперименте было обнаружено, что, несмотря на то что метформин снижает инсулинорезистентность диабетиков, он ухудшает состояние недиабетиков, страдающих ожирением и не имеющих диабета в семейном анамнезе[164 - Iannello S, Camuto M, Cavaleri A, et al. Effects of short-term metformin treatment on insulin sensitivity of blood glucose and free fatty acids. Diabetes Obes Metab. 2004;6(1):8–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14686957/]. Таким образом, более здоровые люди не получают тех преимуществ метформина, которые получают диабетики, а значит, не стоит экстраполировать частный случай увеличения продолжительности жизни диабетиков на все человечество.
Продукты, которые могут ослабить AMPK
Существует тип насыщенных жиров под названием «пальмитиновая кислота», которые подавляют AMPK[165 - Wen H, Gris D, Lei Y, et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat Immunol. 2011;12(5):408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21478880/]. Хотя пальмитиновая кислота была первоначально обнаружена в пальмовом масле, ее концентрация наиболее высока в мясном и молочном жире[166 - Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/]. Из всех насыщенных жирных кислот пальмитиновая кислота оказывается самым сильным патогеном и вызывает метаболические, сердечно-сосудистые, онкологические, нейродегенеративные заболевания и воспаления[167 - Fatima S, Hu X, Gong RH, et al. Palmitic acid is an intracellular signaling molecule involved in disease development. Cell Mol Life Sci. 2019;76(13):2547–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968170/]. Это, по крайней мере частично, объясняется ингибированием AMPK. Возможно, именно поэтому насыщенные жиры могут быть столь токсичны для печени[168 - Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/].
Ожирение печени
Неалкогольная жировая болезнь печени стала одним из самых распространенных хронических заболеваний печени в мире[169 - Arguello G, Balboa E, Arrese M, Zanlungo S. Recent insights on the role of cholesterol in non-alcoholic fatty liver disease. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(9):1765–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26027904/]. По данным исследований, в США ею страдают от 75 до 100 миллионов человек – примерно каждый третий взрослый американец[170 - Wang XJ, Malhi H. Nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2018;169(9):ITC65–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30398639/]. Избыточное накопление жира в печени вызвано чрезмерным потреблением калорий[171 - Hydes T, Alam U, Cuthbertson DJ. The impact of macronutrient intake on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): too much fat, too much carbohydrate, or just too many calories? Front Nutr. 2021;8:640557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33665203/], но не все калории одинаково губительны для печени. Главным виновником этого часто называют избыток сахара, но насыщенные жиры еще хуже. Подробности смотрите в моем видеоролике see.nf/liver. Переедание сахаросодержащих продуктов: конфет и газировки – может увеличить объем жира в печени на 33 %, в то время как переедание того же количества насыщенных жиров (сливочное масло и сыр) увеличивает его на 55 %[172 - Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/]. Чрезмерное употребление в пищу ненасыщенных жиров, таких как орехи пекан и оливковое масло, вызывало увеличение объема жира в печени только на 15 %[173 - Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/] – предположительно потому, что ненасыщенные жиры не так сильно, как насыщенные жиры, нарушают работу AMPK[174 - Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/].
Особое коварство насыщенных жиров заключается в том, что они могут увеличивать жировую массу печени даже без переедания. Избыток калорий, содержащихся в сахаре, может привести к образованию жира в печени, но даже если вы попросите человека ежедневно добавлять в свой рацион 25 ложек сахара в виде конфет и газировки, количество жира в печени останется неизменным при сохранении общей калорийности рациона. Но если в рацион испытуемых ввести меньшее количество насыщенных жиров, содержащихся в мясе и молочных продуктах, при этом не позволяя им переедать, то в течение 4 недель в их печени образуется на 39 % больше жира[175 - Parry SA, Rosqvist F, Mozes FE, et al. Intrahepatic fat and postprandial glycemia increase after consumption of a diet enriched in saturated fat compared with free sugars. Diabetes Care. 2020;43(5):1134–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165444/].
Продукты, способные усилить AMPK
Известно более сотни растительных продуктов, способных активировать AMPK[176 - Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/], но многие из них токсичны – это спасает их от любителей перекусить. Возьмем, к примеру, никотин. Биопсия жировой ткани показывает, что по сравнению с некурящими людьми у тех, кто курит, активация AMPK происходит более чем в 5 раз быстрее[177 - Wu Y, Song P, Zhang W, et al. Activation of AMPKa2 in adipocytes is essential for nicotine-induced insulin resistance in vivo. Nat Med. 2015;21(4):373–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25799226/]. Неудивительно, что курильщики часто набирают вес, когда бросают курить[178 - Mart?nez de Morentin PB, Whittle AJ, Fern? J, et al. Nicotine induces negative energy balance through hypothalamic AMP-activated protein kinase. Diabetes. 2012;61(4):807–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315316/]. Никотиновая жевательная резинка может сгладить подобную реакцию[179 - Ferguson SG, Shiffman S, Rohay JM, Gitchell JG, Garvey AJ. Effect of compliance with nicotine gum dosing on weight gained during a quit attempt. Addiction. 2011;106(3):651–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21182551/]. Курение сигарет – это, возможно, одна из худших вещей, которыми вы можете навредить себе, но вместе с тем это один из самых надежных способов похудеть благодаря AMPK[180 - Novak CM, Gavini CK. Smokeless weight loss. Diabetes. 2012;61(4):776–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442297/]. Есть ли способ получить пользу от AMPK без риска умереть страшной смертью от рака легких?
Барбарис
Поскольку активация AMPK приводит к снижению веса, в своей книге я рассказываю о ряде природных активаторов AMPK, в том числе о берберине, содержащемся в барбарисе. Вместо того чтобы повторять это здесь, позвольте мне отослать вас к разделу, посвященному барбарису, в книге «Не сдохни на диете».
Барбарис, который в сушеном виде продается по невысокой цене в магазинах Ближнего Востока, успешно снижает уровень холестерина ЛПНП[181 - Hadi A, Arab A, Ghaedi E, Rafie N, Miraghajani M, Kafeshani M. Barberry (Berberis vulgaris L.) is a safe approach for management of lipid parameters: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2019;43:117–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30935518/], а также избавляет от акне[182 - Fouladi RF. Aqueous extract of dried fruit of Berberis vulgaris L. in acne vulgaris, a clinical trial. J Diet Suppl. 2012;9(4):253–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038982/], улучшает работу артерий[183 - Emamat H, Asadian S, Zahedmehr A, Ghanavati M, Nasrollahzadeh J. The effect of barberry (Berberis vulgaris) consumption on flow-mediated dilation and inflammatory biomarkers in patients with hypertension: a randomized controlled trial [published online ahead of print, 2020 Dec 22]. Phytother Res. 2020;10.1002/ptr.7000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33350540/], нормализует уровень триглицеридов, сахара в крови и борется с инсулинорезистентностью[184 - Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/]. Той дозы берберина, которая, предположительно, стимулирует AMPK и широко используется в Китае для лечения диабета[185 - McCarty MF. AMPK activation – protean potential for boosting healthspan. Age (Dordr). 2014;36(2):641–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24248330/], можно достичь, употребляя всего две чайные ложки барбариса три раза в день или одну столовую ложку два раза в день[186 - Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/]. Предпочтительнее употреблять весь продукт целиком, тем более что анализ представленных на рынке добавок с берберином показал, что 60 % из них не соответствуют заявленным на этикетке характеристикам[187 - Funk RS, Singh RK, Winefield RD, et al. Variability in potency among commercial preparations of berberine. J Diet Suppl. 2018;15(3):343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792254/].
Предостережение: не стоит употреблять барбарис во время беременности и грудного вскармливания[188 - Arayne MS, Sultana N, Bahadur SS. The berberis story: Berberis vulgaris in therapeutics. Pak J Pharm Sci. 2007;20(1):83–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17337435/].
Причина, по которой различные растения производят соединения, активирующие AMPK, может заключаться в механизме самосохранения. Возможно, производя соединения, нарушающие метаболизм травоядных животных, они пытаются защититься от них. Эти функции могут быть для нас благом, но для развивающегося плода и для младенцев оказаться вредны.
Цианид является еще одним активатором AMPK и может убивать, полностью блокируя производство энергии, в то время как такие соединения, как берберин и метформин, как полагают, просто нарушают функцию митохондрий, делая производство энергии менее эффективным[189 - Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/].
Черный кумин
Черный кумин – еще одно растение, традиционно используемое в ближневосточной кухне, и оно тоже может стимулировать AMPK[190 - Tavakoli-Rouzbehani OM, Maleki V, Shadnoush M, Taheri E, Alizadeh M. A comprehensive insight into potential roles of Nigella sativa on diseases by targeting AMP-activated protein kinase: a review. Daru. 2020;28(2):779–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33140312/]. См. раздел о черном кумине в книге «Не сдохни на диете». Во множестве научных исследований, посвященных этой специи, было установлено, что ежедневное употребление черного кумина способствует снижению веса[191 - Mousavi SM, Sheikhi A, Varkaneh HK, Zarezadeh M, Rahmani J, Milajerdi A. Effect of Nigella sativa supplementation on obesity indices: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2018;38:48–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29857879/], значительно улучшает уровень холестерина, триглицеридов[192 - Sahebkar A, Beccuti G, Simental-Mend?a LE, Nobili V, Bo S. Nigella sativa (black seed) effects on plasma lipid concentrations in humans: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Pharmacol Res. 2016;106:37–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26875640/],артериального давления[193 - Sahebkar A, Soranna D, Liu X, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials investigating the effects of supplementation with Nigella sativa (black seed) on blood pressure. J Hypertens. 2016;34(11):2127–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27512971/] и способствует контролю уровня сахара в крови[194 - Daryabeygi-Khotbehsara R, Golzarand M, Ghaffari MP, Djafarian K. Nigella sativa improves glucose homeostasis and serum lipids in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2017;35:6–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29154069/]. Обычные дозы, используемые в исследованиях, составляют всего 1–2 г черного кумина в день, то есть примерно четверть чайной ложки[195 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Sweet sunnah, whole black seeds nigella sativa. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 8, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients]. Применение таких малых доз позволяет исследователям проводить рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, помещая цельную специю в капсулы, вместо того чтобы извлекать из специи лишь некоторые компоненты.
Кумин также снижает уровень маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок[196 - Montazeri RS, Fatahi S, Sohouli MH, et al. The effect of nigella sativa on biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Food Biochem. 2021;45(4):e13625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33559935/],и оказывает благоприятное воздействие на воспалительные заболевания, такие как астма[197 - He T, Xu X. The influence of Nigella sativa for asthma control: a meta-analysis. Am J Emerg Med. 2020;38(3):589–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31892440/], ревматоидный артрит[198 - Khabbazi A, Javadivala Z, Seyedsadjadi N, Malek Mahdavi A. A systematic review of the potential effects of Nigella sativa on rheumatoid arthritis. Planta Med. 2020;86(7):457–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32274788/], и распространенную причину гипотиреоза – тиреоидит Хашимото[199 - Tajmiri S, Abbasalizad Farhangi M, Dehghan P. Nigella Sativa treatment and serum concentrations of thyroid hormones, transforming growth factor ? (TGF-?) and interleukin 23 (IL-23) in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Eur J Integr Med. 2016;8(4):576–80. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1876382016300208]. Черный кумин также, по-видимому, помогает избавиться от камней в почках[200 - Ardakani Movaghati MR, Yousefi M, Saghebi SA, Sadeghi Vazin M, Iraji A, Mosavat SH. Efficacy of black seed (Nigella sativa L.) on kidney stone dissolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phytother Res. 2019;33(5):1404–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30873671/] и облегчить симптомы менопаузы[201 - Latiff LA, Parhizkar S, Dollah MA, Hassan ST. Alternative supplement for enhancement of reproductive health and metabolic profile among perimenopausal women: a novel role of Nigella sativa. Iran J Basic Med Sci. 2014;17(12):980–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25859301/].
Чай из гибискуса и лимонной вербены
Еще одним средством, повышающим уровень AMPK, является гибискус[202 - Lingesh A, Paul D, Naidu V, Satheeshkumar N. AMPK activating and anti adipogenic potential of Hibiscus rosa sinensis flower in 3T3-L1 cells. J Ethnopharmacol. 2019;233:123–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30593890/]: чай из него обладает терпким клюквенным вкусом и ярко-красным цветом. Чай из гибискуса тысячелетиями употребляется во всем мире как вкусный горячий или холодный напиток и как старинное лекарственное средство[203 - Amos A, Khiatah B. Mechanisms of action of nutritionally rich Hibiscus sabdariffa’s therapeutic uses in major common chronic diseases: a literature review [published online ahead of print, 2021 Jan 28]. J Am Coll Nutr. 2021;1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33507846/]. В книге «Не сдохни!» я рассказывал о его полезных свойствах при артериальном давлении: в клинических испытаниях он работает так же хорошо, как гипотензивные препараты[204 - Soleimani AR, Akbari H, Soleimani S, Beladi Mousavi SS, Tamadon MR. Effect of sour tea (Lipicom) pill versus captopril on the treatment of hypertension. J Renal Inj Prev. 2015;4(3):73–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26468478/] или даже превосходит некоторые из них[205 - Nwachukwu DC, Aneke EI, Nwachukwu NZ, Azubike N, Obika LF. Does consumption of an aqueous extract of Hibscus sabdariffa affect renal function in subjects with mild to moderate hypertension? J Physiol Sci. 2017;67(1):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27221151/]. В книге «Не сдохни на диете» я описываю его роль в активации AMPK[206 - Hopkins AL, Lamm MG, Funk JL, Ritenbaugh C. Hibiscus sabdariffa L. in the treatment of hypertension and hyperlipidemia: a comprehensive review of animal and human studies. Fitoterapia. 2013;85:84–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23333908/] и в улучшении уровня сахара в крови, холестерина ЛПНП[207 - Bule M, Albelbeisi AH, Nikfar S, Amini M, Abdollahi M. The antidiabetic and antilipidemic effects of Hibiscus sabdariffa: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Food Res Int (Ottawa). 2020;130:108980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32156406/], функции артерий[208 - Abubakar SM, Ukeyima MT, Spencer JPE, Lovegrove JA. Acute effects of Hibiscus sabdariffa calyces on postprandial blood pressure, vascular function, blood lipids, biomarkers of insulin resistance and inflammation in humans. Nutrients. 2019;11(2):341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30764582/]и в снижении веса[209 - Chang HC, Peng CH, Yeh DM, Kao ES, Wang CJ. Hibiscus sabdariffa extract inhibits obesity and fat accumulation, and improves liver steatosis in humans. Food Funct. 2014;5(4):734–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549255/] – в сочетании с другим травяным чаем (лимонной вербеной) или без него. Однако см. на с. 521 мое замечание о состоянии зубной эмали и кислых напитках.
Уксус
Гибискус[210 - Wu CH, Huang CC, Hung CH, Yao FY, Wang CJ, Chang YC. Delphinidin-rich extracts of Hibiscus sabdariffa L. trigger mitochondria-derived autophagy and necrosis through reactive oxygen species in human breast cancer cells. J Funct Foods. 2016;25:279–90. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S175646461630144X?via%3Dihub] и черный кумин[211 - Salim LZA, Mohan S, Othman R, et al. Thymoquinone induces mitochondria-mediated apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia in vitro. Molecules. 2013;18(9):11219–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24036512/] активизируют AMPK так же, как берберин и метформин в барбарисе, – путем вмешательства в производство клеточной энергии. Можно ли активировать AMPK без вмешательства в работу митохондрий?
Алкоголь – еще один растительный продукт, активирующий AMPK, но механизм тут совершенно иной. Наш организм метаболизирует алкоголь до уксусной кислоты, но для этого необходимо затратить энергию[212 - Chen H, Chen T, Giudici P, Chen F. Vinegar functions on health: constituents, sources, and formation mechanisms. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2016;15(6):1124–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401833/]. AMPK активируется естественным образом в ответ на расход топлива[213 - Ali Z, Wang Z, Amir RM, et al. Potential uses of vinegar as a medicine and related in vivo mechanisms. Int J Vitam Nutr Res. 2018;86(3–4):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580192/]. Однако прежде чем алкоголь полностью превратится в уксусную кислоту, образуется токсичный промежуточный продукт – ацетальдегид, который является известным канцерогеном. Возможно, именно поэтому употребление алкоголя повышает риск развития по крайней мере полудюжины видов рака[214 - Bagnardi V, Rota M, Botteri E, et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2015;112(3):580–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422909/], включая рак молочной железы, даже среди тех, кто пьет мало[215 - Shield KD, Soerjomataram I, Rehm J. Alcohol use and breast cancer: a critical review. Alcohol Clin Exp Res. 2016;40(6):1166–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130687/]. Можно ли как-то миновать этот токсичный этап и получать уксусную кислоту напрямую?
Изучив роль AMPK в сжигании лишнего жира, исследователи пришли к выводу, что «крайне важно разработать пероральные соединения с высокой биодоступностью, позволяющие безопасно вызывать хроническую активацию AMPK… [для] долгосрочного снижения и поддержания веса»[216 - Ceddia RB. The role of AMP-activated protein kinase in regulating white adipose tissue metabolism. Mol Cell Endocrinol. 2013;366(2):194–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22750051/]. Но зачем разрабатывать такое соединение, если его уже можно купить в любом продуктовом магазине? Оно называется уксус.
На латыни уксус – acetum. Уксус – это просто разведенная водой уксусная кислота[217 - Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Regulatory Affairs. CPG sec. 525.825 vinegar, definitions – adulteration with vinegar eels. United States Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels. Published March 1995. Accessed May 8, 2021.; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels]. Когда мы употребляем уксус в том объеме, который мы обычно используем для заправки салата[218 - Park J, Kim J, Kim J, et al. Pomegranate vinegar beverage reduces visceral fat accumulation in association with AMPK activation in overweight women: a double-blind, randomized, and placebo-controlled trial. J Funct Foods. 2014;8:274–81. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464614001273], уксусная кислота всасывается и метаболизируется, обеспечивая естественное повышение уровня AMPK.
В книге ««Не сдохни на диете» я рассказываю о том, как уксус может уменьшить количество висцерального и подкожного жира[219 - Kondo T, Kishi M, Fushimi T, Ugajin S, Kaga T. Vinegar intake reduces body weight, body fat mass, and serum triglyceride levels in obese Japanese subjects. Biosci Biotechnol Biochem. 2009;73(8):1837–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19661687/] и снизить уровень сахара в крови у диабетиков наравне с противодиабетическими препаратами[220 - Johnston C, Quagliano S, White S. Vinegar ingestion at mealtime reduced fasting blood glucose concentrations in healthy adults at risk for type 2 diabetes. J Funct Foods. 2013;5(4):2007–11. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464613001874] за счет улучшения усвоения сахара мышцами[221 - Mitrou P, Petsiou E, Papakonstantinou E, et al. Vinegar consumption increases insulin-stimulated glucose uptake by the forearm muscle in humans with type 2 diabetes. J Diabetes Res. 2015;2015:175204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26064976/]. Этот эффект AMPK также наблюдается при физических нагрузках[222 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/]. Удивительно, но уксус в сочетании с метформином лучше контролировал уровень сахара в крови, чем только метформин, что говорит либо о его вспомогательной роли для дальнейшей стимуляции AMPK (при этом доза метформина была относительно низкой), либо о пользе уксуса самого по себе, помимо AMPK[223 - Abid M, Memon Z, Shaheen S, Ahmed F, Shaikh MZ, Agha F. Comparison of apple cider vinegar and metformin combination with metformin alone in newly diagnosed type 2 diabetic patients: a randomized controlled trial. Int J Med Res Health Sci. 2020;9(2):1–7. https://www.ijmrhs.com/abstract/comparison-of-apple-cider-vinegar-and-metformin-combination-with-metformin-alone-in-newly-diagnosed-type-2-diabetic-pati-44684.html].
Кроме того, было показано, что уксус улучшает работу артерий[224 - Sakakibara S, Murakami R, Takahashi M, et al. Vinegar intake enhances flow-mediated vasodilatation via upregulation of endothelial nitric oxide synthase activity. Biosci Biotechnol Biochem. 2010;74(5):1055–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20460711/] и обладает другими преимуществами AMPK-активации, например снижает уровень холестерина и триглицеридов в крови[225 - Beheshti Z, Chan YH, Nia HS, et al. Influence of apple cider vinegar on blood lipids. Life Sci J. 2012;9(4):2431–40. https://www.lifesciencesite.com/lsj/life0904/360_10755life0904_2431_2440.pdf]. Может ли он помочь вам жить дольше? Попадая в организм C. elegans, уксус заметно продлевает жизнь[226 - Chuang MH, Chiou SH, Huang CH, Yang WB, Wong CH. The lifespan-promoting effect of acetic acid and Reishi polysaccharide. Bioorg Med Chem. 2009;17(22):7831–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19837596/], но на людях это его свойство никогда не проверялось. Гарвардское исследование здоровья медсестер показало, что у женщин, употреблявших хотя бы одну столовую ложку салатной заправки с маслом и уксусом пять или более дней в неделю, смертельные сердечные приступы случались реже, чем у женщин, которые практически не употребляли заправку. Даже с учетом дополнительного употребления овощей риск смерти от главного убийцы женщин снизился на 54 %[227 - Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Dietary intake of alpha-linolenic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):890–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10232627/].
Продукты, богатые клетчаткой
Не нравится вкус уксуса? Вместо того чтобы доставлять уксусную кислоту через рот, ее можно поставлять в кровь и «в обратном направлении». Вы знаете, что овощи и злаки становятся кислыми после ферментации? Вспомните квашеную капусту. Это происходит потому, что в них живут хорошие бактерии, такие как Lactobacillus, которые вырабатывают органические кислоты, например молочную. Уксусная кислота – это тип короткоцепочечной жирной кислоты, вырабатываемой дружественной флорой в нашем кишечнике из клетчатки и резистентного крахмала, которые мы употребляем в пищу. Эти пребиотики содержатся в бобовых (фасоль, горох, нут, чечевица) и цельном зерне, но клетчатка встречается во всем растительном мире.
Когда мы едим цельную растительную пищу, наша кишечная флора, ферментируя клетчатку, создает уксусную кислоту «с нуля» в толстой кишке. Затем эта уксусная кислота реабсорбируется обратно в кровь. Таким образом, мы можем использовать нисходящий подход к активации AMPK, употребляя уксус, или восходящий подход, употребляя клетчатку[228 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/].
О каком количестве клетчатки идет речь? Даже при употреблении минимально рекомендуемого количества клетчатки – около 30 г в день – в толстом кишечнике образуется более четырех столовых ложек уксуса[229 - Ko? F, Mills S, Strain C, Ross RP, Stanton C. The public health rationale for increasing dietary fibre: health benefits with a focus on gut microbiota. Nutr Bull. 2020;45:294–308. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nbu.12448], [230 - Pritchard SE, Marciani L, Garsed KC, et al. Fasting and postprandial volumes of the undisturbed colon: normal values and changes in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome measured using serial MRI. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(1):124–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24131490/]. Часть его неизбежно выводится из организма, поэтому всасывается лишь около 40 % уксусной кислоты, образующейся в толстом кишечнике[231 - Tang R, Li L. Modulation of short-chain fatty acids as potential therapy method for type 2 diabetes mellitus. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2021;2021:6632266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33488888/], но если мы едим достаточно полезных продуктов, это может оказать существенное влияние на состояние AMPK. Предполагается, что активация AMPK уксусной кислотой, вырабатываемой в толстом кишечнике, – это один из тех факторов, что делает эффективной диету с высоким содержанием клетчатки[232 - Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/].
Исследовав копролиты человека[233 - Spiller G, ed. Topics in Dietary Fiber Research. Plenum Press; 1978. https://link.springer.com/book/10.1007/978-1-4684-2481-2] – окаменевшие фекалии, ученые установили, что наши древние предки могли потреблять более 100 г клетчатки в день[234 - Eaton SB, Eaton SB, Konner MJ. Paleolithic nutrition revisited: a twelve-year retrospective on its nature and implications. Eur J Clin Nutr. 1997;51(4):207–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9104571/]. Это более чем в 5 раз больше, чем употребляет средний американец сегодня[235 - Usual nutrient intake from food and beverages, by gender and age: what we eat in America, NHANES 2015–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf. Published January 2021. Accessed December 25, 2022.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf]. Таким образом, в процессе эволюции мы стали активаторами AMPK не только потому, что часто были голодны и активны, но и потому, что наш кишечник ежедневно производил несколько ложек уксуса из всех растений, которые мы ели. И предваряя ваш вопрос: нет, вы не можете просто принимать добавки с клетчаткой, такие как псиллиум, потому что она не ферментируется, то есть кишечные бактерии не могут ее съесть. Поэтому хотя такие пищевые добавки способны отрегулировать работу кишечника, они не могут быть использованы для получения ключевых ингредиентов для активации AMPK[236 - McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/].
Пища для размышлений
Открытие AMPK считается одним из важнейших прорывов в биомедицине за последние несколько десятилетий[237 - Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/]. Поскольку этот фермент участвует в функционировании большинства регуляторов старения, включая аутофагию, о которой я расскажу далее, значение AMPK в мероприятиях по борьбе со старением трудно переоценить[238 - Morgunova GV, Klebanov AA. Age-related AMP-activated protein kinase alterations: from cellular energetics to longevity. Cell Biochem Funct. 2019;37(3):169–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895648/].
Препарат метформин активирует AMPK, но оказывает неблагоприятные побочные действия и может не принести пользы здоровым людям. AMPK – это датчик энергии, поэтому он активируется, когда мы меньше едим или больше двигаемся. Некоторые компоненты пищи, например насыщенные жиры, могут подавлять AMPK, в то время как другие, например клетчатка, могут его активизировать. Специфические соединения, активирующие AMPK, содержатся также в барбарисе, черном кумине, чае из гибискуса и уксусе.
Чтобы замедлить старение:
• снизьте потребление насыщенных жиров (содержащихся в мясе, молочных продуктах и десертах);
• увеличьте потребление клетчатки (в основном содержащейся в бобовых и цельном зерне);
• употребляйте каждый день:
• 2 чайные ложки барбариса;
• щепотку (
/
чайной ложки) молотого черного кумина;
/
чашки[239 - Американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл. – Примеч. ред.] чая из гибискуса с добавлением
/
чашки чая из лимонной вербены;
• 2 чайные ложки уксуса (не прямо в рот! Добавляйте в пищу или разбавляйте в чае).
Ссылки на источники
Аутофагия
При нехватке пищи организм переходит в режим сохранения, замедляя деление клеток и включая процесс аутофагии[240 - There are many different types of autophagy, including chaperone-mediated autophagy and microautophagy. In this book, I’m referring to macroautophagy.], от греческого auto – «сам» и phagy – «есть». Буквально аутофагия означает «поедание самого себя».
Вынос мусора
Поняв, что пищи вокруг мало, организм начинает рыться в клетках, выискивая все ненужное – дефектные белки, неработающие митохондрии и прочее, что уже не работает. Он очищает клетки от хлама и перерабатывает его, превращая мусор в топливо или в новые строительные материалы и тем самым обновляя клетки. Таким образом, аутофагия выполняет две основные задачи: биогенное восстановление и контроль качества. Сохранение механизма аутофагии на протяжении миллиарда лет биологической эволюции подчеркивает важность этой универсальной утилизационной программы[241 - Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/], за раскрытие секретов которой в 2016 году была присуждена Нобелевская премия[242 - Levine B, Klionsky DJ. Autophagy wins the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine: breakthroughs in baker’s yeast fuel advances in biomedical research. PNAS. 2017;114(2):201–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039434/].
Большинство наших клеток постоянно производят и собирают более 10 000 различных белков[243 - Vijayakumar K, Cho G. Autophagy: an evolutionarily conserved process in the maintenance of stem cells and aging. Cell Biochem Funct. 2019;37(6):452–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31318072/]. Каждый из них в любой момент может превратиться в неправильно свернутый, повредиться – тогда потребуется уборка. Но напомню, что мы эволюционировали в условиях дефицита, когда пищу было трудно достать и невозможно предсказать, когда удастся поесть в следующий раз. Поэтому наш организм ожидал, что в любой момент – может быть, даже завтра – наступят тяжелые времена, и считал, что торопиться с уборкой не следует. Но в наши дни мы не боимся неурожайного года. Большинство из нас живет в условиях избытка питательных веществ, поэтому организм считает, что беспокоиться не о чем. Можно просто забросить дефектный белок или разрушенную митохондрию в темный угол и сделать другие. Таким образом, наши клетки постоянно накапливают хлам.
Накопление клеточного мусора не просто пагубная скаредность, но и вред. Отказ от старого в пользу нового не только пополняет кладовую, но и избавляет ее от гниения. Наши древние предки часто ели только раз в день или обходились без пищи по нескольку дней, поэтому у них постоянно срабатывали переключатели аутофагии[244 - Kouda K, Iki M. Beneficial effects of mild stress (hormetic effects): dietary restriction and health. J Physiol Anthropol. 2010;29(4):127–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20686325/].Сегодня, в мире трехразового питания, нашим клеткам уже не нужно скрести по сусекам в поисках пропитания, а мусорные кучи только растут.
В современных условиях, когда мы имеем пищу в избытке, наш базовый уровень аутофагии низок[245 - Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/] и с возрастом опускается еще ниже. Практические во всех исследованиях животных было описано снижение у них способности к аутофагии с возрастом[246 - Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952]. Это может приводить к накоплению клеточного мусора, который еще больше нарушает работу стареющих клеток. Возможно, именно поэтому недостаточная аутофагия является не только следствием старения, но и одной из его причин.
Аутофагия определяет эффективность большинства мероприятий по увеличению продолжительности жизни. Будь то диета, прием лекарств или генетические манипуляции, если пути аутофагии блокируются, то их действенность снижается. Более того, оказывается, что аутофагия не только необходима для продления жизни, но и в некоторых случаях достаточна[247 - Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/]. Одно только стимулирование аутофагии может продлить жизнь мышей в среднем на 17 %, а также улучшить состояние их здоровья[248 - Pyo JO, Yoo SM, Ahn HH, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan. Nat Commun. 2013;4:2300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23939249/].Неудивительно, что аутофагия находится в центре внимания многих исследований долголетия[249 - Wong SQ, Kumar AV, Mills J, Lapierre LR. Autophagy in aging and longevity. Hum Genet. 2020;139(3):277–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144030/].
Голодай или двигайся
Наиболее часто упоминаемым индуктором аутофагии является ограничение питания, что придает новый смысл термину «очищение голоданием»[250 - Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952]. Однако аутофагия достигает максимального уровня при голодании продолжительностью в 24–48 часов, что является слишком долгим сроком, чтобы проводить его без медицинского контроля[251 - Meijer AJ. Autophagy in practice: stevia and leucine. Autophagy. 2019;15(12):2043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31455125/]. Однако умеренное ограничение рациона в течение длительного времени также может дать результат, что подтверждается биопсией мышц, взятой у добровольцев Общества ограничения калорийности. Подробности см. в видео see.nf/fast.
Ограничение рациона питания называют самым безопасным способом стимулирования аутофагии[252 - Meijer AJ, Lorin S, Blommaart EF, Codogno P. Regulation of autophagy by amino acids and MTOR-dependent signal transduction. Amino Acids. 2015;47(10):2037–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24880909/], однако первое место в этом соревновании, на мой взгляд, стоит присудить физическим упражнениям, хотя для полноценного эффекта может потребоваться 60 и более минут умеренной или энергичной аэробной нагрузки (55–70 % VO
max[253 - Показатель физической работоспособности, определяет максимальное количество кислорода, которое может потреблять организм во время интенсивных упражнений. – Примеч. ред.])[254 - Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/]. Опять же более подробно – в видео. Высокоинтенсивные интервальные тренировки, по-видимому, не оказали существенного влияния на механизмы аутофагии[255 - Brandt N, Gunnarsson TP, Bangsbo J, Pilegaard H. Exercise and exercise training – induced increase in autophagy markers in human skeletal muscle. Physiol Rep. 2018;6(7):e13651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29626392/], а для оценки пользы тренировок с сопротивлением на сегодняшний день недостаточно данных[256 - Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/].
Продукты, которые могут нарушать аутофагию
Как я уже говорил в предыдущей главе, мы знаем, что фермент AMPK активирует аутофагию. Поэтому все, что подавляет активацию AMPK, например потребление насыщенных жиров, может также подавлять аутофагию. И наоборот, фермент mTOR (см. главу о mTOR) деактивирует аутофагию[257 - Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952], поэтому все, что усиливает действие mTOR, например животный белок[258 - Melnik BC. Leucine signaling in the pathogenesis of type 2 diabetes and obesity. World J Diabetes. 2012;3(3):38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442749/], может также подавлять процесс аутофагии. Когда участники исследования полностью голодали в течение 36 часов, а затем выпивали протеиновый напиток, уровень аутофагии у них подавлялся значительно сильнее, чем если бы они получали высококалорийные простые углеводы[259 - Rittig N, Bach E, Thomsen HH, et al. Anabolic effects of leucine-rich whey protein, carbohydrate, and soy protein with and without ?-hydroxy-?-methylbutyrate (Hmb) during fasting-induced catabolism: a human randomized crossover trial. Clin Nutr. 2017;36(3):697–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27265181/]. Однако некоторые богатые углеводами продукты, в частности картофель фри и картофельные чипсы[260 - Tareke E, Rydberg P, Karlsson P, Eriksson S, T?rnqvist M. Analysis of acrylamide, a carcinogen formed in heated foodstuffs. J Agric Food Chem. 2002;50:4998–5006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12166997/], подавляют аутофагию через другой механизм – разрушительное действие акриламида.
Подробности смотрите на see.nf/acrylamide. Акриламид – это химическое вещество, образующееся в результате воздействия на углеводы особенно высоких температур. Он может подавлять аутофагию в клетках, по крайней мере, в чашке Петри[261 - Song D, Xu C, Holck AL, Liu R. Acrylamide inhibits autophagy, induces apoptosis and alters cellular metabolic profiles. Ecotoxicol Environ Saf. 2021;208:111543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33396091/]. Это объясняет связь высокого содержания акриламида с повышенной смертностью[262 - Huang M, Jiao J, Wang J, Chen X, Zhang Y. Associations of hemoglobin biomarker levels of acrylamide and all-cause and cardiovascular disease mortality among U.S. adults: National Health and Nutrition Examination Survey 2003–2006. Environ Pollut. 2018;238:852–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29627755/]. То, что любители фастфуда и различных солений редко доживают до старости, – не новость, но проведенный мною эксперимент, который я описываю в видеоролике, заключающийся в сравнении вреда картофельных чипсов и картофельного пюре с добавлением того же количества жира и соли, что и в чипсах, указывает на то, что вреден все же акриламид[263 - Naruszewicz M, Zapolska-Downar D, Kosmider A, et al. Chronic intake of potato chips in humans increases the production of reactive oxygen radicals by leukocytes and increases plasma C-reactive protein: a pilot study. Am J Clin Nutr. 2009;89(3):773–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19158207/].Хотя акриламид – не единственный потенциально вредный побочный продукт жарки во фритюре. В одном из самых первых учебников по гериатрической медицине, выпущенном в 1849 году, было прозорливо отмечено, что «жарка – это мерзость»[264 - Chase P, Mitchell K, Morley JE. In the steps of giants: the early geriatrics texts. J Am Geriatr Soc. 2000;48(1):89–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10642028/].
Продукты, способствующие усилению аутофагии
Любой продукт, активирующий AMPK, должен активировать и аутофагию, поэтому любой из продуктов, повышающих уровень AMPK и описанных в предыдущей главе, подходит для этой цели. Однако аутофагия может быть активирована и в сигнальных путях, не зависящих от AMPK. Самым надежным способом запустить аутофагию может быть сокращение потребления пищи, но у ограничения рациона есть и обратная сторона: голодание, как отмечается в одном из крупных обзоров, «порождает дискомфорт»[265 - Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/]. Однако есть кое-что, что многие находят комфортным и что индуцирует аутофагию: кофе.
Кофе
Мы давно знаем, что употребление алкоголя вызывает воспаление печени, но группа норвежских исследователей еще в 1986 году сделала неожиданное открытие: употребление кофе уменьшает воспаление печени[266 - Arnesen E, Huseby NE, Brenn T, Try K. The Troms? Heart Study: distribution of, and determinants for, gamma-glutamyltransferase in a free-living population. Scand J Clin Lab Invest. 1986;46(1):63–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2869572/]. Последующие исследования, проведенные по всему миру, подтвердили полученные результаты. В США исследователи изучали людей с высоким риском развития заболеваний печени, например, с избыточным весом или чрезмерны употребляющих алкоголь, и обнаружили, что у тех, кто выпивал более двух чашек кофе в день, риск развития хронических заболеваний печени был более чем в 2 раза ниже, чем у тех, кто выпивал менее одной чашки[267 - Ruhl CE, Everhart JE. Coffee and tea consumption are associated with a lower incidence of chronic liver disease in the United States. Gastroenterology. 2005;129(6):1928–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16344061/]. Тот факт, что регулярное употребление кофе защищает от развития жировой болезни печени[268 - Hayat U, Siddiqui AA, Okut H, Afroz S, Tasleem S, Haris A. The effect of coffee consumption on the non-alcoholic fatty liver disease and liver fibrosis: a meta-analysis of 11 epidemiological studies. Ann Hepatol. 2021;20:100254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32920163/], натолкнул исследователей на мысль.
Раз аутофагия играет столь важную роль в очищении печени от жира[269 - Ray K. Caffeine is a potent stimulator of autophagy to reduce hepatic lipid content – a coffee for NAFLD? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23982685/], то может ли кофеин обладать очищающими клетку свойствами? Действительно, оказалось, что он является мощным стимулятором аутофагии[270 - Sinha RA, Farah BL, Singh BK, et al. Caffeine stimulates hepatic lipid metabolism by the autophagy-lysosomal pathway in mice. Hepatology. 2014;59(4):1366–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23929677/]. Итак, увеличивает ли кофе или кофеин продолжительность жизни модельных организмов, таких как дрожжи и черви? Да[271 - Czachor J, Milek M, Galiniak S, Stepien K, Dzugan M, Molon M. Coffee extends yeast chronological lifespan through antioxidant properties. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33327536/] и да[272 - Sutphin GL, Bishop E, Yanos ME, Moller RM, Kaeberlein M. Caffeine extends life span, improves healthspan, and delays age-associated pathology in Caenorhabditis elegans. Longev Healthspan. 2012;1(1):9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24764514/]. И у мышей тоже. У них кофе быстро – в течение нескольких часов – запускал аутофагию при дозе, эквивалентной человеческой. Более того, свойства кофе, стимулирующие аутофагию, не зависели от содержания кофеина – кофе без кофеина действовал так же эффективно[273 - Pietrocola F, Malik SA, Mari?o G, et al. Coffee induces autophagy in vivo. Cell Cycle. 2014;13(12):1987–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24769862/]. Кроме того, как обычный кофе, так и кофе без кофеина оказывали сходное антивозрастное действие на другой путь старения (mTOR) – у мышей[274 - Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/]. А что же у людей?
Хорош до последней капли[275 - Известный слоган кофейного бренда Maxwell House. – Примеч. ред.]
В систематическом обзоре влияния кофе на здоровье был сделан вывод о том, что ежедневное употребление кофе пациентами с хроническими заболеваниями печени «должно поощряться»[276 - Saab S, Mallam D, Cox GA, Tong MJ. Impact of coffee on liver diseases: a systematic review. Liver Int. 2014;34(4):495–504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24102757/]. Если кофе усиливает аутофагию, то разве его полезные свойства не будут распространяться на широкий спектр заболеваний? Да, верно. Кофе в рационе также ассоциируется со сниженным риском заболеваний почек[277 - Kanbay M, Siriopol D, Copur S, et al. Effect of coffee consumption on renal outcome: a systematic review and meta-analysis of clinical studies. J Ren Nutr. 2021;31(1):5–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32958376/] и таких заболеваний, как подагра, диабет 2-го типа, рак кожи и болезнь Паркинсона. Кофе без кофеина не менее полезен для здоровья[278 - Grosso G, Godos J, Galvano F, Giovannucci EL. Coffee, caffeine, and health outcomes: an umbrella review. Annu Rev Nutr. 2017;37:131–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28826374/]. Полученные результаты тем более примечательны, что во многих исследованиях не было должного контроля за курением и потреблением вредной пищи, которые, как правило, сопутствуют чашке кофе[279 - Thomas DR, Hodges ID. Dietary research on coffee: improving adjustment for confounding. Curr Dev Nutr. 2020;4(nzz142). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31938763/]. Таким образом, оказалось, что кофеманы более здоровы, несмотря на менее полезные привычки. Означает ли это, что они живут дольше? По всей видимости, да.
Интервенционные исследования на крысах, показавшие, что кофе может увеличить продолжительность жизни, были проведены еще в 1940-х годах[280 - Duregon E, Bernier M, de Cabo R. A glance back at the journal of gerontology – coffee, dietary interventions and life span. J Geront A Biol Sci Med Sci. 2020;75(11):2029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33057720/]. У нас есть только обсервационные исследования, посвященные кофе и смертности у людей. На сегодняшний день было проведено более 20 таких исследований; в них приняли участие более 10 миллионов человек. Было установлено, что в среднем у тех, кто выпивает три чашки кофе в день, риск смерти от любой причины снижается на 13 %[281 - Li Q, Liu Y, Sun X, et al. Caffeinated and decaffeinated coffee consumption and risk of all-cause mortality: a dose – response meta-analysis of cohort studies. J Hum Nut Diet. 2019;32(3):279–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30786114/]. Можно ожидать, что сохранение этой привычки на протяжении всей взрослой жизни даст человеку один дополнительный год жизни[282 - Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012 Dec 14;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/].
Оказалось, что три чашки кофе без кофеина обеспечивают такую же защиту, так что дело не в кофеине[283 - Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/]. Это подтверждается данными о том, что увеличение продолжительности жизни происходит как у тех, кто генетически медленно метаболизирует кофеин, так и у тех, кто метаболизирует кофеин быстрее[284 - Loftfield E, Cornelis MC, Caporaso N, Yu K, Sinha R, Freedman N. Association of coffee drinking with mortality by genetic variation in caffeine metabolism: findings from the UK Biobank. JAMA Intern Med. 2018;178(8):1086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29971434/]. Если дело не в кофеине, то в чем же? Кофе содержит более тысячи биологически активных соединений. Такой полифенол, как хлорогеновая кислота, – самый распространенный антиоксидант в кофейных зернах[285 - Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/], поэтому исследователи начали именно с нее и действительно обнаружили, что она способна усиливать аутофагию в культивированных клетках человека[286 - Gao LJ, Dai Y, Li XQ, Meng S, Zhong ZQ, Xu SJ. Chlorogenic acid enhances autophagy by upregulating lysosomal function to protect against SH-SY5Y cell injury induced by H2O2. Exp Ther Med. 2021;21(5):426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33747165/].
Какой кофе самый полезный
Было протестировано более ста сортов кофе, и содержание хлорогеновой кислоты в них различалось более чем в 30 раз. Интересно, что в столь значительное расширение диапазона внес вклад кофе, приобретенный в компании Starbucks: он имел чрезвычайно низкое содержание хлорогеновых кислот – в среднем в 10 раз ниже, чем остальные[287 - Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/]. Возможно, это связано с тем, что Starbucks обжаривает свои зерна до темного цвета[288 - Mills CE, Oruna-Concha MJ, Mottram DS, Gibson GR, Spencer JPE. The effect of processing on chlorogenic acid content of commercially available coffee. Food Chem. 2013;141(4):3335–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23993490/]. Кофеин относительно устойчив к нагреванию, но темная обжарка может уничтожить почти 90 % хлорогеновой кислоты в зернах[289 - Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/]. Разница между средней и легкой обжаркой невелика, если говорить о повышении общего антиоксидантного статуса крови людей после употребления кофе[290 - Corr?a TAF, Monteiro MP, Mendes TMN, et al. Medium light and medium roast paper-filtered coffee increased antioxidant capacity in healthy volunteers: results of a randomized trial. Plant Foods Hum Nutr. 2012;67(3):277–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22766993/].
Не стоит заблуждаться насчет «низкокислотного» кофе. Он не поможет справиться с кислотным рефлюксом, изжогой или расстройством желудка, от которых страдают некоторые любители кофе. Низкая кислотность – это указание на низкое содержание хлорогеновой кислоты, а это противоречит нашим намерениям. Производители низкокислотного кофе используют медленный процесс обжарки, который разрушает соединение, активизирующее аутофагию. Это все равно что компания, производящая апельсиновый сок, приложила бы все усилия для уничтожения витамина С, а затем назвала свой сок «низкокислотным». Технически это верно, поскольку витамин С – это аскорбиновая кислота, но производитель сока хвастался бы тем, что уничтожил часть питательных веществ, а именно так поступают компании, производящие кофе с низким содержанием кислоты[291 - DiBaise JK. A randomized, double-blind comparison of two different coffee-roasting processes on development of heartburn and dyspepsia in coffee-sensitive individuals. Dig Dis Sci. 2003;48(4):652–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12741451/].
Добавить молока в кофе?
Добавление молока или сливок может лишить кофе некоторых полезных свойств. Молочный белок казеин связывается с хлорогеновой кислотой и тем самым блокирует ее всасывание в пищеварительном тракте[292 - Liu J, Wang Q, Zhang H, Yu D, Jin S, Ren F. Interaction of chlorogenic acid with milk proteins analyzed by spectroscopic and modeling methods. Spectrosc Lett. 2016;49(1):44–50. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00387010.2015.1066826]. Результаты исследований человеческой мочи показали, что употребление кофе с молоком снижает биодоступность хлорогеновой кислоты с 68 % (в черном кофе) до 40 % (в латте)[293 - Duarte GS, Farah A. Effect of simultaneous consumption of milk and coffee on chlorogenic acids’ bioavailability in humans. J Agric Food Chem. 2011;59(14):7925–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21627318/]. Молочный белок также может уменьшать пользу чая, ягод[294 - Lorenz M, Jochmann N, von Krosigk A, et al. Addition of milk prevents vascular protective effects of tea. Eur Heart J. 2007;28(2):219–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17213230/], [295 - Serafini M, Testa MF, Villa?o D, et al. Antioxidant activity of blueberry fruit is impaired by association with milk. Free Radic Biol Med. 2009;46(6):769–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135520/] и шоколада[296 - Serafini M, Bugianesi R, Maiani G, Valtuena S, De Santis S, Crozier A. Plasma antioxidants from chocolate. Nature. 2003;424(6952):1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12944955/].
А как насчет соевого молока? In vitro фитонутриенты, содержащиеся в кофе, связываются с белками не только молочных продуктов, но и яиц и сои[297 - Budryn G, Palecz B, Rachwal-Rosiak D, et al. Effect of inclusion of hydroxycinnamic and chlorogenic acids from green coffee bean in ?-cyclodextrin on their interactions with whey, egg white and soy protein isolates. Food Chem. 2015;168:276–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25172711/]. Яйца еще не были испытаны на людях, поэтому пока неясно, ухудшит ли омлет на завтрак усвоение кофе, выпитого после него. А вот соя, похоже, получила ясный ответ. Соевые белки первоначально связывают соединения кофе в тонком кишечнике, но наши полезные бактерии высвобождают их, и они могут всасываться в нижнем отделе кишечника[298 - Felberg I, Farah A, Monteiro M, et al. Effect of simultaneous consumption of soymilk and coffee on the urinary excretion of isoflavones, chlorogenic acids and metabolites in healthy adults. J Funct Foods. 2015;19:688–99. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464615004910?via%3Dihub]. Другие немолочные продукты, такие как миндальное, рисовое, овсяное и кокосовое молоко, содержат так мало белка, что я бы предположил, что проблемы связывания не будет, но напрямую их еще не тестировали.
Процессы приготовления растворимого кофе – сублимационная и распылительная сушка – не оказывают существенного влияния на содержание хлорогеновых кислот, однако способ приготовления свежего кофе – влияет. В заварном кофе содержание хлорогеновых кислот выше, чем в эспрессо, что, вероятно, объясняется более длительным временем контакта воды и кофейной гущи, а также большим конечным объемом[299 - Colombo R, Papetti A. An outlook on the role of decaffeinated coffee in neurodegenerative diseases. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(5):760–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30614247/].
Способ заваривания также определяет взаимоотношения кофе и холестерина. Посмотрите see.nf/cafestol, чтобы понять, почему бумажная фильтрация предпочтительнее. В Норвегии было проведено исследование, в котором приняли участие полмиллиона мужчин и женщин. Оно длилось 20 лет и в результате подтвердило опасения по поводу холестерина. Смертность среди тех, кто пил кофе, заваренный с использованием бумажного фильтра, была даже ниже, чем среди тех, кто пил нефильтрованный кофе [300 - Tverdal A, Selmer R, Cohen JM, Thelle DS. Coffee consumption and mortality from cardiovascular diseases and total mortality: does the brewing method matter? Eur J Prev Cardiol. 2020;27(18):1986–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32320635/]. Эти выводы заставили некоторых осуждать «нефильтрованный» кофе из капсульных кофемашин[301 - Aubin HJ, Luquiens A, Berlin I. Letter by Aubin et al regarding article, “Association of coffee consumption with total and cause-specific mortality in 3 large prospective cohorts.” Circulation. 2016;133(20):e659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27185028/], хотя маленькие пластиковые стаканчики, например K-cups, на самом деле имеют внутри бумажный фильтр. В капсульном кофе действительно содержится больше эстрогеноподобных химических веществ[302 - Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/], чего и следовало ожидать при нагревании практически любого вида пластика (без бисфенола-А или с ним)[303 - Yang CZ, Yaniger SI, Jordan VC, Klein DJ, Bittner GD. Most plastic products release estrogenic chemicals: a potential health problem that can be solved. Environ Health Perspect. 2011;119(7):989–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21367689/], но его уровень был низким и не превышал указанного в рекомендациях по безопасности[304 - Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/].
Основания для беспокойства?
Кофе подходит не всем. Людям, страдающим глаукомой[305 - Li M, Wang M, Guo W, Wang J, Sun X. The effect of caffeine on intraocular pressure: a systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(3):435–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20706731/] или, возможно, просто имеющим ее в семейном анамнезе[306 - Kang JH, Willett WC, Rosner BA, Hankinson SE, Pasquale LR. Caffeine consumption and the risk of primary open-angle glaucoma: a prospective cohort study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(5):1924–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18263806/], лучше воздержаться от кофе с кофеином. Употребление кофе иногда вызывает недержание мочи у женщин[307 - Gleason JL, Richter HE, Redden DT, Goode PS, Burgio KL, Markland AD. Caffeine and urinary incontinence in US women. Int Urogynecol J. 2013;24(2):295–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22699886/] и мужчин[308 - Davis NJ, Vaughan CP, Johnson TM, et al. Caffeine intake and its association with urinary incontinence in United States men: results from National Health and Nutrition Examination Surveys 2005–2006 and 2007–2008. J Urol. 2013;189(6):2170–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23276513/]. Есть сообщения о том, что у людей, страдающих эпилепсией, после отказа от кофе уменьшается количество приступов, поэтому при наличии судорожных расстройств стоит попробовать отказаться от кофе[309 - Bonilha L, Li LM. Heavy coffee drinking and epilepsy. Seizure. 2004;13(4):284–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15121141/]. Он также может ухудшить течение кислотно-рефлюксной болезни[310 - Surdea-Blaga T, Negrutiu DE, Palage M, Dumitrascu DL. Food and gastroesophageal reflux disease. Curr Med Chem. 2019;26(19):3497–511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28521699/]. И наконец, что совершенно очевидно, если у вас проблемы со сном, не стоит злоупотреблять кофеином. Всего одна чашка кофе на ночь может привести к значительному ухудшению качества сна[311 - Lloret-Linares C, Lafuente-Lafuente C, Chassany O, et al. Does a single cup of coffee at dinner alter the sleep? A controlled cross-over randomised trial in real-life conditions. Nutr Diet. 2012;69(4):250–5. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1747–0080.2012.01601.x].
Кроме того, существует устойчивая связь между употреблением кофе и некоторыми неблагоприятными исходами беременности, такими как выкидыш, преждевременные роды и низкая масса тела новорожденного. Употребление кофе не связано с врожденными дефектами, но может повышать риск развития лейкемии у детей[312 - Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/].
Также не стоит использовать кофейные клизмы, это чревато колитами, электролитным дисбалансом, ожогами прямой кишки и ее перфорацией[313 - Son H, Song HJ, Seo HJ, Lee H, Choi SM, Lee S. The safety and effectiveness of self-administered coffee enema: a systematic review of case reports. Medicine. 2020;99(36):e21998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899046/].
Следует помнить, что ежедневное употребление кофеиносодержащих напитков может привести к формированию зависимости. Вдумайтесь: американцы ежегодно тратят на кофе около 75 млрд долларов[314 - Dirks-Naylor AJ. The benefits of coffee on skeletal muscle. Life Sci. 2015;143:182–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26546720/]. Симптомы отмены могут включать головную боль, усталость, трудности с концентрацией внимания и расстройства настроения[315 - Juliano LM, Griffiths RR. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology (Berl). 2004;176(1):1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15448977/]. По иронии судьбы, «кофемания» может оказаться полезной. Если действительно подтвердится, что кофе индуцирует аутофагию и увеличивает продолжительность жизни, эта зависимость может в конечном счете оказаться полезной[316 - O’Keefe JH, Bhatti SK, Patil HR, DiNicolantonio JJ, Lucan SC, Lavie CJ. Effects of habitual coffee consumption on cardiometabolic disease, cardiovascular health, and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2013;62(12):1043–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23871889/].
Спермидин
В 1676 году Антони ван Левенгук, отец микроскопии, оказался первым в истории человеком, который увидел бактерии. В следующем году он рассмотрел свою сперму[317 - Mendez JD. The other legacy of Antonie van Leeuwenhoek: the polyamines. J Clin Mol Endocrinol. 2017;02(01):e107. https://clinical-and-molecular-endocrinology.imedpub.com/the-other-legacy-of-antonie-van-leeuwenhoek-the-polyamines.php?aid=19400], а еще через год, в 1678 году, обнаружил крошечные кристаллы, образовавшиеся в засохшей сперме[318 - Bachrach U. The early history of polyamine research. Plant Physiol Biochem. 2010;48(7):490–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20219382/]. Спустя столетия это соединение было названо спермином. На самом деле он и его предшественник, спермидин, встречаются в организме человека повсеместно, так что их названия – всего лишь историческая случайность. В 1885 году он был обнаружен в тканях мозга и назван нейридином, но когда выяснилось, что это то же самое, что и спермин, право на название пришлось оставить за нескромным оригиналом[319 - Guerra GP, Rubin MA, Mello CF. Modulation of learning and memory by natural polyamines. Pharmacol Res. 2016;112:99–118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27015893/].
Спермидин играет ключевую роль в регуляции клеточного роста[320 - Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/]. Он положительно заряжен, поэтому естественным образом связывается с отрицательно заряженными молекулами, такими как ДНК[321 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/]. Спермидин четко вписывается как в большие, так и в малые бороздки спирали ДНК[322 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. Основная часть спермидина в нашем организме активно связывается с генетическим материалом[323 - Kaeberlein M. Spermidine surprise for a long life. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1277–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19884883/], стабилизируя генетический код для правильного перевода[324 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. Спермидин также является мощным активатором аутофагии.
Спермидин в наши ткани поступает из трех источников. Клетки могут производить его «с нуля» из аминокислоты, называемой аргинином, также его производителем являются кишечные бактерии, третий способ – получать его в готовом виде из пищи[325 - Minois N, Carmona-Gutierrez D, Madeo F. Polyamines in aging and disease. Aging (Albany NY). 2011;3(8):716–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21869457/]. Некоторые продукты питания богаты им от природы. Попадая в организм, спермидин быстро всасывается и циркулирует по всему телу, участвуя в создании клеточных резервов[326 - Soda K, Dobashi Y, Kano Y, Tsujinaka S, Konishi F. Polyamine-rich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice. Exp Gerontol. 2009;44(11):727–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19735716/]. Если добавлять в корм мышей спермидин, они живут на 25 % дольше и имеют более крепкое здоровье[327 - Yue F, Li W, Zou J, et al. Spermidine prolongs lifespan and prevents liver fibrosis and hepatocellular carcinoma by activating map1s-mediated autophagy. Cancer Res. 2017;77(11):2938–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28386016/]. Аналогичные результаты в плане продолжительности жизни и здоровья были получены и при исследовании других видов, о чем подробно говорится в статье «Индукция аутофагии под действием спермидина способствует долголетию»[328 - Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1305–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19801973/].
Проблема заключается в том, что с возрастом уровень спермидина снижается. К 50 годам – более чем наполовину[329 - Rudman D, Kutner MH, Chawla RK, Goldsmith MA, Blackston RD, Bain R. Serum and urine polyamines in normal and in short children. J Clin Invest. 1979;64(6):1661–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/500832/]. Это снижение наблюдается во всем биологическом спектре, но есть и удивительное исключение[330 - Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/].
Голый землекоп живет в 10–20 раз дольше, чем другие грызуны того же размера, без видимых признаков старения[331 - Piore A. Can blood from young people slow aging? Silicon Valley bets it will. Newsweek. April 7, 2021. https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html. Accessed December 25, 2022.; https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html]. Они могут жить десятилетиями, не проявляя типичной деградации, такой как потеря плодовитости или мышечной массы. Голый землекоп считается «нестареющим млекопитающим». Возможно, это связано с поддержанием стабильно высокого уровня спермидина на протяжении всей жизни животного – и то же самое было обнаружено у столетних долгожителей[332 - Viltard M, Durand S, Pеrez-Lanzоn M, et al. The metabolomic signature of extreme longevity: naked mole rats versus mice. Aging (Albany NY). 2019;11(14):4783–800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31346149/].
Исследователи из Италии обнаружили, что к 60–70 годам у большинства людей уровень спермидина снижается примерно до трети от того, который был в среднем возрасте. Но те, кто дожил до 90 лет и старше, каким-то образом смогли сохранить тот же уровень спермидина, что и в молодости, предположительно, за счет его внутренней выработки. Однако можно восполнить снижающийся уровень и извне, употребляя в пищу продукты, богатые спермидином. Исследователи рекомендуют соевые бобы и грибы[333 - Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/], но, как мы узнаем, зародыши пшеницы являются еще более концентрированным его природным источником.
Особенно обнадеживающим в исследованиях на грызунах является тот факт, что дополнительное потребление спермидина увеличивало продолжительность жизни даже старых мышей[334 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/], в возрасте, эквивалентном 50 годам у людей[335 - Flurkey K, Currer JM, Harrison DE. 2007. The Mouse in Aging Research. In The Mouse in Biomedical Research 2nd Edition. Fox JG, et al, editors. American College Laboratory Animal Medicine (Elsevier), Burlington, MA. pp. 637–72.; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780123694546500741?via%3Dihub]. Значительный антивозрастной эффект проявлялся в состоянии жизненно важных органов – сердца, почек[336 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/] и печени, а также в усилении аутофагии в мозге[337 - Filfan M, Olaru A, Udristoiu I, et al. Long-term treatment with spermidine increases health span of middle-aged Sprague-Dawley male rats. GeroScience. 2020;42(3):937–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32285289/].
Зародыши пшеницы против деменции
В ролике see.nf/wheatgermdementia я сделал обзор всех испытаний спермидина для улучшения когнитивных функций, включая замечательное исследование, в котором у людей с легкой формой деменции после употребления ими булочек, приготовленных с добавлением зародышей пшеницы (а не пшеничных отрубей), наблюдались улучшения когнитивных функций. Этот метод оказался «намного эффективнее всех имеющихся на сегодняшний день методов лечения деменции»[338 - Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/].
Улучшение роста волос
Наши волосяные фолликулы, являясь одной из наиболее активных тканей во всей биологии млекопитающих, представляют собой маленькие машины, вырабатывающие спермидин. В ролике see.nf/spermidinehair я показываю, как ежедневный прием половины чайной ложки спермидина из зародышей пшеницы[339 - Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/] может значительно уменьшить выпадение волос (по результатам так называемого теста на выдергивание) по сравнению с плацебо даже спустя несколько месяцев после окончания исследования[340 - Rinaldi F, Marzani B, Pinto D, Ramot Y. A spermidine-based nutritional supplement prolongs the anagen phase of hair follicles in humans: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Derm Pract Concept. Published online October 31, 2017:17–21.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29214104/].
Антитела
Стойкий иммунитет нуждается в активном образовании антителопродуцирующих клеток, однако с возрастом уровень спермидина в клетках падает, происходит снижение аутофагии, и способность иммунных клеток к функционированию уменьшается[341 - Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/]. Как я показал в видео see.nf/immuneheart, восстановление уровня спермидина до такого, какой был в молодости, может улучшить продукцию антител в иммунных клетках пожилых людей[342 - Zhang H, Alsaleh G, Feltham J, et al. Polyamines control eIF5A hypusination, TFEB translation, and autophagy to reverse B cell senescence. Mol Cell. 2019;76(1):110–25.e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474573/], что позволяет предположить, что спермидин может помочь «обратить иммунное старение вспять»[343 - Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/].
Для сердечников
В видео see.nf/immuneheart я также рассматриваю доказательства, приведенные в статье «Спермидин – спасение для стареющего сердца», опубликованной в медицинском журнале[344 - de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/]. Причина, по которой люди, употребляющие в пищу больше спермидина, реже страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями[345 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/], может заключаться в том, что спермидин способен восстанавливать аутофагию в клетках, выстилающих кровеносные сосуды и отвечающих за здоровое функционирование артерий[346 - Fetterman JL, Holbrook M, Flint N, et al. Restoration of autophagy in endothelial cells from patients with diabetes mellitus improves nitric oxide signaling. Atherosclerosis. 2016;247:207–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26926601/].
Спермидин как «антивозрастной витамин»
Было обнаружено, что более высокий уровень спермидина в рационе коррелирует со снижением артериального давления и уменьшением совокупной частоты инфаркта, инсульта и смерти от сосудистых заболеваний. Основными источниками спермидина в исследуемой популяции были цельная пшеница, яблоки, груши и салат[347 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/]. Хорошо, но откуда нам знать, не было ли употребление спермидина просто косвенным показателем более здорового питания в целом? Только недавно мы обнаружили, что отличное состояние здоровья исследуемых не определялось качеством питания, а вот эффект спермидина оказался беспрецедентным.
Восемьсот мужчин и женщин в возрасте от 40 до 80 лет наблюдались в течение 20 лет. Исследователи изучили 146 различных питательных веществ в их рационе, и наиболее предсказуемым компонентом долголетия оказался спермидин. У тех, кто употреблял наибольшее количество спермидина, риск смерти был ниже не только от сердечно-сосудистых заболеваний, но и от всех основных причин, чего и следовало ожидать от антивозрастного средства. Важно отметить, что этот эффект сохранялся не только потому, что испытуемые в целом питались более полезной пищей[348 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
Как оценивался эффект? Людей разделили на три группы по количеству употребления спермидина в день. Смертность людей, получавших более 12 мг в день (верхняя треть), сравнивалась со смертностью людей, получавших менее 9 мг в день (нижняя треть). Разница в показателях смертности была такой, как если бы те, кто потреблял больше спермидина, были на 5,7 года моложе[349 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Наличие определенных продуктов в рационе словно перевели стрелки часов почти на 6 лет назад.
Полученные результаты были настолько необычны, что перед публикацией исследователи попытались повторить их на отдельной когорте людей. И пришли к тому же выводу[350 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Это позволило некоторым исследователям предположить, что для пожилых спермидин оказывается в статусе витамина[351 - Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/]. В молодости мы можем сами производить его достаточное количество, но с возрастом нам необходимо позаботиться о том, чтобы получать его с пищей для поддержания аутофагии до глубокой старости. Если спермидин можно считать антивозрастным витамином, то где этот «витамин» можно найти?
Источники спермидина
Среднее потребление спермидина на душу населения в развитых странах составляет около 10 мг в день[352 - Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/]. В некоторых странах Азии и Европы, особенно в районе Средиземноморья[353 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/], этот показатель приближается к 13 мг и выше[354 - Madeo F, Hofer SJ, Pendl T, et al. Nutritional aspects of spermidine. Annu Rev Nutr. 2020;40(1):135–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32634331/], в то время как в США он составляет 8 мг[355 - Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/], что неудивительно, поскольку основным источником являются овощи[356 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/]. [357 - Еще раз напомним, что американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл: здесь и далее во всех рецептах. – Примеч. ред.]
По расчетам шведских исследователей, здоровый рацион должен включать 25 мг спермидина для женщин и 30 мг для мужчин[358 - Ali MA, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines: total daily intake in adolescents compared to the intake estimated from the Swedish Nutrition Recommendations Objectified (Sno). Food Nutr Res. 2011;55(1):5455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249160/]. Если нам, жителям США, необходимо увеличить среднесуточное потребление спермидина с 8 до 30 мг, то где мы найдем еще 20 мг?
Богатые источники спермидина делятся на три основные категории: «необработанные продукты растительного происхождения» (включая грибы), ферментированные продукты[359 - Varghese N, Werner S, Grimm A, Eckert A. Dietary mitophagy enhancer: a strategy for healthy brain aging? Antioxidants (Basel). 2020;9(10). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33003315/] (некоторые бактерии тоже могут его производить, если вы помните), а также внутренние органы некоторых животных.
Какие источники являются лучшими? Существует несколько различных способов ранжирования питательных веществ в продуктах питания. Можно отсортировать их по количеству спермидина на одну калорию, чтобы понять, какие из них лучше всего подходят для вашего лимита калорийности. Или можно упорядочить их по количеству спермидина на затраченный доллар, чтобы понять, какой из продуктов выгоднее по стоимости. В медицинской литературе чаще всего используется сортировка по весу, что позволяет увидеть, какие продукты содержат наибольшее количество спермидина. Однако это может ввести в заблуждение. По этому показателю, например, укроп выделяется высоким содержанием спермидина, занимая такое же место, как и нут, в пересчете на фунт[360 - Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/], но одна порция нута (примерно треть банки) весит столько же, сколько 100 порций укропа (500 веточек)[361 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Dill weed, fresh. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients]. На бумаге в чесноке столько же спермидина, сколько в картофеле[362 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/], но легче съесть небольшую печеную картофелину[363 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Potato, baked, NFS. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients], чем столько же чеснока – около 77 зубчиков[364 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nut Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/], [365 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Garlic, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=garlic&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103354/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients]. Поэтому, вероятно, полезнее всего пересчитать основные источники спермидина на порции.
Лучшие источники спермидина (в миллиграммах на 100-граммовую порцию, если не указано иное)
1. 9,7 мг: темпе[366 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/], [367 - Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/].
2. 9,2 мг: грибы[368 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [369 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
3. 9,2 мг: свиная поджелудочная железа (в 30 г)[370 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/].
4. 8,2 мг: натто (в 30 г)[371 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/],.
5. 6,1 мг: манго (одна штука, 210 г)[372 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [373 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
6. 5,9 мг: эдамаме[374 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], [375 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/].
7. 5,8 мг: зеленый горошек[376 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/], [377 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
8. 5,7 мг: чеддер (выдержка один год, в 30 г)[378 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
9. 5,5 мг: чечевичный суп (1 чашка*)[379 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
10. 5,1 мг: соевые бобы[380 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
11. 4,4 мг: салат[381 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub].
12. 4,3 мг: полента[382 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
13. 4,3 мг: кукуруза[383 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/], [384 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
14. 3,8 мг: соевое молоко (1 стакан)[385 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
15. 3,8 мг: мидии[386 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
16. 3,7 мг: брокколи[387 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [388 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
17. 3,4 мг: говяжьи кишки[389 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/].
18. 2,9 мг: нут[390 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
19. 2,8 мг: цветная капуста[391 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], [392 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
20. 2,7 мг: сельдерей[393 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
21. 2,6 мг: желтый горох[394 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/].
22. 2,5 мг: зародыши пшеницы (1 ст. л.)[395 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
23. 2,5 мг: картофель фри[396 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
24. 2,4 мг: устрицы[397 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
25. 2,4 мг: чечевица[398 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
26. 2,4 мг: фасоль адзуки[399 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], [400 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/], [401 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
27. 2,3 мг: печень угря (в 30 г)[402 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/].
28. 2,2 мг: руккола[403 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
29. 2,1 мг: попкорн (50 г)[404 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
30. 2,0 мг: фасоль[405 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
Выше приведен исчерпывающий список практически всех продуктов питания, которые я смог найти и которые в среднем содержат не менее 2 мг спермидина на порцию. Обратите внимание, что я не ограничивал список ни доступностью, ни вкусовыми качествами (поскольку это зависит от конкретного человека), ни тем более полезностью. (То, что картофель фри и некоторые выдержанные сыры содержат большое количество спермидина, не означает, что дорога к долголетию вымощена картофелем фри с сыром.)
Следует также отметить, что этот список необязательно репрезентативен в масштабах всего населения. Например, зеленый горошек может быть источником спермидина номер один в США, даже если он находится на седьмом месте в этом списке[406 - Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/]. Несмотря на то что в цельнозерновом хлебе содержится в 3 раза больше спермидина, чем в белом, люди, учитывая популярность последнего, могут получать из него в 14 раз больше спермидина. Более того, в одном из исследований, проведенных в Турции, белый хлеб даже был признан ведущим источником спермидина[407 - Buyukuslu N, Hizli H, Esin K, Garipagaoglu M. A cross-sectional study: nutritional polyamines in frequently consumed foods of the Turkish population. Foods. 2014;3(4):541–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28234336/].
Продвигаясь вниз по списку «Лучшие источники спермидина», можно заметить, что соевые продукты занимают четыре из десяти первых мест. Темпе, завоевавший золотую медаль, обычно поставляется в упаковках по 250 г, и всего одна такая порция может полностью восполнить суточную потребность в 20 мг спермидина. Серебро досталось грибам. Интересно, что в обычных белых грибах содержание спермидина в 2 раза выше, чем в более «причудливых» грибах, таких как эноки или шиитаке[408 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub]. (Метод приготовления грибов, по-видимому, не влияет на уровень полезного вещества в блюде[409 - Reis GCL, Dala-Paula BM, Tavano OL, Guidi LR, Godoy HT, Gloria MBA. In vitro digestion of spermidine and amino acids in fresh and processed Agaricus bisporus mushroom. Food Res Int. 2020;137:109616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33233206/].)
Далее. За звание самого спорного источника борются свиная поджелудочная железа и натто – ферментированный соевый продукт, знаменитый своим противным запахом и липкой, тягучей консистенцией. Кстати, о вони – плод дуриана, который описывают как имеющий «запах, похожий на запах спермы»[410 - Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/], является еще более концентрированным источником спермидина, чем манго[411 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/]. Он попал бы в список, если бы я играл честно. (Объяснение того, почему я, признаюсь в крайней предвзятости, исключил дуриан из списка, вы можете прочитать в книге «Не сдохни!», где я рассказал о происшествии с дурианом.)
Хотя яблоки и груши занимают лидирующие позиции в рационе людей[412 - Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/], они не сравнятся с манго, в которых концентрация спермидина в среднем более чем в 10 раз выше[413 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. В своих расчетах я использовал манго небольшого размера, но более крупные сорта опередят действующего чемпиона темпе[414 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Mangos, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients. Published April 2018. Accessed February 10, 2023.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients]. Два крупных манго (примерно по 300 г – уже очищенные от кожи и косточки) могут восполнить суточную потребность в спермидине.
В молоке спермидина практически нет, но бактерии в некоторых сортах созревшего сыра вырабатывают его в значительных количествах. Так, если в моцарелле его нет, то в голубом сыре может содержаться 1,1 мг спермидина на унцию[415 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/]. И на 8-м месте списка – чеддер, созревавший не менее года[416 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. Однако в целом в сыре содержится всего 0,6 мг спермидина[417 - Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS], а в некоторых даже выдержанных сортах, таких как Гауда, созревающая в течение 6 месяцев, он вообще отсутствует[418 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. В йогурте его тоже нет[419 - Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/], что говорит о том, что его вырабатывают только определенные виды бактерий. В квашеной капусте, например, спермидина не больше, чем в свежей[420 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/].
Соевое молоко, однако, является концентрированным источником этого вещества[421 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/] и, вероятно, единственным типом молока, содержащим его в значительных количествах – 3,8 мг на чашку. Другие напитки даже близко не приближаются к этому показателю. Томатный сок содержит 0,5 мг на стакан, за ним следуют высококачественные красные вина[422 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/] с 0,3 мг на стакан[423 - Konakovsky V, Focke M, Hoffmann-Sommergruber K, et al. Levels of histamine and other biogenic amines in high-quality red wines. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2011;28(4):408–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21337238/]. В белом вине спермидин, по-видимому, отсутствует[424 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/].
В то время как в кофе спермидина нет, чайные листья, как утверждается, «необычайно богаты» им[425 - Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/]. Так оно и есть, но в чайном пакетике обычно содержится всего около 2 г чая, так что речь идет о 0,3 мг спермидина на чашку зеленого чая матча и менее 0,1 мг на чашку обычного зеленого или черного чая.
Являясь признанным поклонником темно-зеленых листовых продуктов, я был крайне впечатлен тем, что латук получил столь высокую оценку[426 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Латук легкий, так что 100 г уместятся в трех чашках[427 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Lettuce, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=lettuce&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103358/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients], но спермидин даже в небольших объемах салата – это отличная добавка. Объем попкорна тоже оказался настолько чрезмерным, что я почувствовал необходимость уменьшить размер порции хотя бы вдвое – 100 г кукурузы, превращенной в попкорн, это ведро попкорна!
Полента завершает первую дюжину. Высокое содержание спермидина в кукурузе позволило некоторым предположить, что именно он может быть причиной более низкой смертности от болезни Паркинсона в регионах Японии, где выращивают кукурузу[428 - Fukushima T, Tanaka K, Ushijima K, Moriyama M. Retrospective study of preventive effect of maize on mortality from Parkinson’s disease in Japan. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):447–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672869/], – заболевания, вызванного накоплением в мозге неправильных белков, которые могут быть удалены с помощью аутофагии, индуцированной спермидином[429 - McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/].
То, каким образом были выращены овощи: органическими и традиционными методами, – не имеет существенной разницы[430 - Rossetto MRM, Vianello F, Saeki MJ, Lima GPP. Polyamines in conventional and organic vegetables exposed to exogenous ethylene. Food Chem. 2015;188:218–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26041185/]. При варке овощей некоторое количество спермидина попадает в овощной бульон, но, по-видимому, он разрушается только при приготовлении на сильном открытом огне[431 - Kalac? P, Krausovа P. A review of dietary polyamines: formation, implications for growth and health and occurrence in foods. Food Chem. 2005;90(1–2):219–30. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814604002961?via%3Dihub]. То же самое можно сказать и о мясе. Например, при жарке курицы на гриле из нее выводится около половины содержащегося в ней объема спермидина, в то время как при варке или тушении его количество снижается лишь на 15 %[432 - Kozovа M, Kalac P, Pelikаnovа T. Contents of biologically active polyamines in chicken meat, liver, heart and skin after slaughter and their changes during meat storage and cooking. Food Chem. 2009;116(2):419–25. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814609002441?via%3Dihub]. В любом случае на курицу в качестве поставщика спермидина сильно рассчитывать не приходится.
Хотя цельная растительная пища составляет лишь около 10 % американского рациона[433 - .], растения обеспечивают более 80 % спермидина[434 - Binh PNT, Soda K, Kawakami M. Gross domestic product and dietary pattern among 49 western countries with a focus on polyamine intake. Health. 2010;02(11):1327–34. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=3116].В яйцах его нет, в большинстве молочных продуктов его мало[435 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], и практически никто не подает к столу внутренности животных, хотя в них – относительно высокое содержание спермидина. В мясе его относительно немного – в среднем 0,4 мг на порцию в 100 г, а в рыбе – всего 0,2 мг[436 - Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS]. Гребешки и моллюски не попадают в таблицу[437 - Arulkumar A, Paramithiotis S, Paramasivam S. Biogenic amines in fresh fish and fishery products and emerging control. Aquac Fish. Published online March 16, 2021. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198. Accessed December 25, 2022.; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198], а вот устрицы и мидии – да[438 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/].
Если продолжить таблицу до 1,5 мг на порцию, то следующими позициями будут: 1,9 мг в картофеле (170 г)[439 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/], [440 - Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS], [441 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/], 1,8 мг в печени кролика (30 г)[442 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/], 1,8 мг в кедровых орехах (30 г)[443 - Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/], 1,7 мг в спарже[444 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], 1,6 мг в арахисе (30 г)[445 - Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/],, 1,6 мг в огурце[446 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], 1,5 мг в селезенке кролика (30 г), 1,5 мг в свином легком (30 г)[447 - Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/] и 1,5 мг в фасоли «Черный глаз»[448 - Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub], [449 - Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/]. Хотя отдельные компоненты, возможно, и не попадут в список, но в составе такого продукта, как бутерброд с арахисовой пастой и джемом, могут: 1,6 мг содержится в унции арахиса (около 2 столовых ложек) и 1,3 мг – в двух ломтиках цельнозернового хлеба[450 - Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/]. Это сопоставимо с четвертью банки гороха. Сэндвич с хумусом может набрать еще большее количество баллов.
Трудно проглотить
Она строчка в медицинском журнале заставила меня перечитать ее дважды: «Спермидин также содержится во фруктах, таких как манго, в сперме и особенно в красном вине»[451 - Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/]. Какой озорной коктейль! О‘кей, манго у нас получил диплом с отличием, а в вине его чуть больше, чем ничего. Но сперма?
Можно себе представить, с какой радостью авторы заголовков встретили новость о том, что спермидин увеличивает продолжительность жизни. В журнале Cosmo тут же появилась колонка[452 - MacMillen H. Could consuming semen make you live longer? Cosmopolitan. https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553–20161201?ref=feed_1. Published online November 17, 2016. Accessed May 19, 2021.; https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553-20161201?ref=feed_1]. Провокационные заголовки гласили: «Глотай сперму – живи дольше»[453 - Scott E. Drinking semen might help you live longer. Metro.co.uk. https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/. Published November 18, 2016. Accessed April 29, 2021.; https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/].
Поскольку на чайную ложку спермы приходится всего одна калория[454 - Owen DH, Katz DF. A review of the physical and chemical properties of human semen and the formulation of a semen simulant. J Androl. 2005;26(4):459–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955884/], то по количеству спермидина на калорию с ней даже чечевичный суп не сравнится. Но исходя из среднего показателя пяти десятков мужчин, мы знаем, что каждая «порция» содержит всего 0,1 мг, так что нет, сперму в таблицу я не включил[455 - Fair WR, Clark RB, Wehner N. A correlation of seminal polyamine levels and semen analysis in the human. Fertil Steril. 1972;23(1):38–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5008948/].
Зародыши пшеницы
Спермидин, содержащийся в сперме, свидетельствует[456 - Definition of testament. Merriam-Webster.com. https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament. Accessed February 11, 2023.; https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament] о его ДНК-защитном действии. То же самое можно сказать и о зародыше пшеницы, который представляет собой крошечный растительный эмбрион внутри цельного пшеничного ядра. Несмотря на то что по количеству спермидина в порции он занимает относительно низкое место в нашем чарте, можно заметить, что размер порции у него самый маленький – всего одна столовая ложка, или 7 г[457 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Wheat germ, plain. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients]. Таким образом, по объему и весу зародыши пшеницы занимают лидирующее положение.
Это также самый дешевый источник спермидина – всего 2 цента за миллиграмм. Пшеничные зародыши являются побочным продуктом мукомольной промышленности и обычно просто выбрасываются, что, возможно, объясняет их доступную цену[458 - Liaqat H, Jeong E, Kim KJ, Kim JY. Effect of wheat germ on metabolic markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Sci Biotechnol. 2020;29(6):739–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32523783/]. Согласитесь, это выгодная сделка, если по количеству питательных веществ на доллар она превосходит даже сушеные бобы.
Спермидин в капсулах?
Я не мог поверить, что добавки спермидина не производятся на продажу[459 - McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/]. Это не могло быть правдой. Я поискал в интернете, и – вот она, баночка с надписью «спермидин». Но если прочитать этикетку, то можно увидеть, что это просто зародыши пшеницы, набитые в капсулы. Даже не экстракт. Буквально зародыши пшеницы.
С одной стороны, приятно, что производители добавок не пытаются создать какую-то запатентованную формулу. Например, чтобы ежедневно употреблять необходимое количество куркумы (см. раздел «Ежедневный список доктора Грегера» в книге «Не сдохни!»), я часто просто принимаю эту специю в капсулах, поскольку не всегда хочу приправлять еду карри. Возможно, сложнее найти куркуму в капсулах, чем какой-нибудь запатентованный экстракт, но если вы сможете это сделать, то цена за удобство будет очень высокой.
В отличие от куркумы, вкус зародышей пшеницы нейтрален, и я обнаружил, что их можно просто добавлять в пищу. (Я смешиваю их с молотыми льняными семенами, также входящими в мой «Ежедневный список»). Зародыши пшеницы можно купить недорого оптом. В капсулированном виде зародыши пшеницы стоят гораздо дороже.
С помощью наших маленьких друзей
В достаточных дозах зародыши пшеницы также могут помочь контролировать уровень холестерина, триглицеридов[460 - Cara L, Borel P, Armand M, et al. Plasma lipid lowering effects of wheat germ in hypercholesterolemic subjects. Plant Foods Hum Nutr. 1991;41(2):135–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1649472/],сахара в крови диабетиков[461 - Moreira-Rosаrio A, Pinheiro H, Marques C, Teixeira JA, Calhau C, Azevedo LF. Does intake of bread supplemented with wheat germ have a preventive role on cardiovascular disease risk markers in healthy volunteers? A randomised, controlled, crossover trial. BMJ Open. 2019;9(1):e023662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30659039/] и купировать боль, усталость, мигрень и перепады настроения, связанные с болезненными месячными[462 - Atallahi M, Amir Ali Akbari S, Mojab F, Alavi Majd H. Effects of wheat germ extract on the severity and systemic symptoms of primary dysmenorrhea: a randomized controlled clinical trial. Iran Red Crescent Med J. 2014;16(8). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25389490/]. (Подробности см. на see.nf/wheatgerm.) Они также могут способствовать увеличению количества бифидобактерий в кишечнике. Бифидобактерии, часто входящие в состав коммерческих пробиотиков, считаются одним из косвенных индикаторов благоприятного баланса полезных микроорганизмов в целом[463 - Delzenne NM, Neyrinck AM, Cani PD. Gut microbiota and metabolic disorders: how prebiotic can work? Br J Nutr. 2013;109 Suppl 2:S81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23360884/]и могут даже оказывать дополнительное воздействие на организм, добавляя в него спермидин.
Наша полезная микрофлора кишечника вырабатывает спермидин, который затем может всасываться в кровь из толстой кишки и циркулировать по всему организму[464 - Milovic V. Polyamines in the gut lumen: bioavailability and biodistribution. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13(9):1021–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11564949/]. Употребление темпеха или добавление в блюда проростков пшеницы может обеспечить повышение уровня спермидина – периодически, во время еды, но еще лучше, если ваш микробиом будет вырабатывать его круглосуточно[465 - Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/]. Вообще наши полезные бактерии кишечника, вероятно, вырабатывают больше спермидина, чем многие из нас потребляют[466 - Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/]. Поэтому мы получаем меньше спермидина «сверху вниз», чем «снизу вверх», хотя с возрастом ситуация может измениться.
Когда мы стареем, уровень спермидина снижается не только в крови, но и в кале[467 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. В кале тридцатилетних людей концентрация спермидина в 2 раза выше, чем в кале восьмидесятилетних[468 - M?kivuokko H, Tiihonen K, Tynkkynen S, Paulin L, Rautonen N. The effect of age and non-steroidal anti-inflammatory drugs on human intestinal microbiota composition. Br J Nutr. 2010;103(2):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19703328/]. Это снижение связывают с изменениями в нашем микробиоме[469 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904].
Дайте людям штамм пробиотических бифидобактерий, и вы повысите уровень спермидина в их стуле[470 - Matsumoto M, Aranami A, Ishige A, Watanabe K, Benno Y. LKM512 yogurt consumption improves the intestinal environment and induces the T-helper type 1 cytokine in adult patients with intractable atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2007;37(3):358–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17359386/]. Тот же штамм, введенный мышам, дал такой же результат. Достаточно, чтобы продлить им жизнь? Да. Было показано, что увеличение количества спермидин-продуцирующей дружественной флоры улучшает здоровье и увеличивает продолжительность жизни мышей[471 - Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/] и даже защищает их от возрастного ухудшения памяти[472 - Kibe R, Kurihara S, Sakai Y, et al. Upregulation of colonic luminal polyamines produced by intestinal microbiota delays senescence in mice. Sci Rep. 2014;4(1):4548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686447/]. А что же у людей?
Синбиотическая комбинация пребиотиков и бифидобактерий, продуцирующих спермидин, позволила повысить уровень спермидина в крови людей. Затем рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что это привело к улучшению состояния эндотелия, вероятно[473 - Matsumoto M, Kitada Y, Naito Y. Endothelial function is improved by inducing microbial polyamine production in the gut: a randomized placebo-controlled trial. Nutrients. 2019;11(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31137855/], из-за усиления аутофагии[474 - Matsumoto M. Prevention of atherosclerosis by the induction of microbial polyamine production in the intestinal lumen. Biol Pharm Bull. 2020;43(2):221–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009110/]. Спермидин-продуцирующие бактерии питаются клетчаткой[475 - Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/], поэтому пребиотики сами по себе, скорее всего, будут способствовать росту числа спермидин-продуцентов. Таким образом, даже если вы пропустите прием бифидобактерий, работяги из толстого кишечника смогут восполнить недостаток. Поскольку бобы и цельное зерно являются ведущими источниками спермидина, а также клетчатки и резистентного крахмала, которыми питаются наши полезные бактерии, они могут обеспечить двойную дозу клеточного очищения.
Кому не следует повышать уровень спермидина?
Отсутствие побочных эффектов[476 - de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/] неудивительно, учитывая, что наш организм сам вырабатывает немалое количество этого вещества, а кроме того, спермидин содержится в некоторых продуктах питания, которые способствуют здоровью и долголетию[477 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/]. Но для всех ли он безопасен? В ролике see.nf/spermidinedownsides я отмечаю, кому следует восстанавливать уровень спермидина в организме с осторожностью. Хотя спермидин может снизить риск развития онкологических заболеваний[478 - Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/], но аутофагия запускает процесс восполнения питательных веществ в клетке, а это может усиливать жизнеспособность опухоли[479 - Chavez-Dominguez R, Perez-Medina M, Lopez-Gonzalez JS, Galicia-Velasco M, Aguilar-Cazares D. The double-edge sword of autophagy in cancer: from tumor suppression to pro-tumor activity. Front Oncol. 2020;10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33117715/]. Учитывая это, людям, страдающим раком, не рекомендуется увеличивать потребление спермидина[480 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/]. Другая группа, которой я бы посоветовал проявлять осторожность, – это люди с почечной недостаточностью[481 - Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/].
Спермидин: итог
Учитывая безопасность и эффективность спермидина для индуцирования аутофагии в достижимых диетических дозах, признаем, что он является одним из наиболее перспективных антивозрастных соединений. Обширная база данных DrugAge[482 - Barardo D, Thornton D, Thoppil H, et al. The DrugAge database of aging-related drugs. Aging Cell. 2017;16(3):594–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28299908/] включает более 500 соединений, увеличивающих продолжительность жизни[483 - DrugAge: database of ageing-related drugs. https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php. Updated February 7, 2023. Accessed February 11, 2023.; https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php]. Среди ограниченного подмножества препаратов с наименьшим количеством побочных эффектов спермидин продемонстрировал самое заметное, документально подтвержденное увеличение продолжительности жизни[484 - Janssens GE, Houtkooper RH. Identification of longevity compounds with minimized probabilities of side effects. Biogerontology. 2020;21(6):709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32562114/]. Поэтому для борьбы с возрастным снижением содержания спермидина в организме рекомендована «диета с преобладанием растительной пищи»[485 - Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904]. Однако в одних продуктах его содержится больше, чем в других. Некоторые ученые предлагают с помощью генной инженерии вывести трансгенный картофель[486 - Larquе E, Sabater-Molina M, Zamora S. Biological significance of dietary polyamines. Nutrition. 2007;23(1):87–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17113752/] с высоким содержанием спермидина, однако и без этого известно множество продуктов, богатых спермидином.
Пища для размышлений
Аутофагия считается «первичной системой очистки организма» изнутри[487 - Khandia R, Dadar M, Munjal A, et al. A comprehensive review of autophagy and its various roles in infectious, non-infectious, and lifestyle diseases: current knowledge and prospects for disease prevention, novel drug design, and therapy. Cells. 2019;8(7):674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277291/]. Некоторые компоненты пищи, например акриламид, могут подавлять аутофагию, в то время как другие, например спермидин, стимулируют этот процесс. Хлорогеновая кислота, содержащаяся в кофе, также может помочь клеткам избавиться от мусора. Более того, аутофагию можно увеличить косвенно, усиливая AMPK или подавляя mTOR.
Чтобы замедлить старение:
• ежедневно в течение 60 минут выполняйте физические упражнения, дающие умеренную или энергичную аэробную нагрузку;
• сведите к минимуму потребление картофеля фри и картофельных чипсов;
• старайтесь потреблять не менее 20 мг спермидина в день за счет включения в рацион таких продуктов, как темпех, грибы, горох и зародыши пшеницы;
• выпивайте три чашки обычного кофе или кофе без кофеина в день;
• активируйте AMPK (см. главу «AMPK»);
• подавляйте mTOR (см. главу «mTOR»).
Клеточное старение
Пятьдесят лет назад микробиолог Леонард Хейфлик продемонстрировал, что, вопреки сложившемуся мнению, человеческие клетки в чашке Петри не продолжают делиться вечно[488 - Hayflick L, Moorhead PS. 1961. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 25, 585–621.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13905658/]. Они растут и делятся всего около 50 раз, после чего переходят в необратимое состояние остановки клеточного цикла, называемое клеточным старением, или сенесценцией[489 - Zhang H, Simon AK. Polyamines reverse immune senescence via the translational control of autophagy. Autophagy. 2020;16(1):181–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31679458/]. Термин происходит от латинского слова senex, означающего «старение»[490 - Luo J, Si H, Jia Z, Liu D. Dietary anti-aging polyphenols and potential mechanisms. Antioxidants. 2021;10(2):283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33668479/]. У нас есть бессмертные стволовые клетки, способные создавать новые клетки «с чистого листа», но после их образования они успевают совершить всего около пятидесяти делений, прежде чем тоже погибнуть. И это хорошо.
Так называемый естественный предел Хейфлика помогает защитить организм от рака, блокируя размножение поврежденных клеток[491 - Schmitt R. Senotherapy: growing old and staying young? Pflugers Arch-Eur J Physiol. 2017;469(9):1051–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28389776/]. Это хорошо для успешного прохождения нами репродуктивного возраста и передачи генов следующему поколению. Но что происходит, когда «естественная» продолжительность жизни человека, составляющая около 30 лет, увеличивается до 80 и более лет благодаря таким чудесам, как улучшение санитарных условий жизни? Наше тело оказывается замусоренным стареющими клетками[492 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/].
Клетки-зомби
Хейфлик полагал, что эти неделящиеся клетки могут способствовать старению просто потому, что они больше не могут участвовать в восстановлении и регенерации тканей[493 - Baker DJ, Petersen RC. Cellular senescence in brain aging and neurodegenerative diseases: evidence and perspectives. J Clin Invest. 2018;128(4):1208–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457783/]. Но оказалось, что они активно повреждают окружающие ткани, за что и получили прозвище «клетки-зомби»[494 - Davan-Wetton CSA, Pessolano E, Perretti M, Montero-Melendez T. Senescence under appraisal: hopes and challenges revisited. Cell Mol Life Sci. 2021;78(7):3333–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33439271/]. Проблема «зомби» не только в том, что они больше не являются полезными членами общества. Хуже другое – они хотят съесть ваш мозг.
Когда мы молоды, стареющие клетки очищаются нашей иммунной системой. Когда же клетки достигают своего предела и готовы уйти на пенсию, они запрограммированы на выделение коктейля воспалительных химических веществ, называемых сенесцентно-ассоциированным секреторным фенотипом, или SASP. Воспаление – процесс, который часто имеет негативный оттенок, – иногда может быть полезным. Подобно тому как воспаление, вызванное занозой, выводит иммунные клетки из циркуляции в месте повреждения, стареющие клетки сами устраивают себе похороны, выделяя воспалительные факторы, чтобы маркировать себя для иммунного клиренса[495 - Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/]. Однако здесь есть проблема. С возрастом стареющих клеток становится все больше и больше, а наша иммунная система и сама не в лучшем состоянии. Таким образом, польза воспаления, как в случае с занозой, превращается во вред – хроническое системное воспаление, характерное для старения и болезней.
Несмотря на то что сенесцентные клетки в стареющих тканях составляют лишь небольшую часть от общего числа клеток[496 - Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/], они оказывают значительный эффект за счет секреции SASP, которая может нарушать локальную архитектуру ткани[497 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/]. Какой орган в организме человека часто является самым большим? Печень? Кожа? Нет. У все большего числа людей это жировая ткань, то есть жир в организме. Воспаление, связанное с ожирением и усугубляющееся с возрастом[498 - Mau T, Yung R. Adipose tissue inflammation in aging. Exp Gerontol. 2018;105:27–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29054535/], вызвано накоплением стареющих жировых клеток, продуцирующих SASP[499 - Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/]. Воспаление, спровоцированное SASP, может даже объяснять некоторые из самых страшных побочных эффектов химиотерапии. Химиотерапия успешно приводит к «состариванию» раковых клеток, но последующий SASP-шторм может вызвать угнетение функции костного мозга и кардиотоксичность.
Учитывая все особенности SASP-воспаления, не приходится удивляться, что обнаруживается связь между сенесцентными клетками и целым рядом возрастных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, остеоартрит, остеопороз, грыжи межпозвонковых дисков, искривление позвоночника, снижение мышечной массы и функции почек[500 - de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/], [501 - Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/]. Даже рак, как это ни парадоксально. Хотя клеточное старение, вероятно, развивалось как противораковый механизм, на поздних стадиях жизни избыточное воспаление может активно подпитывать рост опухоли, причем подпитывать в буквальном смысле – через ангиогенез, прорастание новых кровеносных сосудов в опухоль[502 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/]. Но как понять, что клеточное старение является причиной, а не следствием заболевания?
Молодая кровь
В видео see.nf/parabiosis я подробно рассказываю о мрачных экспериментах, показавших, что старые животные, соединенные хирургическим путем с молодыми (как искусственно созданные «сиамские близнецы»), становятся более здоровыми, сильными, умными[503 - Hofmann B. Young blood rejuvenates old bodies: a call for reflection when moving from mice to men. Transfus Med Hemother. 2018;45(1):67–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29593463/] и живут значительно дольше[504 - Ludwig FC, Elashoff RM. Mortality in syngeneic rat parabionts of different chronological age. Trans N Y Acad Sci. 1972;34(7):582–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4507935/]. Чтобы определить, связано ли это с передаваемыми через кровь факторами, а не просто с общим потенциалом органов, исследователи обратились к переливанию старым животным молодой крови. В ролике see.nf/bloodboy я рассказываю об этих экспериментальных вампирах 2.0.
Действительно, введение крови молодых мышей старым улучшает когнитивные способности последних, что говорит о наличии некоего живительного фактора в крови молодых, а введение крови старых мышей молодым может им навредить, что говорит о наличии некоего ослабляющего фактора в крови старых[505 - Lavazza A, Garasic M. Vampires 2.0? The ethical quandaries of young blood infusion in the quest for eternal life. Med Health Care Philos. 2020;23(3):421–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32447568/].Или, может быть, старая кровь просто уменьшает концентрацию живительного фактора в крови молодой мыши? Если уж на то пошло, может быть, молодая кровь, напротив, разбавляет ослабляющий фактор старой мыши[506 - Rebo J, Mehdipour M, Gathwala R, et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nat Commun. 2016;7(1):13363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27874859/]? Удивительно, но последний вариант кажется более близким к истине, поскольку простое разбавление крови у старых животных может реплицировать большую часть регенерации, обнаруженной в парабиотических исследованиях и при переливании крови[507 - Mehdipour M, Skinner C, Wong N, et al. Rejuvenation of three germ layers tissues by exchanging old blood plasma with saline-albumin. Aging (Albany NY). 2020;12(10):8790–819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32474458/].И действительно, у пациентов с умеренной формой болезни Альцгеймера после гемоделюции (разбавления крови) в течение 14 месяцев наблюдалось примерно на 60 % меньше когнитивных и функциональных нарушений по сравнению с контрольной группой, в отношении которой проводилась фиктивная плацебо-процедура[508 - Boada M, Lоpez OL, Olazarаn J, et al. A randomized, controlled clinical trial of plasma exchange with albumin replacement for Alzheimer’s disease: primary results of the AMBAR Study. Alzheimers Dement. 2020;16(10):1412–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32715623/].Как сказал директор Института биомедицинской этики Цюрихского университета, «это прозвучит пугающе, но старики буквально питаются молодыми»[509 - Biller-Andorno N. Young blood for old hands? A recent anti-ageing trial prompts ethical questions. Swiss Med Wkly. 2016;146(3940):w14359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27684581/].
Покончить со старым
Исследователи пересадили сенесцентные клетки от старых мышей к молодым, и оказалось, что достаточно всего нескольких клеток, чтобы вызвать у них стойкую возрастную физическую дисфункцию и увеличить смертность в 5 раз[510 - Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018;24(8):1246–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6082705/]. И наоборот, удаление даже небольшой части сенесцентных клеток может значительно замедлить развитие опухолей и возрастную деградацию органов[511 - Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16INK4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4845101/]. Заметное увеличение продолжительности жизни и здоровья благодаря очистке организма от сенесцентных клеток вызвало настоящую «золотую лихорадку» по поиску сенолитиков – соединений, способных уничтожать стареющие клетки[512 - de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/]. В своем видеоролике see.nf/senolytics я рассматриваю как лекарственные препараты, так и изменение образа жизни.
Одним словом, клеточное старение можно предотвратить, если изначально не допустить повреждения ДНК (см. с. 127). Затем сенесцентные клетки можно уничтожить с помощью физических упражнений[513 - Chen X, Yi Z, Wong GT, et al. Is exercise a senolytic medicine? A systematic review. Aging Cell. 2021;20(1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7811843/] и ограничения калорийности[514 - Fontana L, Mitchell SE, Wang B, et al. The effects of graded caloric restriction: XII. Comparison of mouse to human impact on cellular senescence in the colon. Aging Cell. 2018;17(3):e12746. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946078/] (подробности см. на see.nf/senolytics), а также определенных пищевых компонентов.
Кверцетин
В 1936 году Альберт Сент-Дьёрдьи, получивший в следующем году Нобелевскую премию за открытие витамина С, предложил считать витамином и класс фитонутриентов, называемых флавонолами. (Он предложил называть их «витамин Р»[515 - Rusznyаk S, Szent-Gy?rgyi A. Vitamin P: flavonols as vitamins. Nature. 1936;138(3479):27. https://www.nature.com/articles/138027a0].) Наиболее распространенным флавонолом в рационе является кверцетин[516 - Belinha I, Amorim MA, Rodrigues P, et al. Quercetin increases oxidative stress resistance and longevity in Saccharomyces cerevisiae. J Agric Food Chem. 2007;55(6):2446–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17323973/], который в большом количестве содержится в луке, капусте и яблоках[517 - Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/]. Именно он придает яблочной кожуре горьковатый вкус[518 - Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518–36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7405395/]. Исследователи протестировали десятки различных соединений на клетках, взятых из пуповины, а затем принудительно состаренных с помощью облучения. В 2015 году они объявили о своих результатах: кверцетин оказался естественным сенолитиком[519 - Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/].
Более подробная информация приведена в ролике see.nf/quercetin. Как итог: дозы кверцетина, равные человеческому эквиваленту одного небольшого яблока в неделю, снизили клеточное старение и увеличили продолжительность жизни мышей. У них меньше выпадали волосы, улучшалась работа сердца и повышалась спортивная выносливость вплоть до возраста, эквивалентного человеческому шестидесятилетию[520 - Geng L, Liu Z, Wang S, et al. Low-dose quercetin positively regulates mouse healthspan. Protein Cell. 2019;10(10):770–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6776572/]. Узнав это, мы, возможно, захотим поделиться несколькими капустными листьями с нашей домашней мышкой, но что делать с людьми?
Источники кверцетина
Кверцетин можно найти в дереве, от латинского названия которого – quercus — оно и получило свое наименование. Это дерево – дуб[521 - Yang D, Wang T, Long M, Li P. Quercetin: its main pharmacological activity and potential application in clinical medicine. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:1–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7790550/]. Он также широко распространен в продуктах растительного происхождения[522 - Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/]. На самом деле кверцетин настолько распространен в царстве растений, что его можно найти даже в салате айсберг[523 - Mai F, Glomb MA. Isolation of phenolic compounds from iceberg lettuce and impact on enzymatic browning. J Agric Food Chem. 2013;61(11):2868–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23473017/]. (Салат – пятый по значимости источник кверцетина в рационе американцев[524 - Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/].) Лук содержит от 20 мг[525 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/170000/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients] до 100 мг[526 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, red, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/790577/nutrients. Published April 1, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients] в каждой луковице, яблоки – от 4 мг до 20 мг[527 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Apple, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients], килограммовый кочан капусты – 50 мг, а чашка чая – около 5 мг кверцетина[528 - Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/].В столовой ложке каперсов его 20 мг, но следите, чтобы уровень натрия в них был не слишком высоким[529 - Amanzadeh E, Esmaeili A, Rahgozar S, Nourbakhshnia M. Application of quercetin in neurological disorders: from nutrition to nanomedicine. Rev Neurosci. 2019;30(5):555–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30753166/].(Я видел в продаже каперсы с содержанием от 0 до 200 % всей суточной нормы натрия на порцию.)
Хотя добавки кверцетина, приобретаемые через интернет, как правило, точно маркированы[530 - Vida RG, Fittler A, Somogyi-Vеgh A, Poоr M. Dietary quercetin supplements: assessment of online product informations and quantitation of quercetin in the products by high-performance liquid chromatography. Phytother Res. 2019;33(7):1912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155780/], а данные о безопасности свидетельствуют об отсутствии значительных побочных эффектов при приеме до 1000 мг в течение 12 недель, я рекомендую придерживаться диетических источников[531 - Harwood M, Danielewska-Nikiel B, Borzelleca JF, Flamm GW, Williams GM, Lines TC. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic properties. Food Chem Toxicol. 2007;45(11):2179–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698276/], как это делают специалисты клиники Майо[532 - Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6796530/].
Яблоки и лук
Из целого ряда полезных эффектов, приписываемых продуктам, богатым кверцетином, таким как яблоки и лук, трудно вычленить действие именно кверцетина. В видео see.nf/applesonions я отмечаю, что мудрый афоризм 1866 года: съедая одно яблоко в день, вы оставляете врача без работы, – похоже, не теряет актуальности и сегодня[533 - Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267]. Оказывается, заметное улучшение функции артерий в течение нескольких часов после употребления неочищенных яблок (чего не происходит после употребления яблок, очищенных от кожуры[534 - Bondonno NP, Bondonno CP, Blekkenhorst LC, et al. Flavonoid-rich apple improves endothelial function in individuals at risk for cardiovascular disease: a randomized controlled clinical trial. Mol Nutr Food Res. 2018;62(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29086478/]) согласуется с эффектом кверцетина, и действительно, даже добавка выделенного кверцетина может снижать артериальное давление[535 - Huang H, Liao D, Dong Y, Pu R. Effect of quercetin supplementation on plasma lipid profiles, blood pressure, and glucose levels: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):615–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31940027/], уровень холестерина[536 - Tabrizi R, Tamtaji OR, Mirhosseini N, et al. The effects of quercetin supplementation on lipid profiles and inflammatory markers among patients with metabolic syndrome and related disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(11):1855–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31017459/] и уменьшать воспаление[537 - Mohammadi-Sartang M, Mazloom Z, Sherafatmanesh S, Ghorbani M, Firoozi D. Effects of supplementation with quercetin on plasma C-reactive protein concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1033–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28537580/]. К сожалению, богатый кверцетином луковый порошок не улучшил когнитивные способности у пожилых людей с болезнью Альцгеймера[538 - Nakagawa T, Itoh M, Ohta K, et al. Improvement of memory recall by quercetin in rodent contextual fear conditioning and human early-stage Alzheimer’s disease patients. Neuroreport. 2016;27(9):671–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145228/] или без[539 - Nishimura M, Ohkawara T, Nakagawa T, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the effects of quercetin-rich onion on cognitive function in elderly subjects. FFHD. 2017;7(6):353–74. https://ffhdj.com/index.php/ffhd/article/view/334] нее. (Подробности см. see.nf/onionpowder.)
Хотя в большинстве исследований, посвященных изучению кверцетина, использовались дозы, которые нелегко достичь с помощью диеты, даже три четверти чайной ложки свежего лука могут быстро нормализовать артериальное давление и текучесть крови по сравнению с плацебо[540 - Kalus U, Pindur G, Jung F, et al. Influence of the onion as an essential ingredient of the Mediterranean diet on arterial blood pressure and blood fluidity. Arzneimittelforschung. 2000;50(9):795–801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11050695/]. Это, по-видимому, объясняет тот факт, что у людей, употребляющих больше кверцетина, риск смерти от сердечных заболеваний ниже в 2 раза[541 - Hertog MG, Feskens EJ, Hollman PC, Katan MB, Kromhout D. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study. Lancet. 1993;342(8878):1007–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8105262/]. В одном из модельных исследований было даже высказано предположение, что ежедневное употребление одного яблока может предотвратить примерно такое же количество смертей от сосудистых заболеваний в масштабах популяции, как и назначение всем гиполипидемических препаратов, причем с меньшим количеством побочных эффектов[542 - Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267]. (По иронии судьбы сейчас, когда такие статины доступны в виде дженериков, лекарство, скорее всего, будет стоить дешевле фруктов.)
Новая морщина
В 2018 году появились разочаровывающие данные интервенционного исследования когнитивных функций, в котором ставилась под сомнение сенолитическая активность кверцетина. Первоначальные исследования кверцетина на людях проводились на эпителиальных клетках, полученных из выстилки пуповины, – это удобный источник получения человеческой ткани. Но когда эксперимент был повторен с клетками взрослых доноров, оказалось, что кверцетин не обладает таким же эффектом уничтожения сенесцентных клеток[543 - Hwang HV, Tran DT, Rebuffatti MN, Li CS, Knowlton AA. Investigation of quercetin and hyperoside as senolytics in adult human endothelial cells. PLoS ONE. 2018;13(1):e0190374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5760026/]. Однако в 2019 году было обнаружено, что кверцетин действует еще лучше.
Синдром Вернера – редкое генетическое заболевание, характеризующееся мутацией фермента репарации ДНК, что приводит к преждевременному старению. Когда сенесцентные клетки подвергались воздействию кверцетина, который может попасть в кровь при употреблении продуктов, богатых кверцетином[544 - Khan S, Shukla S, Sinha S, Meeran SM. Epigenetic targets in cancer and aging: dietary and therapeutic interventions. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(6):689–703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26667209/], казалось, что они не уничтожаются, а реабилитируются[545 - Geng L, Liu Z, Zhang W, et al. Chemical screen identifies a geroprotective role of quercetin in premature aging. Protein Cell. 2019;10(6):417–35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6538594/]. Словно процесс старения был обращен вспять, как бы пробуждая к жизни мертвецов. А как насчет сенесцентных клеток, которые не мутировали? Там тоже был обнаружен «омолаживающий эффект». В журнале Experimental Gerontology исследователи из Греции заявили, что испытали кверцетин на добровольцах, и сообщили о «положительных результатах в отношении эластичности, увлажненности и глубины морщин»[546 - Chondrogianni N, Kapeta S, Chinou I, Vassilatou K, Papassideri I, Gonos ES. Anti-ageing and rejuvenating effects of quercetin. Exp Gerontol. 2010;45(10):763–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20619334/]. Однако их данные, похоже, не были опубликованы, что вызывает сомнения в правдивости заявлений.
Физетин
Ободренные полученными данными, подтверждающими сенолитическое действие коктейля из кверцетина, исследователи приступили к изучению других флавоноидов[547 - Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL–XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955–63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391241/] и обнаружили такой, который оказался почти в 2 раза мощнее кверцетина: физетин[548 - Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, et al. Senescence and cancer: a review of clinical implications of senescence and senotherapies. Cancers (Basel). 2020;12(8):2134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7464619/]. Он способен увеличить продолжительность жизни дрожжей на 55 %, а плодовых мушек – на 23 %. Физетин также увеличил продолжительность жизни мышей, даже если они стали получать препарат в более позднем возрасте[549 - Li W, Qin L, Feng R, et al. Emerging senolytic agents derived from natural products. Mech Ageing Dev. 2019;181:1–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31077707/].Средняя и максимальная продолжительность жизни мышей, начавших принимать физетин в возрасте, соответствующем 75 годам у человека, увеличилась примерно на 75 %. Маркеры клеточного старения и SASP были значительно снижены во всех проанализированных тканях, и это сопровождалось уменьшением возрастной патологии[550 - Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/]. В отдельном исследовании было обнаружено, что физетин также может повышать долговременную память у мышей[551 - Maher P, Akaishi T, Abe K. Flavonoid fisetin promotes ERK-dependent long-term potentiation and enhances memory. PNAS. 2006;103(44):16568–73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1637622/]. А что же мы?
Как и кверцетин, физетин в клинических исследованиях показал противовоспалительное действие[552 - Farsad-Naeimi A, Alizadeh M, Esfahani A, Darvish Aminabad E. Effect of fisetin supplementation on inflammatory factors and matrix metalloproteinase enzymes in colorectal cancer patients. Food Funct. 2018;9(4):2025–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29541713/], но как насчет сенолитического эффекта? Когда жировая ткань человека, удаленная в ходе обычной операции, подвергалась воздействию физетина, действительно, наблюдалось снижение уровня маркеров старения и SASP. Учитывая, что физетин естественным образом присутствует в рационе, не имеет побочных эффектов и уже продается без рецепта в виде БАД, ученые немедленно приступили к проверке антивозрастного потенциала физетина[553 - Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/]. В настоящее время в работе находится более десятка исследований, в которых физетин противостоит целому ряду возрастных заболеваний, включая остеоартрит, остеопороз, болезни почек, снижение когнитивных способностей и даже осложнения COVID-19[554 - U.S. National Library of Medicine. Search results for fisetin. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=. Accessed May 29, 2021.; https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=]. Тот факт, что к натуральному продукту проявляется столь большой клинический интерес – в отсутствие финансовых стимулов, которые традиционно определяют большую часть биомедицинских исследований, – говорит о его перспективности.
Ягодные сокровища
Хотя впервые физетин был выделен из кустарника, называемого скумпией (или венецианским сумахом), выше всего его концентрация в клубнике – это на сегодня самый богатый из известных пищевых источников физетина[555 - Grynkiewicz G, Demchuk OM. New perspectives for fisetin. Front Chem. 2019;7:697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31750288/]. Возможно, это объясняет, почему именно клубника, а не черника (несмотря на высокое содержание в ней антиоксидантов) смогла более эффективно спасти крыс, подвергшихся радиационному облучению[556 - Rabin BM, Joseph JA, Shukitt-Hale B. Effects of age and diet on the heavy particle-induced disruption of operant responding produced by a ground-based model for exposure to cosmic rays. Brain Res. 2005;1036(1–2):122–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15725409/]. В видео see.nf/fisetin я привожу все основные исследования клубники. Вкратце: рандомизированные контролируемые исследования показывают, что клубника может улучшать когнитивные способности[557 - Miller MG, Thangthaeng N, Rutledge GA, Scott TM, Shukitt-Hale B. Dietary strawberry improves cognition in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in older adults. Br J Nutr. Published online January 20, 2021:1–11.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33468271/], снижать уровень холестерина, воспаления[558 - Gao Q, Qin LQ, Arafa A, Eshak ES, Dong JY. Effects of strawberry intervention on cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2020;124(3):241–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238201/], излечивать остеоартрит[559 - Schell J, Scofield RH, Barrett JR, et al. Strawberries improve pain and inflammation in obese adults with radiographic evidence of knee osteoarthritis. Nutrients. 2017;9(9):949. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5622709/], а также увеличивать количество полезных микроорганизмов в кишечнике, включая Christensenellaceae[560 - Ezzat-Zadeh Z, Henning SM, Yang J, et al. California strawberry consumption increased the abundance of gut microorganisms related to lean body weight, health and longevity in healthy subjects. Nutr Res. 2021;85:60–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33450667/] – недавно открытое[561 - Morotomi M, Nagai F, Watanabe Y. Description of Christensenella minuta gen. nov., sp. nov., isolated from human faeces, which forms a distinct branch in the order Clostridiales, and proposal of Christensenellaceae fam. nov. Int J Syst Evol. 2012;62(1):144–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21357455/] семейство бактерий, связанных с долголетием (эту связь обнаружили во время исследований долгожителей – столетних и старше)[562 - Waters JL, Ley RE. The human gut bacteria Christensenellaceae are widespread, heritable, and associated with health. BMC Biol. 2019;17(1):83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6819567/]. В видеоролике я также объясняю, почему не рекомендуется принимать добавки с физетином.
Перец пиппали
Третье природное сенолитическое соединение – пиперлонгумин[563 - Wang Y, Chang J, Liu X, et al. Discovery of piperlongumine as a potential novel lead for the development of senolytic agents. Aging (Albany NY). 2016;8(11):2915–26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5191878/], который в концентрированном виде содержится в специи, продающейся в индийских продуктовых магазинах под названием пиппали (Piper longum, известной также как пибо в Китае и длинный перец в Европе)[564 - Yadav V, Krishnan A, Vohora D. A systematic review on Piper longum L.: bridging traditional knowledge and pharmacological evidence for future translational research. J Ethnopharmacol. 2020;247:112255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31568819/]. О том, что это за специя и что она может делать, я подробно рассказываю в see.nf/pippali. Я в него верю, поэтому добавил в свой ежедневный набор специй наряду с амлой (см. с. 557), черным кумином (см. с. 28) и куркумой (см. с. 113). Обратите внимание, что пиппали не рекомендуется использовать во время беременности и кормления грудью[565 - Kumar S, Kamboj J, Suman, Sharma S. Overview for various aspects of the health benefits of Piper Longum Linn. fruit. J Acupunct Meridian Stud. 2011;4(2):134–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21704957/].
Пища для размышлений
Клеточное старение считается одним из основополагающих признаков старости[566 - Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/]. Воспалительный SASP, выделяемый стареющими клетками, признается главной движущей силой деградации тканей и развития заболеваний[567 - van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/]. Чтобы избежать старения клеток, мы можем защитить ДНК от повреждения, следуя рекомендациям, приведенным в главе «Окисление», а для очистки таких клеток и их SASP включить в рацион продукты, в которых содержатся природные сенолитические соединения: кверцетин, физетин и пиперлонгумин. Хотя пока неясно, можно ли достичь достаточного уровня сенолиза, употребляя продукты, богатые этими соединениями, такие продукты сами по себе полезны для здоровья.
Чтобы замедлить старение, ежедневно употребляйте:
• продукты, напитки и приправы, богатые кверцетином, такие как лук, яблоки, капуста, чай, каперсы без соли;
• свежую, замороженную или сублимированную клубнику;
• приправу к блюдам с пиппали (длинным перцем).
Эпигенетика
До недавнего времени считалось, что процесс старения – это неумолимое снижение функций организма, характеризующееся накоплением молекулярных повреждений ключевых клеточных компонентов, в частности ДНК[568 - Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/]. Различные узлы автомобиля со временем выходят из строя, то же происходит и с органами нашего тела. Опровергая это предположение, назовем такие формы жизни, которые, казалось бы, не поддаются старению, находясь в состоянии некоего анабиоза: финиковые косточки, найденные при археологических раскопках, прорастающие через тысячи лет, растения[569 - Sallon S, Solowey E, Cohen Y, et al. Germination, genetics, and growth of an ancient date seed. Science. 2008;320(5882):1464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18556553/], возрождающиеся из плодов, закопанных арктическими белками 30 тысяч лет назад, споры[570 - Yashina S, Gubin S, Maksimovich S, Yashina A, Gakhova E, Gilichinsky D. Regeneration of whole fertile plants from 30,000-y-old fruit tissue buried in Siberian permafrost. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(10):4008–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3309767/] и бактерии, найденные в янтаре и сохранившие жизнеспособность через десятки миллионов лет, а в кристаллах соли – через сотни миллионов лет. Однако не нужно искать экзотические примеры, чтобы продемонстрировать отсутствие связи биологического старения с хронологическим («календарным») старением. Случаи, когда часы старения не только останавливаются, но и активно обращаются вспять и даже обнуляются, мы можем наблюдать каждый день[571 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/].
Великая перезагрузка
Задумайтесь. Девочка рождается с генетически заложенным количеством яйцеклеток. Могут пройти десятилетия, прежде чем одна из этих яйцеклеток будет оплодотворена. Эта яйцеклетка может пролежать в яичниках 20, 30, 40 лет – и все это время она будет стареть, как и все остальные клетки ее организма. Допустим, ее хозяйка забеременеет в 30 лет. После оплодотворения, если яйцеклетка каким-то образом не отмотает свои часы старения до нуля, из этой тридцатилетней яйцеклетки может родиться еще одна девочка с яичниками, которым на тот момент 30 лет и 9 месяцев. К тому времени, когда она родит ребенка спустя десятилетия, возраст яйцеклеток будет превышать 50 лет, и они будут продолжать стареть и накапливать молекулярные повреждения с каждым последующим поколением. Поэтому все проявления старения в яйцеклетках обязательно должны быть стерты[572 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/]. В противном случае возраст яйцеклеток в яичниках женщин исчислялся бы миллионами лет!
В 1996 году мы узнали, что яйцеклетки – не единственные клетки, способные полностью изменить процесс старения. В тот год родилась овца по имени Долли. Ядро неоплодотворенной яйцеклетки было удалено, а на его место вставлено ядро клетки вымени. («Долли получена из клетки молочной железы, – невозмутимо заявил один из ключевых исследователей, объясняя, почему ее так назвали, – и мы не могли придумать более впечатляющей пары молочных желез, чем у Долли Партон[573 - Американская кантри-певица и киноактриса. – Примеч. ред.]»)[574 - BBC News. 1997: Dolly the sheep is cloned. On this day: 1950–2005. BBC. http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm. Published February 22, 2005. Accessed May 26, 2021.; https://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm]. Затем после небольшого удара током, клетка начала делиться (сперматозоиды не потребовались), и на свет появилась Долли – первое животное, клонированное из взрослой клетки. (Ранее из клетки головастика была клонирована лягушка, за что исследователь был удостоен Нобелевской премии, но Долли стала первым животным, клонированным из взрослой клетки[575 - Gurdon JB. The cloning of a frog. Development. 2013;140(12):2446–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23715536/].)
Мир был поражен тем, что удалось создать генетически идентичную копию животного. После Долли были созданы тысячи клонов мышей, коз, свиней, крыс, коров, лошадей, хорьков, волков, оленей, буйволов, верблюдов и собак. Мимо кошек тоже не прошли, первая из них предсказуемо получила имя Copycat[576 - Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/]. Однако значимость этого не ограничивается воспроизведением особо продуктивных сельскохозяйственных животных. Оказалось, что в одной зрелой специализированной клетке, взятой из вымени овцы, был спрятан полный генетический план всего животного, которое мы узнали под именем Долли[577 - Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/]. Более того, возраст клетки был отмотан назад до нуля.
Ходят разговоры, что Долли была поражена неким синдромом преждевременного старения. Ведь овцы живут до 12 лет, а клетка вымени была взята у шестилетнего донора[578 - Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/], и Долли умерла в 6 лет, что позволяет предположить, что часы старения просто тикали без перезапуска. Но Долли умерла от вирусного заболевания, а не от старости[579 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/], и последующие опыты показывают, что клоны могут иметь нормальную продолжительность жизни[580 - Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/]. Более того, мышей последовательно реклонировали, то есть создавали клоны из клонов и далее из последующих клонов в двадцати пяти поколениях – и у всех них была нормальная продолжительность жизни[581 - Wakayama S, Kohda T, Obokata H, et al. Successful serial recloning in the mouse over multiple generations. Cell Stem Cell. 2013;12(3):293–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23472871/]. Таким образом, взрослые клетки можно не только вернуть в эмбриональное состояние, но и эффективно омолодить, стерев все следы старения[582 - Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/].
Добро пожаловать в эпигенетику.
Гены заряжают пистолет, образ жизни нажимает на курок
Термин «эпигенетика» был придуман в 1940-х годах, еще до того, как мы узнали о физической природе генов, за 10 лет до того, как Уотсон и Крик (а также Уилкинс и Франклин) раскрыли структуру ДНК[583 - Waddington CH. The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol. 2012;41(1):10–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186258/], [584 - Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953;171(4356):737–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13054692/]. Эпигенетика, что буквально означает «над генетикой», формирует дополнительный уровень информации поверх последовательности ДНК, которая сама по себе содержит около 750 мегабайт данных[585 - Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/], кодирующих 50 000 генов[586 - Salzberg SL. Open questions: how many genes do we have? BMC Biol. 2018;16(1):94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124169/]. Все наши делящиеся клетки генетически идентичны, несут в себе полный набор наших ДНК, но каждой клетке не нужно экспрессировать все десятки тысяч наших генов. Нашим нервным клеткам не нужно вырабатывать ферменты для печени, а клеткам сердца не приходится выращивать волосы. Вот тут-то и приходит на помощь эпигенетика – по сути, это то, что включает и выключает гены. Существует множество способов, с помощью которых наш организм делает это[587 - Govindaraju D, Atzmon G, Barzilai N. Genetics, lifestyle and longevity: lessons from centenarians. Appl Transl Genom. 2015;4:23–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26937346/]. О сиртуинах и микроРНК я расскажу в отдельных главах, но самым известным эпигенетическим регулятором является метилирование ДНК[588 - vel Szic KS, Declerck K, Vidakovic M, Vanden Berghe W. From inflammaging to healthy aging by dietary lifestyle choices: is epigenetics the key to personalized nutrition? Clin Epigenet. 2015;7(1):33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25861393/].
У нас есть ферменты, которые могут стратегически добавлять метильные группы непосредственно в ДНК, чтобы заглушить экспрессию генов. Метильная группа – это простая, стабильная конфигурация углерода, которая маркирует участки ДНК как выключенные. Это один из более чем десятка способов маркировки ДНК[589 - Li X, Yi C. A novel epigenetic mark derived from vitamin C. Biochemistry. 2020;59(1):8–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538774/]. У нас есть отдельный набор ферментов, которые могут удалять эти метки, чтобы снова включить ген. В нашем генетическом коде насчитывается около 28 миллионов общих участков метилирования, большинство из которых метилированы[590 - Ciccarone F, Tagliatesta S, Caiafa P, Zampieri M. DNA methylation dynamics in aging: how far are we from understanding the mechanisms? Mech Ageing Dev. 2018;174:3–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29268958/]. Схема метилирования сохраняется при делении клеток: например, клетка печени делится на две новые клетки печени, а не на костную или мышечную клетку, – и таким образом схема метилирования в сперматозоидах и яйцеклетках может передаваться из поколения в поколение[591 - Mitteldorf J. How does the body know how old it is? Introducing the epigenetic clock hypothesis. In: Yashin AI, Jazwinski SM, eds. Aging and Health – A Systems Biology Perspective. Interdisciplinary Topics in Gerontology, vol 40. Karger, Basel;2015:49–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25341512/].
Раньше мы думали, что как только клетки созрели и их ДНК метилирована, то есть за ними закреплены их специализированные функции, все на этом и закончилось[592 - Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/]. Но теперь мы знаем, что наш «эпигеном», то есть структура метильных меток в клетках, является динамической системой и чутко реагирует на внешние раздражители. Эпигенетика позволяет организмам быстрее адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды.
Для масштабных сдвигов в генетическом коде потребуется вечность, но уже имеющиеся у нас гены могут быть включены или выключены в течение нескольких часов. Эпигенетика – это про то, как зеленые кузнечики после пожара на лугу могут стать черными, чтобы лучше маскироваться на фоне обугленной почвы[593 - Vaiserman AM. Hormesis and epigenetics: is there a link? Ageing Res Rev. 2011;10(4):413–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21292042/], и как наш организм определяет количество активных потовых желез на коже в зависимости от того, родились мы в тропиках или в более холодном месте[594 - Kawahata A, Sakamoto H. Some observations on sweating of the Aino. Jpn J Physiol. 1951;2(2):166–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14897491/]. Эпигенетика – это благая весть. Она означает, что наша ДНК не является нашей судьбой. Независимо от нашей семейной истории, выбор образа жизни, который мы делаем, может эффективно включать и выключать некоторые из наших генов, влияя не только на нас самих, но и на наших детей и, возможно, даже на внуков[595 - Painter RC, Osmond C, Gluckman P, Hanson M, Phillips DI, Roseboom TJ. Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. BJOG. 2008;115(10):1243–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18715409/].
В исследовании «Модуляция экспрессии генов путем вмешательства в питание и образ жизни» (Gene Expression Modulation by Intervention with Nutrition and Lifestyle, GEMINAL) доктор Дин Орниш и его коллеги взяли биопсию тканей до и после того, как испытуемые в течение 3 месяцев придерживались цельной растительной диеты. Благоприятные изменения в экспрессии были отмечены у 500 различных генов. Повысилась экспрессия генов, предотвращающих развитие заболеваний, а экспрессия онкогенов, способствующих, например, развитию рака груди и простаты, была подавлена[596 - Ornish D, Magbanua MJ, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/]. Независимо от того, какие гены мы унаследовали от своих родителей, мы можем влиять на то, каким будет наше здоровье, приведя в порядок образ жизни и стиль питания. В этом и заключается сила эпигенетики. Одна и та же ДНК, но с разными результатами.
Наиболее ярким примером эпигенетического влияния рациона на продолжительность жизни является скромная медоносная пчела. Пчелы-матки и рабочие пчелы генетически идентичны, но при этом матки могут жить 3 года и откладывать до 2 тысяч яиц в день, а рабочие пчелы – всего 3 недели, и они функционально бесплодны[597 - Corona M, Velarde RA, Remolina S, et al. Vitellogenin, juvenile hormone, insulin signaling, and queen honey bee longevity. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(17):7128–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17438290/]. Как такое может быть, если генетически между ними нет никаких различий? У них разная диета. Когда в улье умирает королева, пчелы-кормилицы выбирают личинку, которую кормят веществом, называемым маточным молочком (рабочие получают в основном смесь меда и пыльцы – пергу, или пчелиный хлеб)[598 - Bacalini MG, Friso S, Olivieri F, et al. Present and future of anti-ageing epigenetic diets. Mech Ageing Dev. 2014;136–137:101–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388875/]. Когда выбранная личинка съедает это желе, фермент, подавлявший экспрессию королевских генов, выключается, и на свет появляется новая королева[599 - Kucharski R, Maleszka J, Foret S, Maleszka R. Nutritional control of reproductive status in honeybees via DNA methylation. Science. 2008;319(5871):1827–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18339900/].У королевы пчел точно такие же гены, как и у всех рабочих пчел, но из-за того, чем она питалась, экспрессируются другие гены, что приводит к резким изменениям в ее судьбе. Благодаря эпигенетике продолжительность жизни увеличивается в 50 раз.
Жить как королева?
Если маточное молочко способно превратить простую личинку в королеву, которая проживет в пятьдесят и более раз дольше, то стоит ли нам самим рассматривать возможность употребления маточного молочка? В видео see.nf/royaljelly я даю обзор имеющихся данных. Спойлер: выявлены редкие случаи геморрагического (кровавого) колита, вызванного употреблением маточного молочка[600 - Hadi A, Najafgholizadeh A, Aydenlu ES, et al. Royal jelly is an effective and relatively safe alternative approach to blood lipid modulation: a meta-analysis. J Funct Foods. 2018;41:202–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464617307284?via%3Dihub].
Эпигенетические часы
Существуют определенные участки ДНК на хромосомах, которые настолько предсказуемо метилируются или деметилируются по мере старения, что это похоже на «молекулярный хрустальный шар для предсказания старения человека»[601 - Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/]. Из миллионов участков метилирования в нашей ДНК их крошечное подмножество настолько достоверно изменяется во времени, что можно определить возраст человека с точностью до нескольких лет[602 - Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/], просто проанализировав картину метилирования в нескольких сотнях или даже нескольких десятках участков[603 - Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/] в геноме человека, состоящем из 3 миллиардов букв[604 - Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of the human genome. Science. 2001;291(5507):1304–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11181995/].
За последние несколько лет эти «эпигенетические часы» стали самым надежным определителем хронологического возраста, превзойдя в этом длину теломер (см. главу «Теломеры») – прежде они считались лучшим предиктором возраста[605 - Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/]. Предвижу вопрос: зачем изобретать дорогостоящую «машину Руба Голдберга»[606 - Устройство, выполняющее очень простое действие чрезвычайно сложным образом. Как правило, это происходит посредством длинной последовательности взаимодействий по «принципу домино». – Примеч. ред.] для определения возраста человека, если можно просто спросить его? Например, метод можно применять в судебной медицине – для определения возраста неопознанной жертвы по образцу крови или ткани, но это лишь поверхностная оценка[607 - Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/]. Самое интересное заключается в том, что эпигенетические часы не просто отслеживают наш хронологический возраст, но, похоже, измеряют наш истинный биологический возраст[608 - Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/]. Другими словами, эпигенетический возраст может лучше предсказать оставшийся срок жизни, чем календарный[609 - Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/]. Посмотрите видео see.nf/clock, чтобы узнать всю эту историю.
Научная фантастика, скажете вы[610 - Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/]. Поместите каплю своей крови на предметное стекло какой-нибудь футуристической машины – она просканирует расположение химических маркеров на цепи ДНК, и на экране появится ваш истинный возраст, отражающий ваш образ жизни[611 - Social Security Administration. Actuarial life table. Period life table, 2017. Social Security Administration. https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html. Accessed May 26, 2021.; https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html]. Эпигенетические часы не только предсказывают время до смерти, но и, по-видимому, предупреждают о снижении когнитивных способностей, развитии артрита[612 - McCrory C, Fiorito G, Hernandez B, et al. GrimAge outperforms other epigenetic clocks in the prediction of age-related clinical phenotypes and all-cause mortality. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(5):741–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211845/] и прогрессировании таких заболеваний, как болезни Альцгеймера и Паркинсона[613 - Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/]. Как вы понимаете, страховая индустрия не преминет этим воспользоваться, и вскоре ваши страховые взносы могут определяться вашим эпигенетическим возрастом[614 - Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/]. Но это не какое-нибудь высеченное на камне проклятие гадалки. Вы можете изменить скорость своего старения и, возможно, вскоре в вашем распоряжении будут эпигенетические часы для отслеживания своего прогресса, что в перспективе позволит радикально ускорить и удешевить тестирование антивозрастных препаратов и процедур[615 - Mitteldorf J. An incipient revolution in the testing of anti-aging strategies. Biochemistry (Mosc). 2018;83(12):1517–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30878026/].
Ускорение и замедление биологического старения
Исследования столетних людей показывают, что некоторые из них стареют настолько медленно, что возраст метилирования ДНК 105-летнего человека может быть как у 60-летнего[616 - Horvath S, Pirazzini C, Bacalini MG, et al. Decreased epigenetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians and their offspring. Aging (Albany NY). 2015;7(12):1159–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26678252/]. Неудивительно, что они живут так долго! Что мы можем сделать, чтобы притормозить ход наших эпигенетических часов и замедлить старение? Женщины стареют медленнее мужчин[617 - Declerck K, Vanden Berghe W. Back to the future: epigenetic clock plasticity towards healthy aging. Mech Ageing Dev. 2018;174:18–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337038/], что вполне логично, поскольку женщины, как правило, живут дольше[618 - Austad SN, Bartke A. Sex differences in longevity and in responses to anti-aging interventions: a mini-review. Gerontology. 2015;62(1):40–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25968226/], – закономерность настолько устойчивая, что один демограф сказал: «Быть мужчиной – это генетическое заболевание»[619 - Robert L, Fulop T. Longevity and its regulation: centenarians and beyond. Interdiscip Top Gerontol. 2014;39:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24862022/]. Чтобы наверстать упущенное, мужчинам приходится вносить еще более серьезные изменения в свое питание и образ жизни.
Сигаретный дым провоцирует ускоренное биологическое старение, причем эффект проявляется даже при низких уровнях воздействия[620 - Beach SRH, Dogan MV, Lei MK, et al. Methylomic aging as a window onto the influence of lifestyle: tobacco and alcohol use alter the rate of biological aging. J Am Geriatr Soc. 2015;63(12):2519–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26566992/]. Напротив, частота и интенсивность физических упражнений связаны с замедлением старения[621 - Vyas CM, Hazra A, Chang SC, et al. Pilot study of DNA methylation, molecular aging markers and measures of health and well-being in aging. Transl Psychiatry. 2019;9(1):118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30886137/]. А как насчет медитации? Два месяца ежедневной практики не оказали существенного влияния на темпы старения[622 - Pavanello S, Campisi M, Tona F, Dal Lin C, Iliceto S. Exploring epigenetic age in response to intensive relaxing training: a pilot study to slow down biological age. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(17):3074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450859/], и у людей, давно практикующих медитацию, по-видимому, те же темпы старения, что у тех представителей контрольных групп, которые не занимаются медитацией, хотя практики, набирающие суммарно более 6000 часов медитации, могут со временем замедлить эпигенетическое старение[623 - Chaix R, Alvarez-Lоpez MJ, Fagny M, et al. Epigenetic clock analysis in long-term meditators. Psychoneuroendocrinology. 2017;85:210–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28889075/].
До недавнего времени ограничение калорийности питания еще не испытывалось на людях, однако было выявлено, что оно замедляет эпигенетическое старение у мышей и обезьян. Макаки-резусы среднего возраста, калорийность питания которых была урезана примерно на 30 % в течение 15–20 лет, эпигенетически старели на 7 лет меньше. Еще более значительным был результат другого исследования: мыши при 40 %-ном ограничении калорийности рациона старели всего на 1 год в течение примерно 3 лет[624 - Maegawa S, Lu Y, Tahara T, et al. Caloric restriction delays age-related methylation drift. Nat Commun. 2017;8(1):539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912502/]. В 2018 году был опубликован анализ старения в исследовании CALERIE – первом крупном рандомизированном исследовании по ограничению калорийности питания у людей. Согласно неэпигенетическим оценкам биологического старения, контрольная группа продолжала стареть со скоростью около одного года в год, но за это время группа, ограничивающая питание, старела лишь примерно на один месяц. И это при ограничении калорийности питания всего на 12 %, что равносильно отказу от одного пончика в день[625 - Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/].
В группе с ограничением питания темпы старения замедлялись независимо от того, теряли ее участники вес или нет[626 - Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/], а вот ожирение связано с эпигенетическим увеличением возраста – для анализа брали ткани печени[627 - Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/] и глубокого жира в брюшной полости[628 - de Toro-Mart?n J, Guеnard F, Tchernof A, et al. Body mass index is associated with epigenetic age acceleration in the visceral adipose tissue of subjects with severe obesity. Clin Epigenetics. 2019;11(1):172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31791395/]. Однако даже потеря веса на 100 килограммов в результате бариатрической операции не повернула стрелки эпигенетических часов назад[629 - Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/].Возможно, нам нужно есть не просто меньше, а лучше.
Фактор образа жизни, наиболее тесно связанный с замедлением старения – даже в большей степени, чем физические упражнения, – это показатель потребления фруктов и овощей, уровня в крови каротиноидных фитонутриентов, таких как бета-каротин[630 - Lu AT, Quach A, Wilson JG, et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019;11(2):303–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669119/], [631 - Quach A, Levine ME, Tanaka T, et al. Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging (Albany NY). 2017;9(2):419–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28198702/]. Таким образом, «эпигенетическая диета» должна быть направлена на потребление большего количества фруктов и овощей[632 - Hardy TM, Tollefsbol TO. Epigenetic diet: impact on the epigenome and cancer. Epigenomics. 2011;3(4):503–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22022340/]. С другой стороны, пищей, которая наиболее устойчиво связана с ускорением старения, является мясо[633 - Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018;10(4):573–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29676998/], [634 - Duguе PA, Bassett JK, Joo JE, et al. Association of DNA methylation-based biological age with health risk factors and overall and cause-specific mortality. Am J Epidemiol. 2018;187(3):529–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020168/]. Возможно, отчасти это объясняется тем, что уровень содержания в крови остатков пестицидов, например ДДТ, связан как с ускоренным старением[635 - Lind PM, Salihovic S, Lind L. High plasma organochlorine pesticide levels are related to increased biological age as calculated by DNA methylation analysis. Environ Int. 2018;113:109–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29421399/], так и с потреблением мяса[636 - Mariscal-Arcas M, Lopez-Martinez C, Granada A, Olea N, Lorenzo-Tovar ML, Olea-Serrano F. Organochlorine pesticides in umbilical cord blood serum of women from Southern Spain and adherence to the Mediterranean diet. Food Chem Toxicol. 2010;48(5):1311–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20188779/]. Длительное воздействие загрязнения воздуха также может вызывать ускоренное старение[637 - Ward-Caviness CK, Nwanaji-Enwerem JC, Wolf K, et al. Long-term exposure to air pollution is associated with biological aging. Oncotarget. 2016;7(46):74510–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27793020/], но данные по этому вопросу неоднозначны[638 - Ryan J, Wrigglesworth J, Loong J, Fransquet PD, Woods RL. A systematic review and meta-analysis of environmental, lifestyle, and health factors associated with DNA methylation age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(3):481–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31001624/].
Отматывая время назад
Тот факт, что наш эпигенетический возраст лучше предсказывает продолжительность жизни и некоторые болезни старости, чем хронологический, является убедительным доказательством того, что метилирование ДНК неразрывно связано с какой-то фундаментальной причиной возрастного снижения функций организма[639 - Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/]. Может быть, именно оно в действительности является движущей силой старения человека[640 - Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/], или это просто пассивный маркер возраста[641 - Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/]? Являются ли наши эпигенетические часы причиной старения или только его следствием? Если это активная движущая сила, то она может двигаться в обратном направлении.
Помните, как при клонировании перепрограммировали взрослую клетку, вернув ее в эмбриональное состояние? При этом не только стирались метки метилирования, освобождая весь геном, но и исчезали все следы старения. Мы, конечно, не хотим переводить часы настолько далеко назад, чтобы раствориться в аморфном сгустке, но, может быть, нам удастся немного отмотать время назад и омолодить наши клетки?
В своем открытии, удостоенном Нобелевской премии, исследователь стволовых клеток Шинья Яманака[642 - Nobel Media AB 2021. Shinya Yamanaka – Facts. NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/. Accessed June 5, 2021.; https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/] определил то, что мы теперь называем факторами Яманаки – небольшую группу ДНК-связывающих белков, отвечающих за перепрограммирование клеток и служащих, по сути, для возвращения клетки к заводским настройкам[643 - Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904174/]. С помощью этих инструментов международная группа исследователей решила повернуть время вспять, восстановив регенеративные свойства нервной ткани. Например, у маленьких детей может заново вырасти целый ампутированный кончик пальца – кость, ткани и все остальное, но с возрастом мы постепенно теряем эту способность[644 - Shieh SJ, Cheng TC. Regeneration and repair of human digits and limbs: fact and fiction. Regeneration. 2015;2(4):149–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27499873/]. Аналогичным образом теряют свои регенеративные свойства клетки зрительных нервов, соединяющих глаза с мозгом. Однако с помощью небольших манипуляций с фактором Яманаки исследователи смогли успешно вернуть метки метилирования в более молодое состояние, восстановив зрение у старых мышей и омолодив нейроны человека в чашке Петри. Клетки, по-видимому, сохранили верную копию эпигенетической карты, созданной в раннем возрасте, что может послужить руководством для обращения старения вспять[645 - Lu Y, Brommer B, Tian X, et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020;588(7836):124–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268865/].
Калибровка метилирования
Физические упражнения, фрукты и овощи, снижение потребления табака и мяса могут способствовать замедлению старения, о чем свидетельствует торможение хода эпигенетических часов, но как быть с прямым изменением метилирования ДНК? На паттерны метилирования влияет множество факторов, но их модификации трудно интерпретировать. Например, в одном из исследований диета с высоким содержанием жиров вызвала масштабные изменения метилирования ДНК у мужчин всего за 5 дней, затронув более 6000 генов. Они частично восстановились только через 6–8 недель после возвращения участников к обычному рациону питания[646 - Jacobsen SC, Br?ns C, Bork-Jensen J, et al. Effects of short-term high-fat overfeeding on genome-wide DNA methylation in the skeletal muscle of healthy young men. Diabetologia. 2012;55(12):3341–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22961225/]. Причем переедание насыщенных жиров вызывает иные изменения метилирования, чем переедание полиненасыщенных жиров, но с каким результатом[647 - Perfilyev A, Dahlman I, Gillberg L, et al. Impact of polyunsaturated and saturated fat overfeeding on the DNA-methylation pattern in human adipose tissue: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017;105(4):991–1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275132/]? Мы не знаем. Имеют ли эпигенетические изменения какие-то физиологические последствия или они случайны?
Мы только начинаем выяснять это. Например, теперь мы знаем, что среди устойчивых различий в метилировании у веганов по сравнению со всеядными – гипометилирование (меньшее метилирование) гена-супрессора опухоли и гена, кодирующего фермент репарации ДНК[648 - Miles FL, Mashchak A, Filippov V, et al. DNA methylation profiles of vegans and non-vegetarians in the Adventist Health Study-2 cohort. Nutrients. 2020;12(12):3697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33266012/]. Поскольку метилирование «глушит» гены, их разблокировка может объяснить более низкий общий уровень заболеваемости раком среди тех, кто придерживается растительной диеты[649 - Key TJ, Appleby PN, Crowe FL, Bradbury KE, Schmidt JA, Travis RC. Cancer in British vegetarians: updated analyses of 4998 incident cancers in a cohort of 32,491 meat eaters, 8612 fish eaters, 18,298 vegetarians, and 2246 vegans. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:378S-85S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24898235/], [650 - Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/]. Аналогичным образом у вегетарианцев реже метилируется фермент супероксиддисмутаза. Это антиоксидантный фермент, способный подавлять миллион свободных радикалов в секунду[651 - McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/].Гипометилирование связано с трехкратным увеличением экспрессии этого детоксицирующего фермента, что объясняет «более высокую защиту от хронических заболеваний у вегетарианцев»[652 - Thaler R, Karlic H, Rust P, Haslberger AG. Epigenetic regulation of human buccal mucosa mitochondrial superoxide dismutase gene expression by diet. Br J Nutr. 2009;101(5):743–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18684339/].
Есть данные и о том, что масштабные сдвиги метилирования могут иметь последствия для здоровья и долголетия. Если усилить действие фермента, который осуществляет метилирование у плодовых мушек, можно продлить среднюю продолжительность их жизни более чем на 50 %. Если подавить этот фермент, то продолжительность жизни сократится. Однако пока не доказано, что эта стратегия работает у млекопитающих[653 - Johnson AA, Akman K, Calimport SRG, Wuttke D, Stolzing A, de Magalh?es JP. The role of DNA methylation in aging, rejuvenation, and age-related disease. Rejuvenation Res. 2012;15(5):483–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098078/].
Метилирование ДНК человека гораздо сложнее. Однако результаты исследования плодовой мушки позволяют предположить, что увеличение глобального потенциала метилирования может положительно влиять на продолжительность жизни.
С чистого листа
Наиболее изученным фактором питания, оказывающим эпигенетическое воздействие, является фолиевая кислота[654 - ElGendy K, Malcomson FC, Lara JG, Bradburn DM, Mathers JC. Effects of dietary interventions on DNA methylation in adult humans: systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(9):961–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355391/]. Это дополнительная форма фолата – витамина группы В, содержащегося в бобовых и в зелени, который превращается в донор метила. (Слово «фолат» происходит от латинского корня folium, что в переводе с латинского означает «лист»)[655 - Miller JW. Factors associated with different forms of folate in human serum: the folate folio continues to grow. J Nutr. 2020;150(4):650–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32119743/]. Метильная группа, которая попадает в ДНК, может образовываться, например, из фолата в салате или из фолиевой кислоты в добавках или обогащенной муке. Рекомендуемая суточная норма для большинства взрослых составляет 400 микрограммов (мкг)[656 - Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and Its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academies Press (US); 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23193625/], однако среднесуточное потребление фолатов пожилыми мужчинами и женщинами составляет менее 300 мкг, а треть не добирает и 200 мкг[657 - ter Borg S, Verlaan S, Hemsworth J, et al. Micronutrient intakes and potential inadequacies of community-dwelling older adults: a systematic review. Br J Nutr. 2015;113(8):1195–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822905/]. Каковы эпигенетические последствия?
Для изучения эпигенетических эффектов женщин в постменопаузе сажали на диету с относительно низким содержанием фолатов. Несмотря на то что уровень фолатов не упал настолько, чтобы проявились клинические признаки дефицита (например, анемия), в течение 2 месяцев у испытуемых наблюдалось гипометилирование ДНК по всему геному. Однако при возобновлении потребления фолатов в здоровом объеме это явление исчезало в течение 3 недель[658 - Jacob RA, Gretz DM, Taylor PC, et al. Moderate folate depletion increases plasma homocysteine and decreases lymphocyte DNA methylation in postmenopausal women. J Nutr. 1998;128(7):1204–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9649607/]. В последующем исследовании, в котором участвовали еще более пожилые люди, наблюдалось такое же недостаточное метилирование, но для его восстановления потребовалось больше времени, что подчеркивает важность поддержания достаточного уровня фолатов в организме[659 - Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/].
Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, проведенных с использованием самых современных методов лабораторного анализа, выявил увеличение глобального уровня метилирования в результате увеличения потребления фолиевой кислоты, что позволяет предположить, что большинство из нас, возможно, не получает ее достаточного количества в своем рационе[660 - Amenyah SD, Hughes CF, Ward M, et al. Influence of nutrients involved in one-carbon metabolism on DNA methylation in adults – a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):647–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31977026/]. Эталона «нормального» уровня метилирования не существует, поэтому такие термины, как «гипометилирование», используются как относительная величина[661 - Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/], что затрудняет функциональную интерпретацию этих изменений[662 - Mathers JC, Strathdee G, Relton CL. Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors. Adv Genet. 2010;71:3–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20933124/]. Но факт остается фактом: наши древние предки ели гораздо больше листьев. Вероятно, они получали в 2 раза больше фолатов, чем мы сегодня[663 - Eaton SB, Eaton SB. Paleolithic vs. modern diets – selected pathophysiological implications. Eur J Nutr. 2000;39(2):67–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10918987/], поэтому то, что наш организм использует дополнительную метильную группу при повышении уровня фолиевой кислоты, говорит о неоптимальности нашего фолатного статуса. Впрочем, это легко исправить. Например, просто выполните мои рекомендации по ежедневному употреблению бобовых и темно-зеленых листовых овощей.
Что надо знать о MTHFR?
Так называемые мутации MTHFR[664 - Метилентетрагидрофолатредуктаза, ключевой фермент фолатного цикла. – Примеч. ред.] являются козырной картой, которую часто разыгрывают врачи альтернативной медицины[665 - Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/] для назначения специальных добавок (которые они, по случайному совпадению, еще и продают) при различных распространенных заболеваниях[666 - Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/]. MTHFR – это фермент, который вырабатывается нашим организмом для активации фолата. Распространенный вариант гена MTHFR, при котором в 677-й позиции ДНК находится кодовая буква T, а не более распространенная C, приводит к снижению функциональности фермента. Это может иметь эпигенетические последствия, так как у тех, кто получил вариант Т от обоих родителей (около 10 % населения Земли)[667 - Porter K, Hoey L, Hughes CF, Ward M, McNulty H. Causes, consequences and public health implications of low B-vitamin status in ageing. Nutrients. 2016;8(11). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27854316/], снижено метилирование ДНК, но только при низком потреблении фолатов[668 - Friso S, Choi SW, Girelli D, et al. A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(8):5606–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11929966/]. Если же вы получаете достаточное их количество, то уровень метилирования будет одинаковым независимо от наличия у вас Т-вариантов. Аналогично у тех, кто имеет два гена с вариантом Т, может быть повышен риск развития рака, но опять же только у тех, кто не получает достаточного количества фолатов[669 - Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/]. Вам не нужен и особый вид фолатов. Фолаты в продуктах питания и фолиевая кислота в добавках и обогащенных продуктах вполне пригодны для использования – вне зависимости от того, какой у вас тип гена[670 - Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/].
Поскольку каждый человек должен стремиться получать достаточное количество фолатов, нет никакой пользы от рутинного генетического тестирования, чтобы узнать, нет ли у него мутаций, и ведущие медицинские организации в этой области не рекомендуют проводить тестирование на MTHFR[671 - Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/]. Единственное, что бы следовало сделать, если бы вы узнали, что у вас двойная доза менее функционального фермента, – это проявлять осторожность при употреблении алкоголя. Ацетальдегид, продукт распада алкоголя, может разрушать фолаты в нашем организме[672 - Seitz HK, Matsuzaki S, Yokoyama A, Homann N, V?kev?inen S, Wang XD. Alcohol and cancer. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25(5 Suppl ISBRA):137S-43S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082451/], поэтому людям с двойным Т следует ограничить потребление алкоголя до одной порции в день[673 - Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/]. Но поскольку все, вероятно, должны стараться минимизировать потребление алкоголя[674 - Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392(10152):1015–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146330/], я согласен с тем, что знание персонального профиля метилирования MTHFR не имеет особого смысла.
Фолиевая кислота – это не то же самое, что фолат
Обзор более 100 метаанализов популяционных исследований показывает, что люди, получающие больше фолатов с пищей, живут дольше и лучше защищены от сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых видов рака и других хронических болезней[675 - Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/]. Однако в ряде рандомизированных контролируемых исследований добавок, содержащих фолиевую кислоту, было обнаружено повышение риска развития рака[676 - Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/]. Как я рассказываю в видео see.nf/folic, загадка, похоже, была решена, когда ученые вдруг догадались, что мы не крысы.
Природный фолат не подлежит хранению, но в нашей печени есть фермент, который может превращать стабильную синтетическую фолиевую кислоту, содержащуюся в добавках, в активную форму фолата в нашем организме[677 - Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folic acid food fortification – its history, effect, concerns, and future directions. Nutrients. 2011;3(3):370–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22254102/]. Однако первоначальные эксперименты проводились на крысах, и оказалось, что их печень в 50 раз эффективнее справляется с этой задачей, чем наша[678 - Bailey SW, Ayling JE. The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(36):15424–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19706381/], поэтому в итоге мы можем получить неметаболизированную фолиевую кислоту, циркулирующую по всему организму[679 - Selhub J, Rosenberg IH. Excessive folic acid intake and relation to adverse health outcome. Biochimie. 2016;126:71–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27131640/], что ослабляет противораковую защиту[680 - Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006;136(1):189–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16365081/]. Например, рандомизированные контролируемые исследования показали, что у мужчин, принимающих добавки с фолиевой кислотой, значительно повышается риск развития рака простаты, а у тех, кто принимает добавки с фолиевой кислотой более 3 лет, чаще развиваются полипы толстой кишки[681 - Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/]. Таким образом, лучше всего использовать натуральные источники фолатов, такие как фасоль и зелень, хотя женщинам, желающим забеременеть, все же рекомендуется принимать добавки с фолиевой кислотой, учитывая их доказанную эффективность для снижения риска врожденных пороков развития[682 - U.S. Preventive Services Task Force. Final recommendation statement: folic acid for the prevention of neural tube defects: preventive medication. U.S. Preventive Services Task Force. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication. Published January 10, 2017. Accessed May 26, 2021.; https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication].
Третий способ улучшить фолатный статус (помимо употребления продуктов питания и добавок) – передать часть производства фолатов своему микробиому. Транспортер фолатов в толстой кишке, по-видимому, специально создан для поглощения фолатов[683 - Dudeja PK, Torania SA, Said HM. Evidence for the existence of a carrier-mediated folate uptake mechanism in human colonic luminal membranes. Am J Physiol. 1997;272(6Pt1):G1408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9227476/], производимых полезными бактериями, такими как Bifidobacterium, когда мы кормим их клетчаткой[684 - Strozzi GP, Mogna L. Quantification of folic acid in human feces after administration of Bifidobacterium probiotic strains. J Clin Gastroenterol. 2008;42 Suppl 3 Pt 2:S179–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18685499/]. Увеличение потребления клетчатки может способствовать росту маленьких фолатных фабрик в вашем кишечнике.
Пища для размышлений
Эпигеном, характеризующийся паттерном метилирования ДНК, можно рассматривать как линзу, через которую фильтруется генетическая информация[685 - Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/]. К сожалению, с возрастом эта линза может помутнеть. Но эпигенетические изменения обратимы, поэтому мы можем отполировать ее до блеска. Ограничение калорийности пищи, а также улучшение рациона питания и образа жизни, включая физическую активность, отказ от курения и покупку продуктов в овощных отделах супермаркета, а не у мясного прилавка, могут замедлить ход эпигенетических часов. Получение достаточного количества питательных веществ – доноров метила, таких как фолаты, также может повлиять на способность к глобальному метилированию.
Чтобы замедлить старение:
• ограничьте калорийность питания на 12 %, что означает сокращение примерно 250 калорий при 2000-калорийной диете (например, отказ от куска пирога или торта каждый день);
• соблюдайте рекомендуемую суточную норму фолатов в 400 мкг: это чашка вареной чечевицы или эдамаме, полторы чашки вареного шпината или спаржи или две с половиной чашки брокколи.
Гликирование
Вы, наверное, слышали о реакции Майяра, если являетесь гурманом или смотрите кулинарные передачи. Именно она придает жареным стейкам, пельменям, маршмеллоу или свежеиспеченному печенью характерный подрумяненный вид, вкус и аромат. В 1912 году французский химик Луи Камиль Майяр совершенно случайно обнаружил, что смеси белков и сахаров при нагревании приобретают коричневый цвет. За прошедшее с тех пор столетие было опубликовано более 50 000 научных работ, посвященных этой «реакции Майяра», в результате которой белки могут необратимо гликироваться, или соединяться с сахаром[686 - Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/]. Такая же реакция может происходить и при нагревании их до температуры тела. В результате происходит накопление конечных продуктов гликирования (AGEs)[687 - Teodorowicz M, Hendriks WH, Wichers HJ, Savelkoul HFJ. Immunomodulation by processed animal feed: the role of Maillard reaction products and advanced glycation end-products (AGEs). Front Immunol. 2018;9:2088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30271411/], которые, как мы теперь знаем, являются одним из основных факторов старения[688 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/].
Продвинутые конечные продукты гликирования
Если вы больны диабетом, то вам знаком HbA1c – тест, позволяющий оценить уровень сахара в крови и отражающий его среднее значение за последние 2–3 месяца. Этот анализ крови просто отражает процент гликированного гемоглобина в крови. (Гемоглобин – это белок, содержащийся в красных кровяных тельцах, который переносит кислород.) Чем выше уровень сахара в крови, тем больше гликируется белок. Поскольку срок жизни эритроцитов составляет около 100 дней, анализ дает среднее значение за это время[689 - Unnikrishnan R, Anjana RM, Mohan V. Drugs affecting HbA1c levels. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(4):528–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22837911/].
Диагноз «диабет» можно поставить при уровне HbA1 6,5 % и выше, что означает гликирование 6,5 % и более гемоглобина в крови. При величине от 5,7 до 6,4 % ставится диагноз «преддиабет», а менее 5,7 % считается нормой[690 - American Diabetes Association. Understanding A1C. American Diabetes Association website. https://www.diabetes.org/a1c. Accessed June 2, 2021.; https://www.diabetes.org/a1c]. Таким образом, даже если у вас нормальный уровень сахара в крови, некоторые белки и другие молекулы в организме подвергаются необратимому гликированию. Это не проблема для короткоживущих белков, таких как гемоглобин, которые быстро перерабатываются и создаются заново, но что делать с долгоживущими белками, такими как кристаллины в хрусталике глаза[691 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/]?
Период полураспада гемоглобина – скорость обновления половины всего объема – составляет около 50 дней.
Период полураспада коллагена в коже составляет более 15 лет[692 - Verzijl N, DeGroot J, Thorpe SR, et al. Effect of collagen turnover on the accumulation of advanced glycation end products. J Biol Chem. 2000;275(50):39027–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10976109/], а период полураспада коллагена в межпозвонковых дисках позвоночника оценивается не менее чем в 95 лет. Аналогичным образом эластин, еще один белок соединительной ткани, образуется в младенчестве и должен сохраняться в течение всей жизни. Гликирование приводит к образованию перекрестных связей между белками, что делает наши ткани жесткими, прежде всего артерии и сердечную мышцу. Нарушение эластичности может привести к повышению артериального давления, заболеваниям периферических артерий, болезням сердца и даже раку. (Плотность тканей молочной железы связана с повышенным риском развития рака[693 - Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/].) Аббревиатура для обозначения конечных продуктов гликирования (AGEs) была выбрана намеренно, чтобы подчеркнуть их роль в процессе старения (aging)[694 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/].
Порочный круг
Есть AGEs, а есть RAGEs. Конечные продукты гликирования не только склеивают белки, но и вызывают хроническое системное воспаление. В поисках механизма такой реакции исследователи обнаружили в нашем организме рецепторы для AGEs, запускающие воспалительный каскад, и назвали их RAGEs – рецепторы конечных продуктов гликирования[695 - Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/]. RAGEs может функционировать как главный переключатель. Когда AGEs воздействует на RAGEs, запускается целый ряд воспалительных генов, а также стимулируется дальнейшая экспрессия RAGEs, что приводит к порочному кругу обратной связи, который может иметь глубокие патологические последствия[696 - Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/].
Накапливаясь в костях, суставах и мышцах, AGEs способствуют развитию остеопороза, артрита и мышечного истощения – ослабления, уменьшения и потери мышечной массы с возрастом[697 - Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/]. AGEs связаны с возрастным снижением памяти, ухудшением заживления ран, старением кожи, катарактой, болезнью Альцгеймера и эректильной дисфункцией (когда жесткость артерий полового члена, очевидно, приводит к его вялости)[698 - Prasad C, Davis KE, Imrhan V, Juma S, Vijayagopal P. Advanced glycation end products and risks for chronic diseases: intervening through lifestyle modification. Am J Lifestyle Med. 2019;13(4):384–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31285723/]. Установлено, что AGEs оказывают негативное влияние практически на все ткани и органы[699 - Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/]. По словам одного патологоанатома, «трудно найти возрастное заболевание, в котором не участвовали бы AGEs»[700 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/].
Токсичность накопления AGEs подчеркивается количеством защитных механизмов, созданных в нашем организме для предотвращения их появления[701 - Sergi D, Boulestin H, Campbell FM, Williams LM. The role of dietary advanced glycation end products in metabolic dysfunction. Mol Nutr Food Res. 2021;65(1):1900934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32246887/]. Однако образовавшись, они уже нас не покидают: постепенно накапливаются и разрушают организм[702 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/]. За пять-шесть десятилетий уровень AGEs в тканях увеличивается примерно в 2 раза[703 - . ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/]. Причина, по которой это явление рассматривается не только как маркер, но и как активная движущая сила процесса старения, заключается в том, что ингибиторы AGEs продлевают жизнь модельных животных, в то время как усиление AGEs может оборвать жизнь[704 - Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/]. В модельном исследовании на лабораторных животных воздействовали галактозой (основной продукт распада молочного сахара лактозы)[705 - Azman KF, Zakaria R. D-galactose-induced accelerated aging model: an overview. Biogerontology. 2019;20(6):763–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538262/] для ускорения накопления AGEs[706 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/]. Во всем животном мире чем медленнее скорость образования AGEs, тем дольше живут виды. Например, у гренландского кита, живущего более двух столетий и являющегося, вероятно, самым долгоживущим млекопитающим, скорость накопления AGEs исключительно низкая[707 - Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/].Как же нам лучше всего поддерживать низкий уровень AGE?
Образование AGEs зависит от температуры. При температуре тела реакция Майяра протекает крайне медленно, и на образование сшивок между сахаром и белком уходят недели, месяцы и даже годы[708 - Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/]. Но представьте себе, что было бы, если бы наш организм вместо внутренней температуры 38 °C нагревался бы до 100 °C, 150 °C или 200 °C? Подобное происходит, когда мы помещаем мясо в духовку. Назвать изменение цвета хрусталика глаза, характерное для катаракты (желтоватый, а затем коричневатый), «AGE-окрашиванием в цвета запеченной индейки»[709 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/] – сказано не для красного словца. Те AGEs, которые в течение десятилетий замутняют первозданную прозрачность белков хрусталика глаза, могут образовываться в течение нескольких минут на плите[710 - Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/]. Нагрузка AGEs в наших тканях, по-видимому, зависит не столько от того, сколько AGEs мы производим, сколько от того, сколько AGEs мы едим[711 - Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/].
Источники AGEs в питании
Около миллиона лет назад наши предки начали использовать огонь[712 - Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/]. Когда мышечные клетки подвергаются воздействию высоких температур пламени, они разрываются и выбрасывают высокореактивные аминокислоты, которые соединяются с сахарами крови и организма и образуют AGEs[713 - Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/]. Как и у нас, у животных, которых мы употребляем в пищу, AGEs содержатся в тканях естественным образом, но приготовление пищи при высокой температуре может радикально ускорить их образование[714 - Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/]. От способа приготовления пищи зависит степень воздействия жара и влаги на ткани. Например, в отварной или приготовленной на пару курице образуется в 4 раза меньше AGEs, чем в курице, поджаренной или запеченной при более высокой температуре[715 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Исследования на крысах, проведенные в 1970-х годах, показали, что AGEs, получаемые из пищи, не очень хорошо усваиваются, такие источники были отброшены как несущественные – до тех пор, пока четверть века спустя абсорбция AGEs не была, наконец, протестирована на людях[716 - Sgarbieri VC, Amaya J, Tanaka M, Chichester CO. Response of rats to amino acid supplementation of brown egg albumin. J Nutr. 1973;103(12):1731–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4201784/].Эта эпохальная работа, опубликованная в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, показала, что полученные из пищи AGEs все же абсорбируются в организме человека[717 - Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/]. Дальнейшие исследования показали, что пищевые AGEs вносят больший вклад в формирование токсичного пула AGEs в нашем организме, чем их эндогенная выработка. Другими словами, мы подвергаемся воздействию AGEs в большей степени из-за того, что едим, чем того, что делаем[718 - Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/]. В результате продукты с AGEs стали предметом острой озабоченности пищевой промышленности[719 - Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/]. Исследователи предлагают исключить из рациона продукты с высоким содержанием AGEs и способы приготовления пищи, усиливающие образование AGEs, чтобы снизить нагрузку на организм, связанную с этими токсинами[720 - Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/].
Исследователи приступили к работе по определению уровня AGEs в более чем 500 продуктах питания – от бигмаков до глазированных хлопьев[721 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/]. Наибольшее количество AGEs содержится в мясе, прошедшем термическую обработку, и, в целом, в продуктах животного происхождения с высоким содержанием жира и белка, а наименьшее – в овощах, фруктах, цельном зерне и молоке[722 - Babtan AM, Ilea A, Bosca BA, et al. Advanced glycation end products as biomarkers in systemic diseases: premises and perspectives of salivary advanced glycation end products. Biomark Med. 2019;13(6):479–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968701/], [723 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/] (за исключением молочной смеси Enfamil, в которой AGEs содержится почти в 100 раз больше, чем в грудном молоке)[724 - Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/]. В среднем в мясе содержится примерно в 20 раз больше AGEs, чем в продуктах высокой степени переработки, таких как сухие завтраки, и примерно в 150 раз больше, чем в свежих овощах и фруктах. Хуже всего обстоят дела с мясом птицы, которое содержит примерно на 20 % больше AGEs, чем говядина[725 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
По данным наиболее широко цитируемой базы данных[726 - Clarivate. Web of science. https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/. Accessed June 5, 2021.; https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/] AGEs-продуктов питания[727 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/], насчитывающей сотни позиций, среди 15 наиболее загрязненных AGEs-продуктов в расчете на порцию – блюда из птицы, а лидирует жаренная в духовке куриная грудка.
Исследователи были весьма удивлены тем, что продукты с высоким содержанием жиров и белков образуют больше AGEs, чем крахмалистые и сахаристые продукты с высоким содержанием углеводов[728 - Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/]. Ведь AGEs не зря называют гликотоксинами[729 - Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/]. Они связаны с реакциями гликирования, подобными реакции Майяра, о которой я уже упоминал, когда сахара связываются с белками. Сахар сам по себе может подрумяниваться при высокой температуре, внешне, по запаху и вкусу напоминая продукты реакции Майяра, но это результат совершенно другого химического процесса, называемого карамелизацией. По определению, AGEs в результате реакции Майяра образуются только при участии аминокислот из белков[730 - Hellwig M, Gensberger-Reigl S, Henle T, Pischetsrieder M. Food-derived 1,2-dicarbonyl compounds and their role in diseases. Semin Cancer Biol. 2018;49:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174601/]. Для более глубокого изучения других рейтингов AGEs см. see.nf/agerank.
Как снизить потребление токсичных AGEs
В большинстве крупнейших пищевых баз данных AGEs в качестве маркера общего содержания AGEs использовался карбоксиметиллизин[731 - Gоmez-Ojeda A, Jaramillo-Ort?z S, Wrobel K, et al. Comparative evaluation of three different ELISA assays and HPLC-ESI–ITMS/MS for the analysis of Ne-carboxymethyl lysine in food samples. Food Chem. 2018;243:11–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29146316/], однако затем было выявлено более 40 отдельных AGEs[732 - Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/], и не все из них являются токсичными[733 - Kuzan A. Toxicity of advanced glycation end products (Review). Biomed Rep. 2021;14(5):46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786175/]. Некоторые могут быть даже полезны. Например, компонент жареных кофейных зерен, называемый меланоидином, – антиоксидант[734 - Morales FJ, Somoza V, Fogliano V. Physiological relevance of dietary melanoidins. Amino Acids. 2012;42(4):1097–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20949365/]. AGEs, полученные из продуктов животного происхождения, оказывают более сильное токсическое действие, чем AGEs, полученные из продуктов растительного происхождения[735 - Ottum MS, Mistry AM. Advanced glycation end-products: modifiable environmental factors profoundly mediate insulin resistance. J Clin Biochem Nutr. 2015;57(1):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236094/]. Мало того что в растительных продуктах в среднем в 30 раз меньше AGEs, но даже если подвергать белки растительных продуктов гликированию, в них образуется в 25 раз меньше сшивок, чем в мясных продуктах, и в 40 раз меньше, чем в мясе птицы. Кроме того, AGEs растительного происхождения вызывают меньшее воспаление и высвобождение меньшего количества свободных радикалов[736 - Cai W, Gao Q, Zhu L, Peppa M, He C, Vlassara H. Oxidative stress-inducing carbonyl compounds from common foods: novel mediators of cellular dysfunction. Mol Med. 2002;8(7):337–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393931/]. Исключением могут быть AGEs, формирующиеся при курении табака, в этом одна из причин вреда от курения[737 - Nicholl ID, Bucala R. Advanced glycation endproducts and cigarette smoking. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 1998;44(7):1025–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9846884/].
Даже не отказываясь от мяса, можно значительно сократить потребление AGEs, используя правильные способы приготовления пищи. Сильный сухой нагрев создает наибольшее количество AGEs, причем жарка мяса на открытом огне хуже, чем жарка во фритюре, которая хуже, чем запекание в духовке. Учитывая, что пороговой температуры не существует, общая рекомендация заключается в том, что чем меньше нагрев, тем лучше для уменьшения количества AGEs[738 - Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/]. Наиболее безопасными способами приготовления мяса являются варка, припускание, тушение и приготовление на пару[739 - Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/].Отварная говядина содержит в 3 раза меньше AGEs, чем жареная[740 - Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/], вареная курица – в 5 раз меньше AGEs, чем жареная, а вареные яйца – почти в 6 раз меньше, чем жареные. Приготовление пищи в микроволновке также является относительно безопасным и, как выяснилось, не уступает варке[741 - Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/].
Для снижения содержания AGEs в пище основной фокус внимания должен быть направлен на изменения технологий в кулинарии[742 - del Castillo MD, Iriondo-DeHond A, Iriondo-DeHond M, et al. Healthy eating recommendations: good for reducing dietary contribution to the body’s advanced glycation/lipoxidation end products pool? Nutr Res Rev. 2021;34(1):48–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450931/]. Методы приготовления действительно имеют значение. В сыром яблоке содержится в 3 раза меньше AGEs, чем в печеном, а в вареной сосиске – меньше, чем в жареной. Но не стоит упускать из виду масштабы: в сыром яблоке содержится 13 единиц AGEs против 45 единиц в печеном, а в вареной сосиске – 6736 единиц против 10 143 единиц в жареной. Таким образом, в печеном яблоке в 150 раз меньше AGEs, чем в вареной сосиске[743 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/],и овощи, даже приготовленные на гриле, содержат лишь малую часть того количества AGEs, что выявлено в сыром мясе[744 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Исследователи рекомендуют готовить мясо с использованием влажных способов тепловой обработки, например на пару или тушить, но все же в отварной рыбе содержится в 10 раз больше AGEs, чем в сладком картофеле, обжаренном в течение часа. Даже картофель, жаренный во фритюре, содержит меньше AGEs, чем вареное мясо. Исследователи пришли к выводу, что ежедневное потребление AGEs реально сократить в 2 раза, лишь немного уменьшив потребление мяса[745 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Маринование мяса, например, лимонным соком или уксусом перед приготовлением значительно снижает количество пищевых AGEs[746 - Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/]. Это касается как варки, так и жарки. Варка курицы с лимоном может снизить AGEs на 15 % по сравнению с варкой только в воде[747 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/]. Еще одним способом снижения AGEs является уменьшение количества жиров. Еда с высоким содержанием жиров повышает уровень AGEs в крови больше, чем еда с низким содержанием жиров (при приготовлении блюда можно использовать сыр пониженной жирности)[748 - Davis KE, Prasad C, Vijayagopal P, Juma S, Adams-Huet B, Imrhan V. Contribution of dietary advanced glycation end products (AGE) to circulating AGE: role of dietary fat. Br J Nutr. 2015;114(11):1797–806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26392152/].
AGEs в свете рампы
Есть ли доказательства того, что сокращение содержания AGEs в пище принесет нам пользу? Популяционные исследования показали, что люди с повышенным содержанием AGEs в крови подвержены большему риску развития анемии, уплотнения стенок артерий и хрящей, сердечно-сосудистых заболеваний, хронических заболеваний почек[749 - Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/], остеоартрита[750 - Senolt L, Braun M, Olejarova M, Forejtova S, Gatterova J, Pavelka K. Increased pentosidine, an advanced glycation end product, in serum and synovial fluid from patients with knee osteoarthritis and its relation with cartilage oligomeric matrix protein. Ann Rheum Dis. 2005;64(6):886–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897309/] и остеопороза[751 - Hein G, Wiegand R, Lehmann G, Stein G, Franke S. Advanced glycation end-products pentosidine and N epsilon-carboxymethyllysine are elevated in serum of patients with osteoporosis. Rheumatology (Oxford). 2003;42(10):1242–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12777635/]. Глубже всего исследовали негативное влияние AGEs на наши мышцы и мозг. В качестве примера можно привести мой видеоролик see.nf/ages.
Существует неинвазивный способ оценки накопления AGEs с течением времени, позволяющий игнорировать ежедневную изменчивость уровня AGEs в крови и основанный на том любопытном факте, что некоторые AGEs, накапливающиеся в нашей коже, являются флуоресцентными[752 - Meerwaldt R, Graaff R, Oomen PHN, et al. Simple non-invasive assessment of advanced glycation endproduct accumulation. Diabetologia. 2004;47(7):1324–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15243705/]. Специальный детектор соотнес длительное воздействие AGEs с мышечной слабостью[753 - Mahmoudi R, Jaisson S, Badr S, et al. Post-translational modification-derived products are associated with frailty status in elderly subjects. Clin Chem Lab Med. 2019;57(8):1153–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817296/], преждевременной смертью[754 - Cavero-Redondo I, Soriano-Cano A, Аlvarez-Bueno C, et al. Skin autofluorescence – indicated advanced glycation end products as predictors of cardiovascular and all-cause mortality in high-risk subjects: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2018;7(18):e009833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30371199/] и ускоренным уменьшением размеров головного мозга[755 - Igase M, Ohara M, Igase K, et al. Skin autofluorescence examination as a diagnostic tool for mild cognitive impairment in healthy people. J Alzheimers Dis. 2017;55(4):1481–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27858716/]. В работе «Оральные гликотоксины – модифицируемая причина деменции… [у] людей» снижение содержания AGEs в пищевых продуктах предлагается в качестве реальной и эффективной стратегии борьбы с эпидемией деменции[756 - Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/].
AGEs могут помочь объяснить, почему у тех, кто ест больше всего мяса, риск стать слабоумным в 3 раза выше, чем у вегетарианцев, придерживающихся растительного рациона в течение долгого времени[757 - Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/], но могут быть и другие факторы. Например, высокое потребление насыщенных жиров, содержащихся в основном в мясе, молочных продуктах и нездоровой пище, увеличивает риск когнитивных нарушений на 40 % и почти на 90 % – риск развития болезни Альцгеймера[758 - Cao GY, Li M, Han L, et al. Dietary fat intake and cognitive function among older populations: a systematic review and meta-analysis. J Prev Alzheimers Dis. 2019;6(3):204–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31062836/]. Доказано, что даже несколько дней высокожировой и низкоуглеводной диеты приводят к когнитивным нарушениям[759 - Holloway CJ, Cochlin LE, Emmanuel Y, et al. A high-fat diet impairs cardiac high-energy phosphate metabolism and cognitive function in healthy human subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(4):748–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21270386/]. Однако во всех этих исследованиях есть одна проблема. Возможно, корреляция между AGEs и хроническими заболеваниями – это просто корреляция между продуктами с высоким содержанием AGEs, такими как переработанное мясо, и хроническими заболеваниями. Единственный способ доказать причинно-следственную связь – это проверить ее с помощью интервенционных исследований.
Испытания AGEs-диеты
Журнальные заголовки типа «Увеличение продолжительности жизни у мышей, получавших диету с низким содержанием гликотоксинов»[760 - Cai W, He JC, Zhu L, et al. Reduced oxidant stress and extended lifespan in mice exposed to a low glycotoxin diet: association with increased AGER1 expression. Am J Pathol. 2007;170(6):1893–902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17525257/] иллюстрируют результаты исследований, обнаруживших, что снижение потребления AGEs в рационе может продлевать жизнь, а чрезмерное потребление AGEs может ухудшить способность к обучению и память[761 - Akhter F, Chen D, Akhter A, et al. High dietary advanced glycation end products impair mitochondrial and cognitive function. J Alzheimers Dis. 2020;76(1):165–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32444539/], а также сократить жизнь у грызунов[762 - Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/] и других модельных животных[763 - Tsakiri EN, Iliaki KK, H?hn A, et al. Diet-derived advanced glycation end products or lipofuscin disrupts proteostasis and reduces life span in Drosophila melanogaster. Free Radic Biol Med. 2013;65:1155–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23999505/].Например, в одном из исследований 76 % мышей, которых кормили пищей с низким содержанием AGEs, прожили не менее 56 недель, в то время как ни одна из мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием AGEs, не прожила более 44 недель[764 - Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/].
Негативный эффект AGEs настолько велик, что может даже нивелировать пользу от ограничения калорий. Хотя пожизненное ограничение калорий предсказуемо продлевает жизнь мышей, они, питаясь гранулами с высоким содержанием AGEs, не только умирают раньше, чем мыши, получающие обычный корм, но и демонстрируют худшие результаты тестов, касающихся воспаления, окислительного стресса, инсулинорезистентности, выраженного фиброза сердца и почек (образования рубцовой ткани)[765 - Cai W, He JC, Zhu L, et al. Oral glycotoxins determine the effects of calorie restriction on oxidant stress, age-related diseases, and lifespan. Am J Pathol. 2008;173(2):327–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18599606/]. Преимущества снижения количества пищи могут быть сведены на нет ухудшением ее качества. Мы увидим это в следующей главе: я покажу, как здоровье людей, заботящихся о снижении калорийности пищи, страдало от относительно высокого употребления белка.
В видео see.nf/agetrials я привожу обзор исследований AGEs на людях. Тут упомяну лишь один факт: однократное употребление в пищу жареной курицы вызывает «глубокое нарушение» функции артерий в течение нескольких часов – но этого не происходит при употреблении такого же количества отварной курицы. Вареная курица тоже ухудшала функцию артерий, но значительно меньше, чем жареная курица[766 - Negrean M, Stirban A, Stratmann B, et al. Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro-and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 2007;85(5):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17490958/].Это различие было приписано действию AGEs, хотя при приготовлении мяса под воздействием высоких температур образуются и другие токсины, например гетероциклические амины, источником которых является в основном креатин в мышцах, поэтому невозможно с абсолютной уверенностью сказать, что послужило причиной такого различия[767 - . ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/].
Гликемическая нагрузка
Несмотря на то что большинство AGEs в организм поступает извне, через продукты питания, конечные продукты гликирования образуются и внутри организма. Обычно это происходит медленно и постепенно, но в условиях повышенного уровня сахара в крови этот процесс ускоряется[768 - . ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/]. В своих предыдущих книгах я рассказывал о профилактике, остановке нежелательных процессов и ослаблении преддиабета и диабета 2-го типа. Однако даже у людей с нормальным уровнем быстрых сахаров крови после приема пищи с высокой гликемической нагрузкой могут возникать заметные скачки уровня сахара.
Снять нагрузку
В книге «Не сдохни на диете» я подробно рассматриваю влияние различных богатых углеводами продуктов на уровень сахара в крови, уделяя особое внимание показателю, называемому гликемической нагрузкой. Чем выше гликемическая нагрузка, тем выше уровень сахара в крови, когда мы едим эти продукты. Ниже приводится анализ некоторых распространенных сладких и крахмалистых продуктов[769 - Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/].
Гликемическая нагрузка на одну порцию
Тестирование низкогликемической диеты
В исследовании, упоминавшемся выше, даже вареная курица привела к некоторой дисфункции артерий, в то время как низкогликемическая пища с высоким содержанием клетчатки может фактически улучшить функцию артерий в последующие четыре часа после употребления[770 - Gaesser GA, Rodriguez J, Patrie JT, Whisner CM, Angadi SS. Effects of glycemic index and cereal fiber on postprandial endothelial function, glycemia, and insulinemia in healthy adults. Nutrients. 2019;11(10):2387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6835298/]. Однако, как и в исследованиях AGEs, связанных с уменьшением количества мяса, бывает трудно отделить конкретные эффекты гликемических изменений. Многие продукты с высоким гликемическим индексом содержат мало клетчатки и подвергаются значительной переработке, поэтому, заменяя их бобовыми, фруктами или другими продуктами с низким гликемическим индексом, вы не просто изменяете гликемическую нагрузку[771 - Pereira MA, Swain J, Goldfine AB, Rifai N, Ludwig DS. Effects of a low-glycemic load diet on resting energy expenditure and heart disease risk factors during weight loss. JAMA. 2004;292(20):2482–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15562127/]. Постоянная проблема диетологических исследований заключается в том, что трудно изменить только один элемент рациона. С испытаниями лекарств все проще, поскольку исследователи могут просто дать лекарство или сахарную таблетку-плацебо и сравнить результаты. Если есть изменения, они знают, что те вызваны препаратом. Вот бы и нам удалось каким-то образом запихнуть изменение гликемической нагрузки в таблетку! Оказывается, такой способ есть.
Препарат акарбоза частично блокирует ферменты, переваривающие крахмал и сахар в пищеварительном тракте, что замедляет всасывание углеводов в организм[772 - Jenkins DJ, Taylor RH, Goff DV, et al. Scope and specificity of acarbose in slowing carbohydrate absorption in man. Diabetes. 1981;30(11):951–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7028548/]. Когда мы принимаем препарат во время еды, высокогликемическая пища эффективно превращается в низкогликемическую, причем без изменения содержания рациона[773 - Augustin LSA, Kendall CWC, Jenkins DJA, et al. Glycemic index, glycemic load and glycemic response: an international scientific consensus summit from the International Carbohydrate Quality Consortium (ICQC). Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25(9):795–815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26160327/]. Именно с помощью акарбозы исследователи смогли показать, что снижение гликемической нагрузки приводит к снижению веса независимо от потребления клетчатки[774 - Schnell O, Weng J, Sheu WH, et al. Acarbose reduces body weight irrespective of glycemic control in patients with diabetes: results of a worldwide, non-interventional, observational study data pool. J Diabetes Complicat. 2016;30(4):628–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935335/] и может сделать то же самое в отношении снижения AGEs.
Было показано, что акарбоза снижает уровень AGEs в крови больных диабетом примерно на 30 % в течение 12 недель[775 - Tsunosue M, Mashiko N, Ohta Y, et al. An a-glucosidase inhibitor, acarbose treatment decreases serum levels of glyceraldehyde-derived advanced glycation end products (AGEs) in patients with type 2 diabetes. Clin Exp Med. 2010;10(2):139–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19834782/]. Неудивительно, что акарбоза улучшает состояние здоровья и продолжительность жизни мышей, увеличивая ее примерно на 10 %. Как и положено лекарственным препаратам, акарбоза имеет отличные показатели безопасности[776 - Newman JC, Milman S, Hashmi SK, et al. Strategies and challenges in clinical trials targeting human aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(11):1424–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27535968/]. Однако часто отмечаются метеоризм, вздутие живота и диарея[777 - Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/]. Мы можем воспользоваться преимуществами препарата без его побочных эффектов, просто выбирая продукты с более низкой гликемической нагрузкой, такие как бобовые (фасоль, нут, горох, чечевица), фрукты и цельное зерно.
Бодрящие бобовые
К 1980 году уже было показано, что бобовые вызывают минимальное повышение сахара в крови, вдвое ниже, чем любые другие продукты[778 - Jenkins D, Wolever T, Taylor R, Barker H, Fielden H. Exceptionally low blood glucose response to dried beans: comparison with other carbohydrate foods. BMJ. 1980;281(6240):578–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1713902/]. Но уже через 2 года было опубликовано необычное открытие: бобовые могут благотворно влиять на обмен веществ через несколько часов после употребления[779 - Jenkins DJ, Wolever TM, Taylor RH, et al. Slow release dietary carbohydrate improves second meal tolerance. Am J Clin Nutr. 1982;35(6):1339–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6282105/] или даже на следующий день. Если вы съедите чечевицу на ужин, ваш организм будет реагировать иначе на завтрак 11 часов спустя[780 - Wolever TM, Jenkins DJ, Ocana AM, Rao VA, Collier GR. Second-meal effect: low-glycemic-index foods eaten at dinner improve subsequent breakfast glycemic response. Am J Clin Nutr. 1988;48(4):1041–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2844076/]. Даже если на следующее утро вы выпьете воду с сахаром, ваш организм лучше справится с этим после чечевицы, съеденной на ужин. Сначала исследователи назвали это явление «эффектом чечевицы», но когда в ходе последующих исследований выяснилось, что нут тоже работает, название было изменено на «эффект второго приема пищи»[781 - Mollard RC, Wong CL, Luhovyy BL, Anderson GH. First and second meal effects of pulses on blood glucose, appetite, and food intake at a later meal. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(5):634–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21957874/].
Как это происходит? Мы гладим по шерстке наши кишечные бактерии, а они в ответ гладят нас. Хорошая микрофлора кишечника принимает клетчатку, которую мы едим, и производит для нас короткоцепочечные жирные кислоты, которые всасываются в кровь и циркулируют по всему организму. Так, если мы съели на ужин буррито с фасолью, то к утру наши кишечные бактерии будут доедать то же самое буррито, и создаваемые ими побочные продукты могут повлиять на то, как мы перевариваем завтрак. Это позволяет объяснить, почему диабетики, перешедшие на чашку фасоли, нута или чечевицы в день, улучшили контроль уровня сахара в крови[782 - Jenkins DJA, Kendall CWC, Augustin LSA, et al. Effect of legumes as part of a low glycemic index diet on glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012;172(21):1653–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23089999/].
Почему не просто низкоуглеводная диета?
Вопреки распространенному мнению, употребление фруктов во время еды должно снижать, а не повышать уровень сахара в крови[783 - Sievenpiper JL, Chiavaroli L, de Souza RJ, et al. “Catalytic” doses of fructose may benefit glycaemic control without harming cardiometabolic risk factors: a small meta-analysis of randomised controlled feeding trials. Br J Nutr. 2012;108(3):418–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22354959/]. Именно поэтому больным диабетом 2-го типа нет необходимости ограничивать потребление фруктов[784 - Christensen AS, Viggers L, Hasselstr?m K, Gregersen S. Effect of fruit restriction on glycemic control in patients with type 2 diabetes – a randomized trial. Nutr J. 2013;12:29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23497350/]. В полудюжине рандомизированных контролируемых исследований фрукты заменялись другими продуктами, например углеводами с более высоким гликемическим индексом, и в среднем было обнаружено значительное улучшение контроля сахара в крови[785 - Choo VL, Viguiliouk E, Mejia SB, et al. Food sources of fructose-containing sugars and glycaemic control: systematic review and meta-analysis of controlled intervention studies. BMJ. 2018;363:k4644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30463844/]. Более того, те, кто отказывается от фруктов и переходит на кетогенную диету, чтобы снизить уровень сахара в крови, могут в долгосрочной перспективе ухудшить ситуацию.
Приверженцы кетогенной диеты почти в 4 раза увеличивают количество потребляемых насыщенных жиров[786 - McSwiney FT, Doyle L. Low-carbohydrate ketogenic diets in male endurance athletes demonstrate different micronutrient contents and changes in corpuscular haemoglobin over 12 weeks. Sports (Basel). 2019;7(9):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31480346/], но насыщенные жиры могут нарушать действие гормона инсулина, снижающего уровень сахара в крови. Мы давно знаем, что диета с высоким содержанием жиров способна удвоить концентрацию сахара в крови в ответ на один и тот же углеводный вызов в течение нескольких дней[787 - Sweeney JS. Dietary factors that influence the dextrose tolerance test: a preliminary study. Arch Intern Med (Chic). 1927;40(6):818–30. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/535594]. Это может сделать даже один прием пищи. Например, кусочек сливочного масла[788 - Manco M, Bertuzzi A, Salinari S, et al. The ingestion of saturated fatty acid triacylglycerols acutely affects insulin secretion and insulin sensitivity in human subjects. Br J Nutr. 2004;92(6):895–903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15613251/] или молочный коктейль могут резко повысить инсулинорезистентность в течение нескольких часов[789 - Koska J, Ozias MK, Deer J, et al. A human model of dietary saturated fatty acid induced insulin resistance. Metabolism. 2016;65(11):1621–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27733250/]. Но что делать, если участники кето-диеты придерживаются программы и избегают углеводов, чтобы оставаться в состоянии кетоза? Уровень AGEs может резко возрасти.
Одной из причин повреждения периферической нервной системы и артерий у диабетиков является метилглиоксаль – воспалительный метаболический токсин, образующийся при высоком уровне сахара в крови. Метилглиоксаль – самый мощный создатель AGEs[790 - Angeloni C, Zambonin L, Hrelia S. Role of methylglyoxal in Alzheimer’s disease. Biomed Res Int. 2014;2014:238485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3966409/].
Поскольку AGEs сконцентрированы в продуктах животного происхождения с высоким содержанием жиров и белков, логично ожидать, что сидящие на кето-диете будут подвергаться большему воздействию уже образовавшихся AGEs. А при низком уровне сахара в крови следует ожидать меньшего образования новых AGEs внутри организма из-за предположительно низкого уровня метилглиоксаля[791 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–16.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/]. Исследователи обнаружили у испытуемых значительное повышение уровня метилглиоксаля через 2–3 недели соблюдения диеты Аткинса, а у тех, кто находился в активном кетозе, дела обстояли еще хуже: количество гликотоксина в крови удвоилось[792 - Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/].
Высокое содержание сахаров может быть не единственным способом образования метилглиоксаля. Одним из кетонов, образующихся при кетогенной диете, является ацетон. Знакомо? Это основной ингредиент жидкости для снятия лака с ногтей. Но ацетон не только снимает лак и не только заставляет приверженцев кето-диеты «пахнуть гнилыми яблоками»[793 - Franz MJ. Protein and diabetes: much advice, little research. Curr Diab Rep. 2002;2(5):457–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12643172/] и проваливать тесты на алкотестере[794 - Jones AW, R?ssner S. False-positive breath-alcohol test after a ketogenic diet. Int J Obes (Lond). 2007;31(3):559–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16894360/]. Он может окисляться в крови до ацетола – предшественника метилглиоксаля. Возможно, именно поэтому у недиабетиков, соблюдающих кето-диету, уровень метилглиоксаля может быть таким же высоким, как у людей с неконтролируемым диабетом[795 - Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/].
Что насчет натуральных и искусственных подсластителей?
Напитки, подслащенные аспартамом, архатом или стевией, а не шестнадцатью ложками сахара[796 - Tey SL, Salleh NB, Henry CJ, Forde CG. Effects of non-nutritive (artificial vs natural) sweeteners on 24-h glucose profiles. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1129–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378852/] (столько сахара содержится в полулитровой бутылке колы[797 - Coca-Cola. Nutrition facts – original 20 fl oz. https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original. Accessed December 26, 2022.; https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original]), одинаково калорийны и плохо влияют на уровень сахара в крови, способствуют скачкам инсулина в течение дня[798 - Tey SL, Salleh NB, Henry J, Forde CG. Effects of aspartame-, monk fruit-, stevia- and sucrose-sweetened beverages on postprandial glucose, insulin and energy intake. Int J Obes (Lond). 2017;41(3):450–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27956737/]. Аналогичные результаты были получены и для подсластителя Splenda на основе сукралозы[799 - Pepino MY, Tiemann CD, Patterson BW, Wice BM, Klein S. Sucralose affects glycemic and hormonal responses to an oral glucose load. Diabetes Care. 2013;36(9):2530–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3747933/]. Как такое возможно? Загадка раскрыта в моем видеоролике see.nf/sweeteners.
Как снизить гликемическую нагрузку злаков
В книге «Не сдохни на диете» я рассказываю о том, как одни и те же продукты в разных формах могут производить различный эффект. Овсянка грубого помола считается продуктом с низким гликемическим индексом – в среднем менее 55, в то время как гликемический индекс овсянки быстрого приготовления составляет 79, что делает ее продуктом с высоким гликемическим индексом. Однако овсянка быстрого приготовления не так вредна, как некоторые хлопья для завтрака, гликемический индекс которых может достигать 8–90 единиц, включая хлопья с нулевым содержанием сахара, например пшеничные[800 - Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/]. Как такое может быть? Современные промышленные методы производства хлопьев для завтрака, такие как обработка острым паром и экструзионная варка, создают продукты, при употреблении которых идет ускоренное переваривание и всасывание крахмала, что приводит к высокой концентрации сахара в крови[801 - Brand JC, Nicholson PL, Thorburn AW, Truswell AS. Food processing and the glycemic index. Am J Clin Nutr. 1985;42(6):1192–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4072954/]. Пшеничные хлопья и спагетти содержат одинаковые ингредиенты – чистую пшеницу, но гликемический индекс хлопьев в 2 раза выше[802 - Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/].
С учетом гликемического индекса предпочтительнее хлеб из пророщенного зерна[803 - Mofidi A, Ferraro ZM, Stewart KA, et al. The acute impact of ingestion of sourdough and whole-grain breads on blood glucose, insulin, and incretins in overweight and obese men. J Nutr Metab. 2012;2012:184710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22474577/] с добавлением дробленой пшеницы[804 - Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/], цельных зерен пшеницы[805 - Jenkins DJ, Wesson V, Wolever TM, et al. Wholemeal versus wholegrain breads: proportion of whole or cracked grain and the glycaemic response. BMJ. 1988;297(6654):958–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3142566/] или ржи[806 - Breen C, Ryan M, Gibney MJ, Corrigan M, O’Shea D. Glycemic, insulinemic, and appetite responses of patients with type 2 diabetes to commonly consumed breads. Diabetes Educ. 2013;39(3):376–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482513/] или из муки грубого помола[807 - Reynolds AN, Mann J, Elbalshy M, et al. Wholegrain particle size influences postprandial glycemia in type 2 diabetes: a randomized crossover study comparing four wholegrain breads. Dia Care. 2020;43(2):476–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31744812/]. Если вы просто не можете жить без белого хлеба, то его подсушивание[808 - Burton P, Lightowler HJ. The impact of freezing and toasting on the glycaemic response of white bread. Eur J Clin Nutr. 2008;62(5):594–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17426743/], использование закваски при домашней выпечке хлеба[809 - Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/], а также замораживание и размораживание – все это защищает от повышения уровня сахара в крови.
Когда крахмал подвергается тепловой обработке, а затем охлаждается, часть его кристаллизуется в резистентный крахмал, который в пищеварительном тракте не расщепляется ферментами на сахара, что снижает его гликемическое воздействие[810 - Yadav BS, Sharma A, Yadav RB. Studies on effect of multiple heating/cooling cycles on the resistant starch formation in cereals, legumes and tubers. Int J Food Sci Nutr. 2009;60 Suppl 4:258–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19562607/]. Именно поэтому макаронный салат может быть полезнее горячих макарон, а картофельный салат лучше печеного картофеля. Некоторые злаки, в частности сорго[811 - de Morais Cardoso L, Pinheiro SS, Martino HSD, Pinheiro-Sant’Ana HM. Sorghum (Sorghum bicolor L.): nutrients, bioactive compounds, and potential impact on human health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(2):372–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25875451/] и просо, изначально содержат резистентный крахмал, что уменьшает гликемическую реакцию на них на 20–25 % по сравнению с другими злаками, такими как рис[812 - Narayanan J, Sanjeevi V, Rohini U, Trueman P, Viswanathan V. Postprandial glycaemic response of foxtail millet dosa in comparison to a rice dosa in patients with type 2 diabetes. Indian J Med Res. 2016;144(5):712–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361824/], пшеница[813 - Poquette NM, Gu X, Lee SO. Grain sorghum muffin reduces glucose and insulin responses in men. Food Funct. 2014;5(5):894–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24608948/] или кукуруза[814 - Abdelgadir M, Abbas M, J?rvi A, Elbagir M, Eltom M, Berne C. Glycaemic and insulin responses of six traditional Sudanese carbohydrate-rich meals in subjects with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2005;22(2):213–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15660741/].
Как снизить гликемическую нагрузку картофеля
Употребление большинства цельных растительных продуктов – бобовых, орехов, овощей и фруктов – увеличивает продолжительность жизни и снижает вероятность преждевременной смерти от всех причин, вместе взятых, примерно на 25 %. А вот с белым картофелем такой защитной связи нет. Картофель не сокращает жизнь, как мясо, но у него есть побочный эффект: каждый кусочек картофеля, положенный в рот, – это упущенная возможность съесть что-то более полезное, что может активно продлить жизнь[815 - Chen Z, Glisic M, Song M, et al. Dietary protein intake and all-cause and cause-specific mortality: results from the Rotterdam Study and a meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol. 2020;35(5):411–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32076944/].
Низкая питательная ценность белого картофеля заключается в том, что содержащиеся в нем клетчатка, витамин С и калий нивелируются вредным воздействием на здоровье его высокого гликемического индекса[816 - Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Pella D, Banach M. Potato consumption is associated with total and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies with 98,569 participants. Arch Med Sci. 2020;16(2):260–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32190135/].Можно ли есть картофель, снизив каким-то образом его гликемический индекс? Есть такой классный трюк – кристаллизация, о котором я писал выше. Например, употребляя картофель в виде охлажденного картофельного салата, вы снизите гликемический индекс почти на 40 %. Просто отварите картофель и ешьте его либо холодным, либо разогретым в микроволновой печи[817 - Fernandes G, Velangi A, Wolever TMS. Glycemic index of potatoes commonly consumed in North America. J Am Diet Assoc. 2005;105(4):557–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800557/]. Уксус в картофельном салате может даже принести дополнительную пользу.
С кислой миной
Рандомизированные контролируемые исследования с участием людей, как страдающих, так и не страдающих диабетом, показывают, что контроль уровня сахара в крови можно улучшить, добавив в пищу две чайные ложки уксуса, что делает скачок сахара в крови после приема пищи примерно на 20 % ниже[818 - Johnston CS, Steplewska I, Long CA, Harris LN, Ryals RH. Examination of the antiglycemic properties of vinegar in healthy adults. Ann Nutr Metab. 2010;56(1):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20068289/]. Таким образом, действие высокогликемических продуктов можно ослабить, добавляя уксус в рис (как это делают японцы при приготовлении суши) или макая хлеб в бальзамический уксус. Было обнаружено, что сочетание охлаждения перед едой и добавления уксуса при приготовлении картофельного салата имеет аддитивный эффект[819 - Leeman M, ?stman E, Bj?rck I. Vinegar dressing and cold storage of potatoes lowers postprandial glycaemic and insulinaemic responses in healthy subjects. Eur J Clin Nutr. 2005;59(11):1266–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16034360/]. Сравнение с действием лимонного сока см. see.nf/lemony.
Придать остроту
Как видно из таблицы гликемической нагрузки на порцию (см. с. 73), самый простой способ придерживаться низкогликемической диеты – это стараться есть продукты, которые были выращены, а не произведены промышленным образом. Но если вы собираетесь пообедать продуктами с высоким гликемическим индексом, то уксус – не единственный способ снизить скачок сахара в крови. Например, если вы едите ягоды вместе с пищей, они могут действовать как блокаторы крахмала, подавляя фермент, переваривающий крахмал[820 - Grussu D, Stewart D, McDougall GJ. Berry polyphenols inhibit a-amylase in vitro: identifying active components in rowanberry and raspberry. J Agric Food Chem. 2011;59(6):2324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21329358/]. Это замедляет всасывание сахара в кровь. Поэтому если вы готовите высокогликемический завтрак, добавьте чернику в блинчики или посыпьте чашку хлопьев ягодами.
На другой стороне кулинарного спектра находится лук – он может делать то же самое. Когда испытуемые съедали около трех столовых ложек кукурузного сиропа, их сахар в крови в течение полутора часов поднимался с исходного уровня около 90 мг/дл до примерно 130 мг/дл, прежде чем организм смог вернуть его к норме. Однако если они съедали сначала четверть луковицы, а потом запивали ее кукурузным сиропом, уровень сахара поднимался только до 115 мг/дл[821 - Sharma KK, Gupta RK, Gupta S, Samuel KC. Antihyperglycemic effect of onion: effect on fasting blood sugar and induced hyperglycemia in man. Indian J Med Res. 1977;65(3):422–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/336527/]. Та же доза сиропа после целой луковицы повышала уровень сахара в крови до 105 мг/дл, а после двух луковиц – всего на пять пунктов, до 95 мг/дл. Лук без сиропа практически не повышал уровень сахара в крови, что обычно наблюдается при приеме противодиабетических препаратов.
Специи также могут быть полезны. Шесть граммов индийского карри (примерно одна столовая ложка) снижают реакцию сахара в крови на белый рис на 19 % по сравнению с блюдами без специй, а 12 граммов специй – на 32 %[822 - Haldar S, Chia SC, Lee SH, et al. Polyphenol-rich curry made with mixed spices and vegetables benefits glucose homeostasis in Chinese males (Polyspice Study): a dose-response randomized controlled crossover trial. Eur J Nutr. 2019;58(1):301–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29236165/]. Специи можно и пить. Выпейте имбирный чай с двумя ломтиками белого хлеба из рафинированной муки, и гликемический индекс хлеба снизится почти на 30 %. Чай с корицей действует еще лучше: гликемический индекс снижается почти на 40 %. Даже обычный несладкий зеленый чай снижает гликемический индекс примерно на 20 %[823 - Azzeh FS. Synergistic effect of green tea, cinnamon and ginger combination on enhancing postprandial blood glucose. Pak J Biol Sci. 2013;16(2):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24199490/]. Конечно, еще лучше отказаться от употребления белого хлеба вообще.
Что насчет травяных настоев? Ромашка – одно из наиболее широко используемых в мире лекарственных растений, и не зря[824 - Hajizadeh-Sharafabad F, Varshosaz P, Jafari-Vayghan H, Alizadeh M, Maleki V. Chamomile (Matricaria recutita L.) and diabetes mellitus, current knowledge and the way forward: a systematic review. Complement Ther Med. 2020;48:102284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987240/]. Когда больные диабетом 2-го типа в течение нескольких месяцев ежедневно выпивали небольшую чашку ромашкового чая после еды, они значительно улучшили долгосрочный контроль уровня сахара в крови по сравнению с теми, кто выпивал тот же объем теплой воды[825 - Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/] или черного чая[826 - Kermanian S, Mozaffari-Khosravi H, Dastgerdi G, Zavar-Reza J, Rahmanian M. The effect of chamomile tea versus black tea on glycemic control and blood lipid profiles in depressed patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JNFS, 2018;3(3):157–66. https://jnfs.ssu.ac.ir/article-1-197-en.pdf]. А побочные эффекты? С ними все хорошо – снижение уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов[827 - Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/], уменьшение воспаления[828 - Pirouzpanah S, Mahboob S, Sanayei M, Hajaliloo M, Safaeiyan A. The effect of chamomile tea consumption on inflammation among rheumatoid arthritis patients: randomized clinical trial. Prog Nutr. 2017;19(1-S)27–33. https://doi.org/10.23751/PN.V19I1-S.5171], улучшение сна, настроения[829 - Chang SM, Chen CH. Effects of an intervention with drinking chamomile tea on sleep quality and depression in sleep disturbed postnatal women: a randomized controlled trial. J Adv Nurs. 2016;72(2):306–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26483209/] и антиоксидантного статуса[830 - Zemestani M, Rafraf M, Asghari-Jafarabadi M. Chamomile tea improves glycemic indices and antioxidants status in patients with type 2 diabetes mellitus. Nutrition. 2016;32(1):66–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26437613/]. Ромашковый и зеленый чай, по-видимому, имеют одинаковые механизмы контроля уровня сахара в крови: блокирование транспорта сахаров через стенку кишечника[831 - Villa-Rodriguez JA, Aydin E, Gauer JS, Pyner A, Williamson G, Kerimi A. Green and chamomile teas, but not acarbose, attenuate glucose and fructose transport via inhibition of GLUT2 and GLUT5. Mol Nutr Food Res. 2017;61(12):1700566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28868668/].
Рабы ритма
В книге «Не сдохни на диете» я рассказываю о том, как в течение дня ухудшается наша способность держать под контролем уровень сахара в крови[832 - Bowen AJ, Reeves RL. Diurnal variation in glucose tolerance. Arch Intern Med. 1967;119(3):261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6019944/]. Благодаря циркадному ритму прием пищи в 8:00 вечера может вызвать гликемическую реакцию вдвое выше, чем аналогичный прием пищи в 8:00 утра[833 - Van Cauter E, Polonsky KS, Scheen AJ. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation. Endocr Rev. 1997;18(5):716–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9331550/]. Даже обед, съеденный раньше, а не позже, может существенно изменить ситуацию[834 - Band?n C, Scheer FA, Luque AJ, et al. Meal timing affects glucose tolerance, substrate oxidation and circadian-related variables: a randomized, crossover trial. Int J Obes (Lond). 2015;39(5):828–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25311083/]. Таким образом, если вы жить не можете без рафинированных злаков и сладких продуктов, то поддаться соблазну лучше утром – это будет менее вредно[835 - Gibbs M, Harrington D, Starkey S, Williams P, Hampton S. Diurnal postprandial responses to low and high glycaemic index mixed meals. Clin Nutr. 2014;33(5):889–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24135087/].
Прочь из дома
Поскольку активная мышечная деятельность способствует удалению избытка сахара из крови, правильно выбранное время для физических упражнений может дополнять здоровый режим приема пищи. Когда пациенты с диабетом 2-го типа решали, когда совершить неспешную двадцатиминутную прогулку (около 2 миль в час[836 - 3,2 км/ч. – Примеч. ред.]) – до или после ужина, исследователи обнаружили, что прогулка после ужина может сравнительно быстро снизить скачки сахара в крови на 30 %[837 - Colberg SR, Zarrabi L, Bennington L, et al. Postprandial walking is better for lowering the glycemic effect of dinner than pre-dinner exercise in type 2 diabetic individuals. J Am Med Dir Assoc. 2009;10(6):394–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19560716/].Благодаря определенной тактике выбора времени один и тот же прием пищи и одинаковое количество и интенсивность физических упражнений могут дать значительный бонусный эффект для контроля сахара в крови. Упражнения после еды могут снижать уровень сахара в крови так же эффективно, как и некоторые сахароснижающие препараты[838 - Haxhi J, Scotto di Palumbo A, Sacchetti M. Exercising for metabolic control: is timing important? Ann Nutr Metab. 2013;62(1):14–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23208206/], и даже короткая десятиминутная прогулка после еды уже принесет пользу[839 - Reynolds AN, Mann JI, Williams S, Venn BJ. Advice to walk after meals is more effective for lowering postprandial glycaemia in type 2 diabetes mellitus than advice that does not specify timing: a randomised crossover study. Diabetologia. 2016;59(12):2572–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27747394/].См. раздел в книге «Не сдохни на диете», посвященный упражнениям, где описано оптимальное время для занятий.
Пища для размышлений
AGEs считаются геронтотоксинами[840 - Rahmadi A, Steiner N, M?nch G. Advanced glycation endproducts as gerontotoxins and biomarkers for carbonyl-based degenerative processes in Alzheimer’s disease. Clin Chem Lab Med. 2011;49(3):385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21275816/] – агентами старения (от греческого geros – «старость», как в гериатрии), они причастны к возникновению широкого спектра заболеваний, связанных с возрастом. В некотором смысле нас всех постепенно зажаривают заживо. AGEs образуются эндогенно при нормальной температуре тела, особенно при высоком уровне сахара в крови, но их накопление в тканях во многом определяется AGEs, которые мы едим (или курим) и которые образуются при гораздо более высоких температурах во время приготовления пищи.
Однако вместо того чтобы заняться изменением рациона питания, медицина сосредоточилась на изобретении лекарств против AGEs. Считается, что оздоровление образа жизни имеет «нулевую коммерческую ценность»[841 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/], и звучат аргументы, что «тушеная курица будет менее вкусной, чем жареная»[842 - Uribarri J, He JC. The low AGE diet: a neglected aspect of clinical nephrology practice? Nephron. 2015;130(1):48–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25871778/]. Зачем отказываться от обжаренного куриного крылышка, если можно при каждом приеме пищи проглотить кремезин – лекарственный препарат, который блокирует поглощение AGEs и уменьшает всасывание токсинов[843 - Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, Inoue H, Takeuchi M. Oral administration of AST-120 (Kremezin) is a promising therapeutic strategy for advanced glycation end product (AGE)-related disorders. Med Hypotheses. 2007;69(3):666–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17331665/]? Однако это всего лишь препарат активированного угля[844 - MIMS. Kremezin full prescribing information, dosage & side effects. https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full. Accessed December 26, 2022.; https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full], который используется при отравлениях. Безопасный уровень потребления AGEs с пищей еще не установлен, но исследования на животных показывают, что даже сокращение его потребления всего на 50 % может привести к увеличению продолжительности жизни[845 - Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/].
Лучший способ уменьшить разрушительное действие AGEs на организм – снизить их употребление.
Чтобы замедлить старение:
• бросьте курить[846 - Cerami C, Founds H, Nicholl I, et al. Tobacco smoke is a source of toxic reactive glycation products. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(25):13915–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9391127/];
• откажитесь от самых вредных продуктов, таких как бекон и хот-доги[847 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/];
• ешьте больше продуктов с низким содержанием AGEs, таких как фрукты и овощи[848 - Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/];
• готовьте продукты с высоким содержанием белка с использованием относительно низкой температуры и высокой влажности, например варите или парьте их, а не жарьте;
• отдавайте предпочтение сырым орехам и семечкам перед жареными;
• выбирайте продукты с более низкой гликемической нагрузкой.
ИФР-1
В начале 1990-х годов произошел серьезный прорыв в наших представлениях о старении. Старение обычно считалось безнадежным делом[849 - Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/]: мы просто слабеем в бессистемном и пассивном процессе износа. Затем в 1993 году была обнаружена единственная генетическая мутация, удваивающая продолжительность жизни C. elegans[850 - Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993;366(6454):461–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247153/], круглого червя, часто используемого в исследованиях старения. Вместо того чтобы погибнуть через 30 дней, как делали все черви, некоторые из них в одном эксперименте доживали до 60 дней и более. Как вспоминает главный исследователь Синтия Кеньон (Cynthia Kenyon), «мутанты были самыми удивительными из всех, что я когда-либо видела. Они были активными и здоровыми и жили более чем в два раза дольше, чем обычные. Это выглядело волшебно, но в то же время немного жутко: они должны были быть мертвы, но они были живы и двигались»[851 - Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/].
Такое увеличение продолжительности жизни было самым значительным из всех зарегистрированных на сегодняшний день организмов. Этих мафусаиловых червей превозносили как чудо медицины, как «эквивалент здорового 200-летнего человека»[852 - Partridge L, Harvey PH. Gerontology. Methuselah among nematodes. Nature. 1993;366(6454):404–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247143/], и все из-за одной-единственной мутации. Это было особенно удивительно. Предположительно, старение вызывается множеством процессов, на которые влияет множество генов. Каким образом отключение одного гена может привести к удвоению продолжительности жизни?
Не бойся мрачного жнеца
Что же это за так называемый «ген мрачного жнеца[853 - Мрачный жнец – образ смерти. – Примеч. ред.]», который настолько ускоряет старение, что, если его отключить, животные живут вдвое дольше? Это аналог рецептора человеческого инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1)[854 - Coffer P. OutFOXing the grim reaper: novel mechanisms regulating longevity by Forkhead transcription factors. Sci STKE. 2003;2003(201):PE39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14506287/] – мощного гормона роста, структурно схожего с инсулином. Мутации этого рецептора у людей могут объяснить, почему одни люди доживают до 100 лет, а другие нет[855 - Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/]. Это было потрясающее открытие – первый очевидный путь продления жизни. Мы узнали, что старение контролируется гормональными сигналами, прошедшими эволюционный путь от крошечных червей до нас[856 - Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/].
С тех пор было показано, что вмешательство в сигнальный путь ИФР-1 продлевает жизнь различных видов животных[857 - Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/]. Мыши, у которых был нарушен ИФР-1, живут на 42–70 % дольше[858 - Vitale G, Pellegrino G, Vollery M, Hofland LJ. Role of IGF-1 system in the modulation of longevity: controversies and new insights from a centenarians’ perspective. Front Endocrinol. 2019;10:27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774624/]. «Некоторые из этих мутантов-долгожителей просто поражают воображение: в человеческом понимании они выглядят как сорокалетние, в то время как на самом деле им восемьдесят или даже больше», – удивляется Кеньон. Считается, что снижение уровня гормона роста приводит к смещению приоритетов организма с роста на поддержание и восстановление, тем самым продлевая выживание[859 - Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/]. Снижение уровня ИФР-1 с возрастом может быть способом природы поддержать нас в старости[860 - Junnila RK, List EO, Berryman DE, Murrey JW, Kopchick JJ. The GH/IGF-1 axis in ageing and longevity. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(6):366–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23591370/].
Секреты долгожителей
Большинство модельных грызунов-долгожителей имеют более низкий уровень ИФР-1[861 - Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/]. А что же люди? У столетних людей уровень ИФР-1 в крови ниже, но что это – причина или следствие? С возрастом уровень ИФР-1 снижается, но вот что непонятно: снижение уровня гормона стало причиной долгой жизни столетних людей или же долгая жизнь стала причиной низкого уровня ИФР-1[862 - Vitale G, Brugts MP, Ogliari G, et al. Low circulating IGF-I bioactivity is associated with human longevity: findings in centenarians’ offspring. Aging (Albany NY). 2012;4(9):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22983440/]? Это заставило исследователей изучить уровень ИФР-1 у потомства столетних людей, чтобы сравнить их с контрольными группами, соответствующими по возрасту, и действительно, у их детей уровень ИФР-1 также оказался ниже[863 - Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/]. Это позволяет предположить, что более низкий уровень ИФР-1 мог дать столетним людям преимущество.
Были изучены сотни распространенных генетических вариантов человека, и тот же самый путь постоянно задействован в увеличении продолжительности жизни у других животных, и он связан с долголетием и снижением риска смерти[864 - Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/]. Существует единственный вариант гена, снижающий уровень ИФР-1, и он продлевает жизнь на 10 лет или около того, если вы унаследовали его от обоих родителей[865 - Ben-Avraham D, Govindaraju DR, Budagov T, et al. The GH receptor exon 3 deletion is a marker of male-specific exceptional longevity associated with increased GH sensitivity and taller stature. Sci Adv. 2017;3(6):e1602025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28630896/].
Те, кому повезло родиться с генетически более низким уровнем ИФР-1, с большей вероятностью доживут до 90 лет[866 - Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/] – низкий уровень ИФР-1[867 - Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/] и сохраняющаяся активность[868 - van der Spoel E, Rozing MP, Houwing-Duistermaat JJ, et al. Association analysis of insulin-like growth factor-1 axis parameters with survival and functional status in nonagenarians of the Leiden Longevity Study. Aging (Albany NY). 2015;7(11):956–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26568155/], как выяснилось, обещают им дополнительные годы жизни сверх достигнутых девяноста. Интересно, что у евреев-ашкенази – моя наследственность – есть две мутации, которые приводят к повышению уровня ИФР-1, но мутации находятся в рецепторе ИФР-1, поэтому повышенный уровень предположительно обусловлен тщетной попыткой организма преодолеть ослабленный рецептор[869 - Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/]. В любом случае ослабление сигнализации ИФР-1, по-видимому, является механизмом долголетия человека[870 - Tazearslan C, Huang J, Barzilai N, Suh Y. Impaired IGF1R signaling in cells expressing longevity-associated human IGF1R alleles. Aging Cell. 2011;10(3):551–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21388493/].
Может быть, нам просто повезло, что мы родились с хорошими генами? Независимо от того, каков наш генетически обусловленный исходный уровень активности ИФР-1, мы можем повышать или понижать его в зависимости от того, что мы едим.
Высокие живут меньше
Любители собак знают, что мелкие породы живут дольше крупных[871 - Bartke A. Healthy aging: is smaller better? – a mini-review. Gerontology. 2012;58(4):337–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261798/]: той-пудели – в среднем почти в 2 раза дольше датских догов[872 - Michell AR. Longevity of British breeds of dog and its relationships with sex, size, cardiovascular variables and disease. Vet Rec. 1999;145(22):625–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10619607/]. Это вполне логично, если принять во внимание, что основным фактором, определяющим разницу в размерах пород, является ИФР-1[873 - Sutter NB, Bustamante CD, Chase K, et al. A single IGF1 allele is a major determinant of small size in dogs. Science. 2007;316(5821):112–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17412960/]. Аналогичное явление наблюдается и у других видов животных[874 - Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/]. Азиатские слоны меньше своих африканских сородичей и, как правило, живут дольше, так же и более мелкие лошади, грызуны и коровы в сравнении с более крупными. А что же люди?
Раньше считалось, что больше – значит лучше. Когда-то высокий рост был показателем социально-экономического статуса и лучших условий жизни в детстве, что приводило к увеличению продолжительности жизни[875 - Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/]. Однако теперь, когда относительно небольшое число детей отстает в росте из-за недоедания, сформировался базовый уровень благосостояния, и на его фоне начинают проявляться определенные врожденные факторы. В наши дни меньший рост обещает большую продолжительность жизни[876 - Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/]. Это может объяснить гендерные различия в продолжительности жизни. Мужчины в среднем примерно на 8 % выше женщин и имеют примерно на 8 % меньшую продолжительность жизни[877 - Samaras TT, Elrick H, Storms LH. Is height related to longevity? Life Sci. 2003;72(16):1781–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12586217/].
Взаимосвязь между высоким ростом и меньшей продолжительностью жизни обусловлена главным образом увеличением частоты раковых заболеваний. Вероятно, поэтому в целом риск развития рака у мужчин более чем на 50 % выше, чем у женщин[878 - Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/]. Каждый дополнительный дюйм[879 - Один дюйм равен 2,54 см. – Примеч. ред.] роста связан с увеличением риска смерти от рака примерно на 6 %[880 - Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/]. Возможно, причина в том, что у более крупных людей просто больше клеток, которые могут превратиться в злокачественные[881 - Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/]. В конце концов, у тех, у кого больше площадь поверхности кожи, выше шансы заболеть раком кожи[882 - Shors AR, Solomon C, McTiernan A, White E. Melanoma risk in relation to height, weight, and exercise (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(7):599–606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11552707/]. Но связь между ростом и раком может быть также обусловлена гормонами роста, способствующими развитию рака, такими как ИФР-1[883 - Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/].
Столетние евреи-ашкенази с мутацией ИФР-1 были в среднем на дюйм ниже ростом, но разница в росте не была статистически значимой[884 - Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/]. Это говорит о том, что мы можем пользоваться всеми преимуществами низкого ИФР-1 и при этом рассчитывать попасть в НБА.
Антираковый бустер
Каждый год вы рождаетесь заново. Каждый год вы разрушаете и создаете заново почти всю клеточную массу свое тела. Ежедневно умирает около 50 миллиардов клеток, но и рождается около 50 миллиардов новых клеток[885 - Reed JC. Dysregulation of apoptosis in cancer. J Clin Oncol. 1999;17(9):2941–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561374/]. Конечно, бывают периоды, когда необходимо расти, например в младенчестве или в период полового созревания, но по мере взросления клетки не увеличиваются в размерах – растет их количество. У взрослого человека может быть около 40 триллионов клеток, что в 4 раза больше, чем в детстве.
В периоды роста, например в период полового созревания, необходим чистый рост клеток, их образуется больше, чем выбывает, но в более зрелом возрасте дело обстоит иначе. Конечно, клетки по-прежнему должны расти и делиться, но дополнительный рост клеток в этом случае может означать развитие опухолей.
Как организм поддерживает равновесие? Он посылает гормоны – химические сигналы – всем клеткам. ИФР-1 – один из таких ключевых сигналов, регулирующих рост клеток. В детстве уровень гормона роста повышается, что способствует развитию организма, но по достижении зрелого возраста он снижается, давая сигнал организму прекратить производство большего количества клеток.
Если уровень ИФР-1 остается повышенным и после того, как вы достигли возраста, позволяющего участвовать в голосовании, ваши клетки будут продолжать получать сигнал о необходимости продолжать расти и делиться. Как и следовало ожидать, чем выше уровень ИФР-1 в крови, тем выше риск развития некоторых видов рака, таких как рак молочной железы[886 - Murphy N, Knuppel A, Papadimitriou N, et al. Insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-binding protein-3, and breast cancer risk: observational and Mendelian randomization analyses with ~430 000 women. Ann Oncol. 2020;31(5):641–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32169310/], толстой кишки[887 - Chi F, Wu R, Zeng Y, Xing R, Liu Y. Circulation insulin-like growth factor peptides and colorectal cancer risk: an updated systematic review and meta-analysis. Mol Biol Rep. 2013;40(5):3583–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23269623/] и предстательной железы[888 - Travis RC, Appleby PN, Martin RM, et al. A meta-analysis of individual participant data reveals an association between circulating levels of IGF-I and prostate cancer risk. Cancer Res. 2016;76(8):2288–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26921328/]. (Это, однако, не относится к раку легких[889 - Cao H, Wang G, Meng L, et al. Association between circulating levels of IGF-1 and IGFBP-3 and lung cancer risk: a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(11):e49884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23185474/], яичников[890 - Li Y, Li Y, Zhang J, et al. Circulating insulin-like growth factor-1 level and ovarian cancer risk. Cell Physiol Biochem. 2016;38(2):589–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26845340/] или поджелудочной железы[891 - Gong Y, Zhang B, Liao Y, et al. Serum insulin-like growth factor axis and the risk of pancreatic cancer: systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2017;9(4):394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28420208/].) В Гарвардском исследовании здоровья медсестер (Harvard Nurses’ Health Study) у женщин моложе 50 лет в пременопаузе высокий (в верхней трети) уровень ИФР-1 повышал риск развития рака молочной железы почти в 5 раз – по сравнению с теми женщинами, уровень ИФР-1 которых был в нижней трети[892 - Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor I and risk of breast cancer. Lancet. 1998;351(9113):1393–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9593409/]. Более того, до появления успешной химиотерапии хирурги лечили запущенные случаи рака молочной железы не только удалением яичников, но и операцией на головном мозге с целью удаления гипофиза, который регулирует выработку гормона роста в организме[893 - Yee D. Insulin-like growth factor receptor inhibitors: baby or the bathwater? J Natl Cancer Inst. 2012;104(13):975–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22761272/].
Люди со сниженным уровнем ИФР-1 реже заболевают раком[894 - Quan H, Tang H, Fang L, Bi J, Liu Y, Li H. IGF1(CA)19 and IGFBP-3–202A/C gene polymorphism and cancer risk: a meta-analysis. Cell Biochem Biophys. 2014;69(1):169–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24310658/], а пережившие рак и имеющие более низкий уровень ИФР-1 дольше живут[895 - Yokoyama NN, Denmon AP, Uchio EM, Jordan M, Mercola D, Zi X. When anti-aging studies meet cancer chemoprevention: can anti-aging agent kill two birds with one blow? Curr Pharmacol Rep. 2015;1(6):420–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26756023/]. Убивает не первоначальная опухоль, а метастазы[896 - Elia I, Doglioni G, Fendt SM. Metabolic hallmarks of metastasis formation. Trends Cell Biol. 2018;28(8):673–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747903/]. Являясь фактором роста, ИФР-1 не просто заставляет опухоли расти[897 - Kleinberg DL, Wood TL, Furth PA, Lee AV. Growth hormone and insulin-like growth factor-I in the transition from normal mammary development to preneoplastic mammary lesions. Endocr Rev. 2009;30(1):51–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19075184/]; он помогает раковым клеткам отделяться от основной опухоли, проникать в окружающие ткани и в кровоток[898 - Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/]. Именно благодаря ИФР-1 рак молочной железы проникает в кости[899 - Zhang Y, Ma B, Fan Q. Mechanisms of breast cancer bone metastasis. Cancer Lett. 2010;292(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006425/], печень, легкие, мозг и лимфатические узлы[900 - Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/]. ИФР-1 участвует в каждом этапе этого процесса, способствуя превращению нормальных клеток в раковые, затем обеспечивая их выживание, пролиферацию, самообновление, рост, миграцию, инвазию и, наконец, стабилизацию в новых опухолях. Он даже подключает новые опухоли к кровоснабжению[901 - Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/].
Однако столетние люди, по-видимому, обладают особой устойчивостью к раку[902 - Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/]. С возрастом риск заболеть раком и умереть от него растет с каждым годом – до тех пор, пока вам не исполнится 85 или 90 лет. Интересно, что именно в это время риск заболеть раком начинает снижаться[903 - Piantanelli L. Cancer and aging: from the kinetics of biological parameters to the kinetics of cancer incidence and mortality. Ann N Y Acad Sci. 1988;521:99–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3377369/]. В возрасте 65 лет вероятность возникновения опухоли в 100 раз выше, чем в 35 лет, но если к определенному возрасту рак не будет диагностирован, то он может не возникнуть никогда[904 - Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/]. Вероятность смерти от злокачественных опухолей у столетних людей в 10 раз ниже, чем у 50–60-тилетних (4 % против 40 % соответственно)[905 - Stanta G, Campagner L, Cavallieri F, Giarelli L. Cancer of the oldest old. What we have learned from autopsy studies. Clin Geriatr Med. 1997;13(1):55–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8995100/]. Чем объясняется, по крайней мере частично, такая относительная устойчивость к раку у столетних людей? Меньшим количеством ИФР-1[906 - Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/]. Таким образом, пониженная активность ИФР-1 может иметь двойную пользу – снижать риск развития рака и одновременно увеличивать продолжительность жизни.
Мутация, защищающая от рака
Первичность роли ИФР-1 в биологии опухолей демонстрирует естественный эксперимент с генетическим дефектом, вызывающим тяжелый пожизненный дефицит ИФР-1, получивший название синдрома Ларона. Первый случай этого синдрома был описан в журнале Israel Journal of Medical Sciences[907 - Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone: a new inborn error of metabolism? Isr J Med Sci 1966;2:152–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5916640/], но самая большая популяция больных находится в отдаленном районе Эквадора[908 - Guevara-Aguirre J, Bautista C, Torres C, et al. Insights from the clinical phenotype of subjects with Laron syndrome in Ecuador. Rev Endocr Metab Disord. 2021;22(1):59–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33047268/]. Евреи, спасавшиеся от испанской инквизиции в XV веке, бежали в Южную Америку и принесли с собой генетическую мутацию, что и привело к такому географически неравномерному распространению[909 - Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/].
Дефицит ИФР-1 не только обеспечивает людям с синдромом Ларона маленький рост, но и, по-видимому, делает их практически невосприимчивыми к раку[910 - Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/]. Среди почти 500 больных описан лишь один случай рака, и тот не приведший к смерти[911 - Boguszewski CL, Boguszewski MC da S. Growth hormone’s links to cancer. Endocr Rev. 2019;40(2):558–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30500870/]. Это в 100 раз ниже, чем у людей без синдрома Ларона[912 - Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/]. Большинство злокачественных опухолей покрыты рецепторами ИФР-1. В отсутствие ИФР-1 опухоли не могут расти и распространяться[913 - Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/].
В детстве нам необходимы гормоны роста, но что, если в детстве мы могли бы получать все гормоны роста, чтобы дорасти до типичного роста, а затем, достигнув зрелого возраста, снизить уровень гормонов, таких как ИФР-1? Выключение избыточных факторов роста могло бы поддерживать баланс жизни и смерти клеток для предотвращения рака и переводить нас в режим ремонта и обслуживания для продления жизни. Оказывается, это можно сделать. Мы можем подавить активность ИФР-1 – не с помощью хирургического вмешательства или лекарств, а с помощью простого выбора рациона питания.
Как снизить уровень ИФР-1 с помощью диеты
Неудивительно, что фармацевтические компании разработали целый ряд химических препаратов, блокирующих ИФР-1, в том числе с такими милыми названиями, как фигитумумаб, и не очень милыми побочными эффектами, такими как «ранние фатальные осложнения»[914 - Ma H, Zhang T, Shen H, Cao H, Du J. The adverse events profile of anti-IGF-1R monoclonal antibodies in cancer therapy. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(6):917–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24033707/].
Как же снизить уровень ИФР-1 естественным путем?
Этому может способствовать полное голодание. Если в течение 5 дней не употреблять ничего, кроме воды, можно временно снизить уровень вдвое[915 - Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Nutritional regulation of the insulin-like growth factors. Endocr Rev. 1994;15(1):80–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8156941/]. (Не практикуйте это самостоятельно, см. с. 626.) Именно поэтому онкологические больные часто голодают в течение нескольких дней до и после химиотерапии. Снижение уровня ИФР-1 делает раковые клетки более уязвимыми для уничтожения. Откуда мы знаем, что польза голодания обусловлена снижением уровня ИФР-1? Потому что восстановление уровня ИФР-1 устраняет уязвимость раковых клеток, вызванную голоданием[916 - Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, et al. Reduced levels of IGF-I mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index. Cancer Res. 2010;70(4):1564–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145127/].
Однако голодание – это сомнительный метод. Если вы будете голодать достаточно долго, то гарантированно перестанете стареть, потому что умрете. Чтобы избежать окончательной гибели от длительного голодания, были созданы диеты, имитирующие голодание и направленные на снижение уровня ИФР-1 путем исключения из рациона ключевого компонента, который способствует его повышению: животного белка[917 - Longo VD, Anderson RM. Nutrition, longevity and disease: from molecular mechanisms to interventions. Cell. 2022;185(9):1455–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35487190/].
У грызунов ограничение калорийности питания само по себе снижает уровень ИФР-1[918 - Dunn SE, Kari FW, French J, et al. Dietary restriction reduces insulin-like growth factor I levels, which modulates apoptosis, cell proliferation, and tumor progression in p53-deficient mice. Cancer Res. 1997;57(21):4667–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9354418/], но у людей, если не сократить потребление белка, даже жесткое ограничение калорийности не помогает. Исследователям удалось добиться снижения уровня ИФР-1 только после того, как количество белка у испытуемых, практикующих ограничение калорийности, было снижено с типично американского уровня до уровня, близкого к рекомендуемой суточной норме[919 - Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans. Aging Cell. 2008;7(5):681–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18843793/].
При потреблении, значительно превышающем рекомендуемое, что растительный, что животный белок – оба одинаково повышают уровень ИФР-1[920 - Sch?ler R, Markova M, Osterhoff MA, et al. Similar dietary regulation of IGF-1-and IGF-binding proteins by animal and plant protein in subjects with type 2 diabetes. Eur J Nutr. https://link.springer.com/article/10.1007/s00394–021–02518-y. Published online March 8, 2021. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33686453/], но при более разумных уровнях главным виновником оказывается животный белок. У мужчин[921 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/] и женщин, избегающих мясных, яичных и молочных белков, уровень ИФР-1 значительно ниже даже при умеренном превышении рекомендаций по потреблению белка[922 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/]. При переходе на растительную диету уровень ИФР-1 может значительно снизиться менее чем за две недели[923 - Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/]. Однако просто добавление большего количества растительной пищи[924 - Flood A, Mai V, Pfeiffer R, et al. The effects of a high-fruit and – vegetable, high-fiber, low-fat dietary intervention on serum concentrations of insulin, glucose, IGF-I and IGFBP-3. Eur J Clin Nutr. 2008;62(2):186–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17487212/], отказ от мяса[925 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/], [926 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/] или переход на рыбу могут не помочь[927 - Berrino F, Bellati C, Secreto G, et al. Reducing bioavailable sex hormones through a comprehensive change in diet: the diet and androgens (DIANA) randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(1):25–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11205485/], [928 - Kaaks R, Bellati C, Venturelli E, et al. Effects of dietary intervention on IGF-I and IGF-binding proteins, and related alterations in sex steroid metabolism: the Diet and Androgens (DIANA) Randomised Trial. Eur J Clin Nutr. 2003;57(9):1079–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12947426/]. Но это лучше, чем ничего. Исследование, проведенное среди женщин с мутацией BRCA, имеющих высокий риск развития рака молочной железы, показало, что уровень ИФР-1 можно снизить, просто сократив, но не полностью исключив потребление продуктов животного происхождения[929 - Pasanisi P, Bruno E, Venturelli E, et al. A dietary intervention to lower serum levels of IGF-I in BRCA mutation carriers. Cancers (Basel). 2018;10(9):309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30181513/].
Даже одна порция куриной грудки в день может значительно повысить уровень ИФР-1 в крови[930 - Gulick CN, Peddie MC, Cameron C, Bradbury K, Rehrer NJ. Physical activity, dietary protein and insulin-like growth factor 1: cross-sectional analysis utilising UK Biobank. Growth Horm IGF Res. 2020;55:101353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002777/]. Если говорить о повышении уровня ИФР-1, то куриное мясо, вероятно, хуже говядины, хотя эти данные основаны на исследованиях на крысах и еще не проверены на людях[931 - Toden S, Belobrajdic DP, Bird AR, Topping DL, Conlon MA. Effects of dietary beef and chicken with and without high amylose maize starch on blood malondialdehyde, interleukins, IGF-I, insulin, leptin, MMP-2, and TIMP-2 concentrations in rats. Nutr Cancer. 2010;62(4):454–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20432166/]. Более полудюжины рандомизированных контролируемых исследований показали, что потребление молочных продуктов повышает уровень ИФР-1 уже через неделю[932 - Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(S7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/]. Возможно, самым странным было исследование, проведенное в Дании, в котором уровень ИФР-1 был успешно снижен путем перехода людей с двух третей галлона[933 - Один галлон равен 4,55 л. – Примеч. ред.] молока ежедневно в течение 10 дней на две трети галлона кока-колы[934 - Hoppe C, Kristensen M, Boiesen M, Kudsk J, Michaelsen KF, M?lgaard C. Short-term effects of replacing milk with cola beverages on insulin-like growth factor-I and insulin – glucose metabolism: a 10 d interventional study in young men. Br J Nutr. 2009;102(7):1047–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15578035/]. По-моему, это единственное исследование, в котором обнаружилась польза от употребления кока-колы!
Связь между потреблением молока и ИФР-1 настолько устойчива, что для этой связи достигнуто P-значение, равное 10
[935 - Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/]. В науке P-значением называют вероятность получения экстремального результата по сравнению с ранее наблюдаемым. Оно используется для определения того, насколько вероятно получить те же результаты по случайному стечению обстоятельств. Насколько мала вероятность 10
? Вероятность того, что связь между потреблением молока и уровнем ИФР-1 является случайностью, меньше, чем вероятность выиграть в лотерею не один, не два, а три раза подряд, а затем получить удар молнии и погибнуть[936 - Adams AM, Smith AF. Risk perception and communication: recent developments and implications for anaesthesia. Anaesthesia. 2001;56(8):745–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11493237/].
ИФР-1 может помочь объяснить связь между потреблением молочных продуктов и раком простаты[937 - Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/], но причина, по которой те, кто пьет больше молока, живут в среднем меньше и чаще умирают от рака, может быть связана скорее с животным жиром, чем с животным белком, поскольку эти результаты отсутствуют для молока с низким содержанием жира[938 - Naghshi S, Sadeghi O, Larijani B, Esmaillzadeh A. High vs. low-fat dairy and milk differently affects the risk of all-cause, CVD, and cancer death: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;Jan 5:1–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33397132/].
Повышение уровня ИФР-1 при употреблении молочных продуктов может быть частично связано с получением уже содержащегося в молоке ИФР-1[939 - Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/]. В конце концов, смысл молока заключается в том, чтобы теленок за несколько месяцев смог набрать несколько сотен фунтов[940 - Jones CM, Heinrichs J. Growth charts for dairy heifers. Penn State Extension. https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers. Updated July 28, 2017. Accessed June 9, 2021.; https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers], поэтому не стоит удивляться тому, что в нем высокий уровень гормонов, стимулирующих рост[941 - Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/]. Коровий ИФР-1, идентичный человеческому ИФР-1[942 - Honegger A, Humbel RE. Insulin-like growth factors I and II in fetal and adult bovine serum. Purification, primary structures, and immunological cross-reactivities. J Biol Chem. 1986;261(2):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3941093/], не подвержен пастеризации[943 - Collier RJ, Miller MA, Hildebrandt JR, et al. Factors affecting insulin-like growth factor-I concentration in bovine milk. J Dairy Sci. 1991;74(9):2905–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1779049/]. Хотя было доказано, что при пероральном употреблении ИФР-1 всасывается в кровь крыс, свиней[944 - Kim WK, Ryu YH, Seo DS, Lee CY, Ko Y. Effects of oral administration of insulin-like growth factor-I on circulating concentration of insulin-like growth factor-I and growth of internal organs in weanling mice. Biol Neonate. 2006;89(3):199–204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16293962/] и телят, аналогичные исследования на людях еще не проводились. Независимо от этого белок, содержащийся в молочных продуктах, может вызывать резкое увеличение выработки собственного ИФР-1, что менее вероятно при потреблении растительного белка[945 - Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/].
Животный vs растительный протеин
Различные эффекты животного и растительного белка, по-видимому, обусловлены различиями в составе аминокислот – строительных блоков белков[946 - Allen NE, Key TJ. Re: plasma insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-binding proteins, and prostate cancer risk: a prospective study. J Natl Cancer Inst. 2001;93(8):649–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11309444/]. В детстве вы любили кубики так же сильно, как и я? Я до сих пор помню, с каким восторгом я разворачивал огромный набор кубиков на свой шестой день рождения. Я высыпал на пол перед собой новую порцию строительных материалов и не мог дождаться, когда начну строить. Наша печень реагирует с таким же воодушевлением, когда сталкивается с кучей белковых строительных блоков.
Хотя некоторое количество ИФР-1 вырабатывается локально в различных тканях, наша печень отвечает примерно за 75 % ИФР-1, циркулирующего по всему организму[947 - Conover CA. Discrepancies in insulin-like growth factor signaling? No, not really. Growth Horm IGF Res. 2016;30–31:42–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27792888/].Что же происходит, когда мы потребляем большое количество белка? Печень начинает вырабатывать ИФР-1, сообщая всем клеткам организма, что пора расти, чтобы израсходовать избыток белка. Имея в своем распоряжении большое количество дополнительного белка, печень посылает клеткам сигнал о необходимости плодиться и размножаться.
Проблема заключается в том, что это стимулирование могут получить клетки опухоли. В зрелом возрасте рост клеток необходимо замедлять, а не ускорять. Поэтому целью должно быть поддержание достаточного, но не избыточного потребления белка. Однако животный белок, по-видимому, посылает печени иной сигнал, чем большинство растительных белков. Почему животный белок связан с повышением уровня ИФР-1, а растительный – нет[948 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/]? Вернемся к кубикам.
Допустим, вы хотите построить очень большой куб, а перед вами вывалена куча маленьких кубиков. Неплохо, правда? Вы начинаете складывать их друг на друга и быстро заканчиваете. А что, если вместо кубиков у вас куча пирамидок? Каждая из них, конечно, может быть разобрана на составные части и соединительные элементы. У вас все равно будут все необходимые элементы для построения большого куба, но вы, вероятно, не будете с таким удовольствием погружаться в строительство, потому что придется проделать гораздо больше работы, чтобы сначала разобрать пирамидки. В принципе, то же самое происходит с печенью и ИФР-1[949 - Clemmons DR, Seek MM, Underwood LE. Supplemental essential amino acids augment the somatomedin-C/insulin-like growth factor I response to refeeding after fasting. Metabolism. 1985;34(4):391–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3884968/].
Все растительные и почти все животные белки являются полноценными белками, содержащими все девять незаменимых аминокислот[950 - Mariotti F, Gardner CD. Dietary protein and amino acids in vegetarian diets – a review. Nutrients. 2019;11(11):2661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31690027/]. (Единственным неполноценным белком в пищевых продуктах является животный белок коллаген [желатин], в котором отсутствует триптофан[951 - Ten Have GAM, Engelen MPKJ, Soeters PB, Deutz NEP. Absence of post-prandial gut anabolism after intake of a low quality protein meal. Clin Nutr. 2012;31(2):273–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22001026/].) Таким образом, если вы не можете обходиться только желе и зефиром, то все остальные пищевые белки, как растительные, так и животные, содержат все необходимые аминокислоты. Когда вы слышите о высоком и низком качестве белка, это означает относительное соотношение различных незаменимых аминокислот. Чем точнее соотношение этих кислот соответствует нашим собственным белкам, тем выше его качество.
В каком-то смысле существует только один по-настоящему «идеальный белок» для нас – человеческая плоть. На крайний случай подойдет любая плоть. Мы не занимаемся видовым каннибализмом, но поедаем животных (Animalia) и более того – млекопитающих (каннибализм, свойственный классу, Mammalia), так мы получаем белок, более близкий к нашему собственному, чем, скажем, белок из бобов. Но это необязательно хорошо[952 - Katz DL, Doughty KN, Geagan K, Jenkins DA, Gardner CD. Perspective: the public health case for modernizing the definition of protein quality. Adv Nutr. 2019;10(5):755–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31066877/].
Когда в нашу печень попадает большой объем животного белка, мы начинаем усиленно производить ИФР-1, чтобы ускорить деление клеток и израсходовать полученные излишки (помните аналогию с маленькими кубиками?). А вот когда мы получаем растительные белки, они похожи на пирамидки. Наш организм может расщепить их на все необходимые аминокислоты, но они просто не стимулируют такой бум строительства, как животный белок. Этот феномен, по-видимому, не влияет на мышечную массу, поскольку люди, страдающие акромегалией (формой гигантизма с высоким уровнем ИФР-1), не отличаются непропорционально увеличенной мускулатурой[953 - Freda PU, Shen W, Reyes-Vidal CM, et al. Skeletal muscle mass in acromegaly assessed by magnetic resonance imaging and dual-photon x-ray absorptiometry. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2880–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19491226/], а люди, которые в течение года дважды в день получали инъекции ИФР-1, не испытывают увеличения мышечной массы или силы[954 - Friedlander AL, Butterfield GE, Moynihan S, et al. One year of insulin-like growth factor I treatment does not affect bone density, body composition, or psychological measures in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1496–503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11297574/]. Однако резкий рост уровня ИФР-1, связанный с потреблением животного белка, вполне может повлиять на продолжительность жизни и риск развития рака[955 - Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/].
Что насчет соевого белка?
А как насчет тех немногих растительных белков, аминокислотный профиль которых схож с животными белками, например сои? Одним из преимуществ сои является то, что она содержит «высококачественный» белок, но когда речь идет о ИФР-1, так называемое более высокое качество может означать более высокий риск. Так ли это в случае с белками на основе сои?
Известно, что потребление животного белка связано со значительно более высоким уровнем ИФР-1, а несоевого растительного белка – со значительно более низким[956 - Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/]. Соевый белок находится посередине, не склоняясь ни в ту ни в другую сторону. Это позволяет предположить, что если просто заменить животный белок на соевый, то снижение уровня ИФР-1 может оказаться не столь значительным, как при замене мяса, яиц и молочных продуктов растительными белками – любыми, кроме сои. Это было подтверждено в исследовании, проведенном в Стэнфорде: переход от обычной говядины, свинины и курицы к растительным аналогам говядины, свинины и курицы из соевого и горохового белка привел лишь к незначительному (на 3 %) снижению уровня ИФР-1[957 - Crimarco A, Springfield S, Petlura C, et al. A randomized crossover trial on the effect of plant-based compared with animal-based meat on trimethylamine-N-oxide and cardiovascular disease risk factors in generally healthy adults: Study With Appetizing Plantfood – Meat Eating Alternative Trial (SWAP-MEAT). Am J Clin Nutr. 2020;112(5):1188–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32780794/].
Интервенционные исследования показали, что употребление большого количества соевых белковых добавок (40 г в день) повышало уровень ИФР-1[958 - Arjmandi BH, Khalil DA, Smith BJ, et al. Soy protein has a greater effect on bone in postmenopausal women not on hormone replacement therapy, as evidenced by reducing bone resorption and urinary calcium excretion. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(3):1048–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12629084/], [959 - Khalil DA, Lucas EA, Juma S, Smith BJ, Payton ME, Arjmandi BH. Soy protein supplementation increases serum insulin-like growth factor-I in young and old men but does not affect markers of bone metabolism. J Nutr. 2002;132(9):2605–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12221217/],а нескольких порций соевых продуктов в день – нет[960 - Maskarinec G, Takata Y, Murphy SP, Franke AA, Kaaks R. Insulin-like growth factor-1 and binding protein-3 in a 2-year soya intervention among premenopausal women. Br J Nutr. 2005;94(3):362–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16176606/]. По-видимому, критерием является количество – около 25 г соевого белка в день[961 - Messina M, Magee P. Does soy protein affect circulating levels of unbound IGF-1? Eur J Nutr. 2018;57(2):423–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28434035/]. Конечно, основные причины, по которым нас волнует ИФР-1, – это рак и долголетие, и, если уж на то пошло, потребители сои, похоже, защищены от рака. Недавний систематический обзор и метаанализ выявили 12 %-ное снижение смертности от рака молочной железы, связанное с увеличением ежедневного потребления соевого белка на 5 г – это, например, три четверти стакана соевого молока или две столовые ложки соевых бобов[962 - Nachvak SM, Moradi S, Anjom-Shoae J, et al. Soy, soy isoflavones, and protein intake in relation to mortality from all causes, cancers, and cardiovascular diseases: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. J Acad Nutr Diet. 2019;119(9):1483–1500.e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278047/]. Потребление соевых продуктов, по-видимому, также защищает от рака предстательной железы[963 - Applegate CC, Rowles JL III, Ranard KM, Jeon S, Erdman JW Jr. Soy consumption and the risk of prostate cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018;10(1):40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29300347/]. А что касается продолжительности жизни, то, как мы рассмотрим в части II, две официально изученные популяции долгожителей на Земле – японцы с Окинавы[964 - Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28(sup4):500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/] и вегетарианцы – адвентисты седьмого дня в Калифорнии – как правило, ежедневно употребляют соевые продукты[965 - Lousuebsakul-Matthews V, Thorpe DL, Knutsen R, Beeson WL, Fraser GE, Knutsen SF. Legumes and meat analogues consumption are associated with hip fracture risk independently of meat intake among Caucasian men and women: the Adventist Health Study-2. Public Health Nutr. 2014;17(10):2333–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24103482/].
Отказаться от холодной индейки
ИФР-1 может помочь объяснить, почему жизнь людей сокращается, если они придерживаются одних низкоуглеводных диет, но не других[966 - Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, et al. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/]. В ходе исследования гарвардских когорт близнецов было установлено, что низкоуглеводные диеты, основанные на растительной пище, снижают смертность, в то время как диеты, основанные на животных источниках углеводов, увеличивают риск преждевременной смерти на 23 %, а риск смерти именно от рака – на 28 %[967 - Fung TT, van Dam RM, Hankinson SE, Stampfer M, Willett WC, Hu FB. Low-carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: two cohort studies. Ann Intern Med. 2010;153(5):289–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20820038/]. Даже замена 5 % калорий животного белка на белок из растений, например бобов или орехов, может снизить риск преждевременной смерти на 14 % (и на 19 % – риск смерти от деменции)[968 - Sun Y, Liu B, Snetselaar LG, et al. Association of major dietary protein sources with all-cause and cause-specific mortality: prospective cohort study. J Am Heart Assoc. 2021;10(5):e015553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33624505/]. Яичный белок (содержащийся в основном в яичном белке), по-видимому, является самым вредным. Замена всего лишь 3 % яичного белка растительным может уменьшить риск преждевременной смерти на 24 % у мужчин и на 21 % у женщин[969 - Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/].
Команда исследователей долголетия, в которую входили Луиджи Фонтана и Вальтер Лонго, в течение 18 лет изучала национальную репрезентативную выборку из тысячи американцев старше 50 лет. Они обнаружили, что те, кто был моложе 65 лет и потреблял большое количество белка, умирали на 75 % чаще своих сверстников, а риск смерти от рака возрастал в 4 раза. Однако если разделить источники белка на растительные и животные, то оказалось, что высокий риск смертности связан с потреблением животного белка[970 - Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/]. Университет-спонсор описал исследование запоминающейся вступительной фразой: «Куриное крылышко, которое вы едите, может быть таким же смертоносным, как сигарета»[971 - Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/].
Исследователи сравнили эти наблюдения с продолжительностью жизни тех, кто придерживается низкобелковой диеты, и пояснили, что четырехкратное увеличение риска смерти от рака при употреблении в среднем возрасте пищи, богатой животными белками, сопоставимо с риском смерти от курения. И говоря о «низком содержании белка», они сравнивали этот показатель с рационом большинства людей. Группа с «низким содержанием белка» на самом деле получала рекомендуемое количество белка – 0,8 г на килограмм здоровой массы тела, или около 50 г в день для человека весом около 70 килограммов – предпочтительно из растений, чтобы удерживать активность ИФР-1 на низком уровне[972 - Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/]. В целом, по оценкам специалистов, по количеству потерянных жизней один гамбургер сопоставим с двумя сигаретами[973 - Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/].
Один риск не исключает другого
Какова была реакция научного сообщества на открытие, что, как гласил заголовок газеты Guardian, «диеты с высоким содержанием мяса, яиц и молочных продуктов могут быть столь же вредны для здоровья, как и курение»? Один из ученых-диетологов заявил, что сравнивать последствия курения и употребления продуктов животного происхождения «потенциально опасно», поскольку курильщик может подумать: «Зачем бросать курить, если мой бутерброд с сыром и ветчиной так же вреден для меня[974 - Sample I. Diets high in meat, eggs and dairy could be as harmful to health as smoking. Guardian. https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy. Published March 5, 2014. Accessed June 9, 2021.; https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy]?»
Это напоминает мне знаменитую рекламу сигарет Philip Morris, в которой пытались преуменьшить опасность курения. В ней утверждалось, что если вы считаете пассивное курение вредным (повышает риск развития рака легких на 19 %), то выпивать каждый день один-два стакана молока может быть в 3 раза вреднее (риск развития рака легких повышается на 62 %). Поэтому в заключении говорится: «Давайте сохранять чувство перспективы». Далее в рекламе говорится, что риск развития рака от пассивного курения может быть «гораздо ниже риска рядовых событий и привычных занятий»[975 - Philip Morris, Europe. Second-hand tobacco smoke in perspective. What risks do you take? Philip Morris Records; Master Settlement Agreement. UCSF Industry Documents Library. https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113. Produced 1994. Accessed February 11 https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113].
Это все равно что сказать, что не стоит беспокоиться о том, что тебя зарежут, потому что быть застреленным гораздо хуже. (Примечание: Philip Morris перестала бросать молочные продукты под автобус после того, как приобрела компанию Kraft Foods.)
Отмена рака
Одним из способов защиты организма от рака является выброс в кровь белка, связывающего посторонний ИФР-1. Считайте, что это наш аварийный тормоз. Допустим, вам удалось снизить выработку нового ИФР-1 с помощью диеты. А как же избыток ИФР-1, все еще циркулирующий в крови после яичницы с беконом, которую вы, возможно, съели накануне? Нет проблем: печень выпускает отряд связывающих белков, которые помогают вывести его из циркуляции.
После перехода на растительную диету резко повышается противораковая активность кровеносной системы в течение нескольких недель. Уже через 11 дней после отказа от животного белка уровень ИФР-1 может снизиться на 20 %, а уровень белка, связывающего ИФР-1, подскочить на 50 %. После того как испытуемые менее 2 недель питались растительной пищей, ученые взяли у них кровь, капнули на раковые клетки, растущие в чашке Петри, и обнаружили, что кровь подавляет рост раковых клеток на 30 % лучше, чем раньше. Это работало как на клетках рака простаты, так и на клетках рака молочной железы[976 - Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/]. Удивительное усиление защитных сил организма при раке объясняется диетическими изменениями в уровне ИФР-1. Откуда мы знаем? Если добавить к раковым клеткам то количество ИФР-1, которое циркулировало в крови до перехода на растительное питание, то рост раковых клеток возобновится[977 - Soliman S, Aronson WJ, Barnard RJ. Analyzing serum-stimulated prostate cancer cell lines after low-fat, high-fiber diet and exercise intervention. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:529053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19376839/]. Участники этого исследования также практиковали ежедневную ходьбу, но когда речь идет о связывании ИФР-1 и уничтожении раковых клеток, даже 3000 часов в тренажерном зале, похоже, не могут сравниться в эффективности с ходьбой людей, питающихся растительной пищей[978 - Barnard RJ, Ngo TH, Leung PS, Aronson WJ, Golding LA. A low-fat diet and/or strenuous exercise alters the IGF axis in vivo and reduces prostate tumor cell growth in vitro. Prostate. 2003;56(3):201–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12772189/].
Противораковый эффект оказался настолько силен, что в ходе рандомизированного контролируемого исследования доктор Орниш и его коллеги смогли замедлить, остановить и даже обратить вспять прогрессирование неагрессивного рака простаты на ранних стадиях без химиотерапии, хирургического вмешательства или облучения – только с помощью растительной диеты и изменения образа жизни. Через год кровь испытуемых почти в 8 раз лучше подавляла рост раковых клеток[979 - Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/]. Биопсия показала снижение регуляции критических генов рака – фактически отключение экспрессии генов рака[980 - Ornish D, Magbanua MJM, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/]. Например, если после диагностики рака предстательной железы употреблять много молочных продуктов, то риск смерти в целом повышается на 76 %, а риск смерти именно от рака – на 141 %[981 - Yang M, Kenfield SA, Van Blarigan EL, et al. Dairy intake after prostate cancer diagnosis in relation to disease-specific and total mortality. Int J Cancer. 2015;137(10):2462–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25989745/]. Низкий уровня ИФР-1 в результате отказа от животного белка может объяснить, почему у веганов – тех, кто не ест мясо, яйца, молочные продукты и другие продукты животного происхождения, отмечается более низкий уровень заболеваемости всеми видами рака, вместе взятыми[982 - Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/].
Пища, снижающая уровень ИФР-1
Существуют ли продукты, активно снижающие уровень ИФР-1? Ретроспективные исследования[983 - Mucci LA, Tamimi R, Lagiou P, et al. Are dietary influences on the risk of prostate cancer mediated through the insulin-like growth factor system? BJU Int. 2001;87(9):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11412218/] показали, что потребление томатов может снизить уровень ИФР-1[984 - Gunnell D, Oliver SE, Peters TJ, et al. Are diet – prostate cancer associations mediated by the IGF axis? A cross-sectional analysis of diet, IGF-I and IGFBP-3 in healthy middle-aged men. Br J Cancer. 2003;88(11):1682–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771980/]. Одно исследование (финансируемое компанией, производящей добавки с ликопином), в котором пациенты с раком толстой кишки принимали ликопин – красный пигмент, содержащийся в помидорах, вселило в людей надежду[985 - Walfisch S, Walfisch Y, Kirilov E, et al. Tomato lycopene extract supplementation decreases insulin-like growth factor-I levels in colon cancer patients. Eur J Cancer Prev. 2007;16(4):298–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17554202/]. Однако шесть других подобных исследований, проведенных до сегодняшнего дня, потерпели фиаско[986 - Xie Z, Yang F. The effects of lycopene supplementation on serum insulin-like growth factor 1 (IGF-1) levels and cardiovascular disease: a dose-response meta-analysis of clinical trials. Complement Ther Med. 2021;56:102632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33259908/]. Оказалось, что прием ликопина не оказывает общего влияния на уровень ИФР-1.
Льняное семя снижает уровень ИФР-1 у крыс[987 - Rickard SE, Yuan YV, Thompson LU. Plasma insulin-like growth factor I levels in rats are reduced by dietary supplementation of flaxseed or its lignan secoisolariciresinol diglycoside. Cancer Lett. 2000;161(1):47–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11078912/], но при испытании его на людях этого не произошло[988 - Sturgeon SR, Volpe SL, Puleo E, et al. Dietary intervention of flaxseed: effect on serum levels of IGF-1, IGF-BP3, and C-peptide. Nutr Cancer. 2011;63(3):376–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462084/]. Аналогичным образом зеленый чай помог мышам[989 - Zhou JR, Yu L, Mai Z, Blackburn GL. Combined inhibition of estrogen-dependent human breast carcinoma by soy and tea bioactive components in mice. Int J Cancer. 2004;108(1):8–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14618609/], но ни зеленый чай[990 - Biernacka KM, Holly JMP, Martin RM, et al. Effect of green tea and lycopene on the insulin-like growth factor system: the ProDiet randomized controlled trial. Eur J Cancer Prev. 2019;28(6):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30921005/], ни добавки с зеленым чаем не помогли нам[991 - Samavat H, Wu AH, Ursin G, et al. Green tea catechin extract supplementation does not influence circulating sex hormones and insulin-like growth factor axis proteins in a randomized controlled trial of postmenopausal women at high risk of breast cancer. J Nutr. 2019;149(4):619–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926986/]. Остается надежда на морскую капусту. Если давать женщинам в постменопаузе всего 5 г в день аларии (Alaria esculenta), то это на 40 % снижает уровень ИФР-1, вызванный белковой нагрузкой[992 - Teas J, Irhimeh MR, Druker S, et al. Serum IGF-1 concentrations change with soy and seaweed supplements in healthy postmenopausal American women. Nutr Cancer. 2011;63(5):743–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21711174/].
ИФР-1 и продолжительность жизни
Эпидемиологические исследования показали, что как высокая, так и низкая концентрация ИФР-1 связана с сокращением продолжительности жизни[993 - Burgers AMG, Biermasz NR, Schoones JW, et al. Meta-analysis and dose-response metaregression: circulating insulin-like growth factor I (IGF-I) and mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(9):2912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21795450/], что послужило поводом для журнальных статей, озаглавленных: «ИФР-1: панацея или яд?»[994 - LeRoith D. IGF-I: panacea or poison? J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4549–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20926541/]. В видео see.nf/igf1 я подробно рассматриваю данные и показываю, что корреляция между низким уровнем ИФР-1 и смертностью может быть обратной причинно-следственной связью, поскольку как острые, так и хронические заболевания могут снижать уровень ИФР-1, создавая ложную видимость вреда[995 - Zhang WB, Aleksic S, Gao T, et al. Insulin-like growth factor-1 and IGF binding proteins predict all-cause mortality and morbidity in older adults. Cells. 2020;9(6):1368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32492897/]. Исследования показывают, что ИФР-1 действительно может стать причиной повышения риска таких возрастных заболеваний, как сердечно-сосудистые патологии, остеоартрит[996 - Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/], [997 - Hartley A, Sanderson E, Paternoster L, et al. Mendelian randomization provides evidence for a causal effect of higher serum IGF-1 concentration on risk of hip and knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2020;60(4):1676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33027520/] и диабет[998 - Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/]. Это объясняет, почему риск развития диабета 2-го типа повышается при потреблении животного белка и снижается при потреблении растительного белка[999 - Fan M, Li Y, Wang C, et al. Dietary protein consumption and the risk of type 2 diabetes: adose-response [sic] meta-analysis of prospective studies. Nutrients. 2019;11(11):2783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31731672/].
Как мы увидим в разделе «Антивозрастная восьмерка», ограничение белка само по себе может увеличить продолжительность жизни, но можно разделить влияние ИФР-1 и потребления белка. Как я уже отмечал ранее в этой главе, те, кто выиграл в генетическую лотерею, имея более низкий уровень ИФР-1, даже не прилагая к этому усилий, с большей вероятностью доживут до 90 лет[1000 - Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/]и даже более[1001 - Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/] и в целом будут иметь более продолжительную жизнь[1002 - Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/].
Существуют интервенционные исследования, показывающие, что снижение общего потребления белка до рекомендуемых уровней[1003 - Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/] и (или) переход с животных на растительные источники белка имеет целый ряд метаболических преимуществ[1004 - Chainani-Wu N, Weidner G, Purnell DM, et al. Changes in emerging cardiac biomarkers after an intensive lifestyle intervention. Am J Cardiol. 2011;108(4):498–507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21624543/]. Однако в проспективном исследовании Лонго и соавторов положительная связь между снижением потребления белка и снижением смертности в среднем возрасте примерно в возрасте 65 лет сменилась отрицательной. Это может быть связано с обратной причинно-следственной связью: например, немощные взрослые могут чаще страдать от недоедания. Тем не менее исследователи рекомендуют после 65 лет потреблять не менее 10 % калорий из белка, что при рационе в 2000 калорий в день составляет 50 г белка, предпочтительно растительного[1005 - Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/].
Пища для размышлений
Считается, что инсулиноподобный фактор роста ИФР-1 имеет кардинальное значение для развития рака[1006 - Werner H, Laron Z. Role of the GH-IGF1 system in progression of cancer. Mol Cell Endocrinol. 2020;518:111003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32919021/], поэтому снижение активности ИФР-1 не только способно замедлить процесс старения[1007 - McCarty MF. A low-fat, whole-food vegan diet, as well as other strategies that down-regulate IGF-I activity, may slow the human aging process. Med Hypotheses. 2003;60(6):784–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12699704/], но и может стать способом направить антивозрастные гены на борьбу с раком[1008 - Longo VD, Lieber MR, Vijg J. Turning anti-ageing genes against cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(11):903–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18946478/]. ИФР-1 повышается при высокобелковой диете, в частности, за счет животного белка. Это объясняет преимущества растительного питания[1009 - McCarty MF. GCN2 and FGF21 are likely mediators of the protection from cancer, autoimmunity, obesity, and diabetes afforded by vegan diets. Med Hypotheses. 2014;83(3):365–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015767/], а также то, почему диета с относительно низкой долей белка считается критически важной для здоровья на протяжении всей жизни[1010 - Piper MDW, Soultoukis GA, Blanc E, et al. Matching dietary amino acid balance to the in silico – translated exome optimizes growth and reproduction without cost to lifespan. Cell Metab. 2017;25(3):610–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28273481/].
Чтобы замедлить старение:
• придерживайтесь рекомендуемой нормы суточного потребления белка – 0,8 г на килограмм массы тела, что составляет около 45 г в день для женщины среднего роста и около 55 г в день для мужчины среднего роста;
• делайте выбор в пользу растительных источников белка, когда это возможно.
Воспаление
В последние годы одним из наиболее важных с медицинской точки зрения открытий стало признание потенциальной роли воспаления в развитии многих хронических заболеваний – по крайней мере восьми из десяти ведущих причин смерти[1011 - Slavich GM. Understanding inflammation, its regulation, and relevance for health: a top scientific and public priority. Brain Behav Immun. 2015;45:13–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25449576/]. Масштабность этого нового понимания сравнивают с открытием микробной теории болезней много веков назад, которая произвела революцию в профилактике и лечении инфекционных заболеваний[1012 - Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/].
На протяжении большей части нашего существования на Земле инфекции были основной причиной смерти и болезней. Без мыла, санитарии и очистки воды мы были безоружны перед натиском внутренних паразитов и внешних микробных угроз. Без антибиотиков поцарапанная коленка могла стать смертельной раной, поэтому наша иммунная система развивались так, чтобы всегда быть в состоянии повышенной готовности, предпочитая «скорее перебдеть, чем недобдеть»[1013 - Rubio-Ruiz ME, Peredo-Escаrcega AE, Cano-Mart?nez A, Guarner-Lans V. An evolutionary perspective of nutrition and inflammation as mechanisms of cardiovascular disease. Int J Evol Biol. 2015:2015:179791.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26693381/]. Однако иногда это может принести нам больше вреда, чем пользы. Например, при травме головы могут погибнуть сотни тысяч клеток мозга, но последующая воспалительная реакция может привести к гибели миллионов клеток мозга или самого пациента[1014 - Rogers J. The inflammatory response in Alzheimer’s disease. J Periodontol. 2008;79(8 Suppl):1535–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18673008/].
Метавоспаление
Воспаление создано ради пользы. Например, когда в палец впивается заноза и он краснеет, становится теплым, болезненным и опухает, это воспаление – естественный ответ организма на повреждение или раздражение тканей. Его цель – запустить процесс выздоровления, а не болезни.
Реакция организма на занозу является примером острого воспаления – локализованной, временной, прямой реакции на инфекцию или травму, направленной на решение проблемы. Хроническое же воспаление, называемое также метаболическим воспалением, или метавоспалением, является системным, постоянным, неспецифическим и, по-видимому, закрепляет болезнь[1015 - Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/]. Оно имеет скрытый, тлеющий характер и может быть обнаружено в анализах крови, показывающих аномально высокий уровень маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок (CRP).
В идеале уровень CRP в крови не превышает 1 мг/л[1016 - Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/], но при наличии инфекции он может в течение нескольких часов подскочить до 100 мг/л и более[1017 - Bray C, Bell LN, Liang H, et al. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein measurements and their relevance in clinical medicine. WMJ. 2016;115(6):317–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29094869/]. Сегодня высокочувствительные анализы крови на CRP позволяют измерять его уровень с точностью до долей пункта, что заставило медицинское сообщество признать, что исходный уровень всего в 2–3 мг/л может подвергать нас повышенному риску таких катастроф, как инфаркты и инсульты[1018 - Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/]. Исходный уровень CRP менее 1 мг/л означает более низкий риск, однако у большинства американцев среднего возраста показатель CRP превышает этот уровень, что свидетельствует о том, что большинство из них страдают от хронического воспаления, которое с возрастом усугубляется.
Воспалительная теория старения
С возрастом иммунная система постепенно разрушается, это называется иммуносенситивностью[1019 - Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/]. Это объясняет, почему, например, пневмония занимает 10-е место среди причин смерти в возрасте 50–60 лет и 8-е место в возрасте 65 лет и старше[1020 - National Center for Injury Prevention and Control, CDC using WISQARS?.10 leading causes of death by age group, United States—2018. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg. Accessed June 29, 2021.; https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg]. Именно поэтому могут вновь проявляться латентные вирусы – например, ветряная оспа, проспав полвека, проявляется в виде опоясывающего лишая. Это также объясняет, почему с возрастом вакцины работают не так эффективно. Ежегодная вакцинация против гриппа эффективна лишь на 50 % среди тех, кто больше всего в ней нуждается[1021 - Weyh C, Kr?ger K, Strasser B. Physical activity and diet shape the immune system during aging. Nutrients. 2020;12(3):622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32121049/].
С другой стороны, активированные иммунные клетки 80-летних вырабатывают значительно больше провоспалительных сигналов[1022 - Fagiolo U, Cossarizza A, Scala E, et al. Increased cytokine production in mononuclear cells of healthy elderly people. Eur J Immunol. 1993;23(9):2375–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8370415/]. Это говорит о худшем из двух вариантов – снижении активности той части иммунной системы, которая борется со специфическими инфекциями, и усилении неспецифических реакций, которые могут привести к воспалению[1023 - Fulop T, Larbi A, Dupuis G, et al. Immunosenescence and inflamm-aging as two sides of the same coin: friends or foes? Front Immunol. 2018;8:1960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29375577/]. Такое прогрессирующее повышение провоспалительного статуса сегодня признается одной из основных характеристик процесса старения, а в 2000 году оно было формализовано в концепцию «воспаление + старение» (inflammaging) – хронического воспаления низкой интенсивности, которое может быть ответственно за дальнейшее ухудшение состояния здоровья и возникновение заболеваний у пожилых людей[1024 - Cevenini E, Monti D, Franceschi C. Inflamm-ageing. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(1):14–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23132168/], [1025 - Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/].
С возрастом уровень CRP повышается; это ассоциируется с ухудшением физической и когнитивной работоспособности[1026 - Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/], снижением выживаемости и жизненного тонуса[1027 - Tait JL, Duckham RL, Milte CM, Main LC, Daly RM. Associations between inflammatory and neurological markers with quality of life and well-being in older adults. Exp Gerontol. 2019;125:110662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31323254/] и целым рядом возрастных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и хронические заболевания почек[1028 - Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/]. Считается, что воспаление также играет ключевую роль в развитии дегенеративных заболеваний позвоночника[1029 - Rajasekaran S, Tangavel C, Anand SV KS, et al. Inflammaging determines health and disease in lumbar discs – evidence from differing proteomic signatures of healthy, aging, and degenerating discs. Spine J. 2020;20(1):48–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31125691/] и уменьшении мышечной массы и силы с возрастом[1030 - Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(Pt 23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/].
CRP является наиболее широко изученным биомаркером воспаления для прогнозирования продолжительности жизни[1031 - Barron E, Lara J, White M, Mathers JC. Blood-borne biomarkers of mortality risk: systematic review of cohort studies. PLoS ONE. 2015;10(6):e0127550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039142/]. Повышенный уровень CRP в крови указывает на то, что риск преждевременной смерти пациента выше среднего показателя на 42 %. Однако интерлейкин-6 (IL-6), являющийся наиболее важным триггером выработки CRP, может быть еще более точным предиктором[1032 - Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/]. Интерлейкины – это химические мессенджеры, используемые для связи между (inter) белыми кровяными тельцами (-leukocytes).
В молодости уровень IL-6 в крови обычно низкий или даже не обнаруживается, но в возрасте от 50 до 60 лет он начинает повышаться. Повышенный уровень IL-6, являясь мощным провоспалительным агентом, считается одним из наиболее мощных предикторов заболеваний и смерти у пожилых людей[1033 - Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/]. Исследователи изучили образцы крови здоровых людей в возрасте 65 лет и старше и обнаружили, что если уровень IL-6 находится в верхней четверти значений, то риск смерти в ближайшие 5 лет может составить 40 %, тогда как среди тех, у кого этот показатель находится в нижней четверти значений, он составляет менее 10 %[1034 - Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/]. Уровень IL-6 оказывается прогностически значимым даже в преклонном возрасте. У столетних людей с уровнем IL-6 в нижней трети значений вероятность остаться в живых в течение еще 5 лет в 3 раза выше, чем у людей с IL-6 в самой высокой трети[1035 - Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38:329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/].IL-6, по-видимому, является причиной, а не просто следствием опасных для жизни заболеваний, поскольку у тех, кто родился с генетической предрасположенностью к повышенному уровню IL-6, меньше шансов дожить до старости[1036 - Bonaf? M, Olivieri F, Cavallone L, et al. A gender – dependent genetic predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. Eur J Immunol. 2001;31(8):2357–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11500818/].
Берегите кожу
Как вы думаете, какие органы являются самыми крупными? Может быть, легкие, печень или кишечник? Они весят около 5 килограммов каждый. А вот наша кожа весит около 20 килограммов[1037 - Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/]. Как кожа может способствовать воспалению?
Уже в 45 лет мы начинаем терять увлажнение наружного слоя кожи, поскольку барьерная функция кожи ухудшается[1038 - Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/]. Нарушение барьера может спровоцировать воспаление, которое перейдет в кровь. Удержит ли применение какого-либо крема для кожи влагу и предотвратит ли воспаление? Когда пожилых мышей три раза в день в течение 10 дней мазали вазелином, их маркеры воспаления снижались не только в коже, но и во всем организме[1039 - Hu L, Mauro TM, Dang E, et al. Epidermal dysfunction leads to an age-associated increase in levels of serum inflammatory cytokines. J Invest Dermatol. 2017;137(6):1277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28115059/]. Это послужило толчком к проведению в 2019 году исследования, в котором вазелин был опробован на людях.
Пожилым мужчинам и женщинам (средний возраст 78 лет) наносили на кожу два раза в день по 3 мл (примерно две трети чайной ложки) смягчающего крема в течение месяца. Примечательно, что уровень маркеров воспаления, таких как IL-6, в крови не только значительно снизился по сравнению с пожилыми людьми, которые не увлажняли кожу, но и упал до уровня, близкого к показателям более молодых людей (средний возраст – 32 года)[1040 - Ye L, Mauro TM, Dang E, et al. Topical applications of an emollient reduce circulating pro-inflammatory cytokine levels in chronically aged humans: a pilot clinical study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(11):2197–201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30835878/]. Это позволяет предположить, что применение лосьона для кожи может быть простым способом снижения уровня системного воспаления.
Горячий и тяжелый
Воспаление считается важным индикатором и драйвером старения[1041 - Arai Y, Martin-Ruiz CM, Takayama M, et al. Inflammation, but not telomere length, predicts successful ageing at extreme old age: a longitudinal study of semi-supercentenarians. EBioMedicine. 2015;2(10):1549–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26629551/],но откуда оно берется? Некоторые предполагают наличие хронических инфекций, таких как вирус Эпштейна – Барр или цитомегаловирус (ЦМВ), однако доиндустриальные популяции охотников и собирателей, по-видимому, не страдали от воспаления, несмотря на значительное инфекционное воздействие. Мы уже рассмотрели два предполагаемых источника воспаления: накопление пищевых конечных продуктов гликирования[1042 - Furman D, Campisi J, Verdin E, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019;25(12):1822–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31806905/] (глава «Гликирование») и стареющие клетки, производящие SASP[1043 - Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/] (глава «Клеточное старение»). Возрастное снижение механизма аутофагии (глава «Аутофагия») также может приводить к накоплению клеточного мусора[1044 - Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Inflammaging and ‘garb-aging.’ Trends Endocrinol. Metab. 2017;28(3):199–212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27789101/].
Наша иммунная система может начать реагировать на клеточный мусор, который накапливается с возрастом, и это дало повод предположить, что воспаление и даже часть самого процесса старения могут быть сложной аутоиммунной, аутовоспалительной реакцией[1045 - Monti D, Ostan R, Borelli V, Castellani G, Franceschi C. Inflammaging and human longevity in the omics era. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):129–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28038993/]. Это согласуется с тем фактом, что двухлетнее ограничение калорийности рациона позволило снизить уровень маркеров воспаления, таких как CRP, на 40 %. Такой резкий противовоспалительный эффект мог быть вызван усилением аутофагии, которая очистила клетки от воспалительного мусора, или просто следствием снижения веса[1046 - Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/].
Десятки исследований показали, что ожирение тесно связано с повышением уровня маркеров воспаления, таких как CRP, в крови[1047 - Choi J, Joseph L, Pilote L. Obesity and C-reactive protein in various populations: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2013;14(3):232–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23171381/]. Но воспаление является причиной или следствием ожирения? Раньше мы думали, что жировая ткань – это просто пассивное депо для хранения избыточного жира, но теперь мы знаем, что она играет активную роль в производстве химических веществ, вызывающих воспаление. Жировая ткань способна разрастаться настолько быстро, что может даже опережать развитие собственных кровеносных сосудов и испытывать кислородное голодание[1048 - Ellulu MS, Patimah I, Khaza’ai H, Rahmat A, Abed Y. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications. Arch Med Sci. 2017;13(4):851–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28721154/]. (У тучного человека уровень кислорода в жировой ткани намного ниже, чем у людей со здоровым весом[1049 - Pasarica M, Sereda OR, Redman LM, et al. Reduced adipose tissue oxygenation in human obesity: evidence for rarefaction, macrophage chemotaxis, and inflammation without an angiogenic response. Diabetes. 2009;58(3):718–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074987/].) Считается, что такая гипоксия способствует гибели жировых клеток. Но это не очень хорошо и не поможет похудеть: гибель жировых клеток вызывает нашествие воспалительных клеток-макрофагов. Макрофаги – это разновидность блуждающих белых кровяных телец, встречающихся в гное, которые пытаются очистить ткань от мусора. Действительно, при биопсии брюшного жира у людей с ожирением обнаруживаются макрофаги, кишащие в жировой ткани[1050 - Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112(12):1796–808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14679176/]. Затем макрофаги, по-видимому, сливаются в гигантские клетки, которые являются отличительной чертой хронического воспаления, наблюдаемого при устойчивых инфекциях, таких как туберкулез, или вокруг инородных тел, которые наш организм не может очистить[1051 - Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G, et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res. 2005;46(11):2347–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16150820/]. В это время воспалительные соединения выплескиваются в общую циркуляцию крови[1052 - Bays HE, Gonzаlez-Campoy JM, Bray GA, et al. Pathogenic potential of adipose tissue and metabolic consequences of adipocyte hypertrophy and increased visceral adiposity. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6(3):343–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18327995/]. Таким образом, ожирение, по-видимому, приводит к системному воспалению, а не наоборот[1053 - Welsh P, Polisecki E, Robertson M, et al. Unraveling the directional link between adiposity and inflammation: a bidirectional Mendelian randomization approach. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):93–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28199503/], [1054 - Timpson NJ, Nordestgaard BG, Harbord RM, et al. C-reactive protein levels and body mass index: elucidating direction of causation through reciprocal Mendelian randomization. Int J Obes (Lond). 2011;35(2):300–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20714329/].
Небезопасно при любом объеме
Холестерин, попадающий в организм с пищей, может также способствовать развитию воспаления в жировой ткани, которое затем перейдет в кровь[1055 - Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/]. Жир в организме человека является основным местом хранения холестерина[1056 - Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/]. В жировых клетках может накапливаться большое количество свободного холестерина, который не расщепляется клетками и при высоких концентрациях является токсичным[1057 - Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/].
О том, что холестерин из пищи способствует разбуханию жировых клеток и воспалению жира на животе у обезьян, было известно с 2014 года[1058 - Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/], но исследований на людях не было до 2019 года, когда ученые взяли биопсию у вегетарианцев и мясоедов. Вегетарианцы обычно потребляют значительно меньше холестерина, чем всеядные. Хотя яйца содержат больше холестерина, чем любой отдельно взятый вид мяса, мясо в целом является основным источником холестерина в американской диете (причем в белом мясе холестерина вдвое больше, чем в красном)[1059 - Xu Z, McClure ST, Appel LJ. Dietary cholesterol intake and sources among U.S. adults: results from National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), 2001–2014. Nutrients. 2018;10(6):E771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29903993/]. Поэтому исследователи ожидали обнаружить в биоптатах вегетарианцев меньшее воспаление, чем у мясоедов, и так и произошло. Мало того что у вегетарианцев в жире оказалось вдвое меньше провоспалительных макрофагов по сравнению с этими показателями у всеядных, так еще и у мясоедов в брюшном жире было обнаружено на 80 % больше экспрессии внеклеточного белка, так называемого фактора некроза опухоли – мощного маркера воспаления[1060 - Morgan-Bathke ME, Jensen MD. Preliminary evidence for reduced adipose tissue inflammation in vegetarians compared with omnivores. Nutr J. 2019;18(1):45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31405384/].
Известный гарвардский профессор питания Марк Хегстед однажды написал, что если бы холестерин вводился в качестве новой пищевой добавки, то в отзыве на него почти наверняка было сказано: он не может считаться безопасным ни при какой дозе[1061 - Hegsted DM. Dietary goals – a progressive view. Am J Clin Nutr. 1978;31(9):1504–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28662/], хотя бы потому, что любое потребление холестерина с пищей в объеме выше нуля увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний – убийцы номер один[1062 - Trumbo PR, Shimakawa T. Tolerable upper intake levels for trans fat, saturated fat, and cholesterol. Nutr Rev. 2011;69(5):270–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521229/].
С возрастом увеличивается количество висцерального жира – глубокого жира в брюшной полости, который обволакивает внутренние органы и проникает в них, выпячивая живот. Увеличение жировой массы может способствовать развитию воспаления[1063 - Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/], но с возрастом даже отдельные жировые клетки выделяют больше провоспалительных медиаторов, таких как IL-6, по сравнению с молодыми жировыми клетками[1064 - Zamboni M, Nori N, Brunelli A, Zoico E. How does adipose tissue contribute to inflammageing? Exp Gerontol. 2021;143:111162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253807/]. Таким образом, потеря жировой массы при постоянном ограничении калорийности полезна сама по себе – даже вне зависимости от индукции аутофагии, и, по-видимому, она работает несоизмеримо лучше хирургической операции по сокращению размера желудка и снижению веса, уменьшая воспаление. Бариатрическая операция приводит к 60 %-ному снижению избыточной массы тела[1065 - Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2004;292(14):1724–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15479938/] и CRP[1066 - Rao SR. Inflammatory markers and bariatric surgery: a meta-analysis. Inflamm Res. 2012;61(8):789–807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22588278/], в то время как уменьшение массы тела всего на 10 % в группе, не подвергавшейся хирургическому ограничению калорийности, приводило к 40 %-ному снижению CRP[1067 - Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/].
Висцеральный жир – не единственное место в теле, где могут накапливаться факторы воспаления. С возрастом наш микробиом меняется. В кишечнике появляются условно-патогенные бактерии, вызывающие воспаление, а проницаемость кишечника повышается, что приводит к просачиванию бактериальных компонентов в кровь[1068 - Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/]. К счастью, как мы увидим, все эти факторы, способствующие развитию воспаления, могут быть скорректированы диетой.
Диетический индекс воспаления
Метавоспаление, постепенно формирующееся на протяжении всей нашей жизни, является реакцией иммунной системы на многие нездоровые аспекты повседневности – от экологических факторов, таких как загрязнение окружающей среды и выбросы токсичных химических веществ, до нашего индивидуального стиля жизни, в котором есть сигареты, недостаточный сон, хронический стресс и низкий уровень физической активности[1069 - Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/]. Плюс к этому мы по нескольку раз в день впускаем в свой организм основную движущую силу метавоспалительных хронических заболеваний – каждый раз, когда едим[1070 - Egger G, Dixon J. Non-nutrient causes of low-grade, systemic inflammation: support for a ‘canary in the mineshaft’ view of obesity in chronic disease. Obes Rev. 2011;12(5):339–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20701689/].
Как определить, является ли тот или иной продукт питания провоспалительным или противовоспалительным? Очень просто: наблюдая за тем, что происходит с уровнем С-реактивного белка и других маркеров воспаления после употребления продукта. Так мы сможем оценить влияние отдельных питательных веществ, продуктов, блюд или целых схем питания.
Исследователи провели тысячи подобных экспериментов и разработали систему оценок, получившую название «Диетический индекс воспаления» (Dietary Inflammatory Index)[1071 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Она очень проста: чем больше провоспалительных продуктов мы ежедневно употребляем в пищу, тем показатель выше, чем больше противовоспалительных продуктов мы едим, тем показатель ниже. Наша цель – добиваться отрицательных значений, употребляя больше противовоспалительных продуктов, чем провоспалительных. Другими словами, получается противовоспалительная диета.
Компоненты продуктов животного происхождения и переработанной пищи, такие как насыщенные жиры, трансжиры и холестерин, в своей массе оказались провоспалительными, в то время как компоненты цельной растительной пищи: клетчатка и фитонутриенты – показали себя активно противовоспалительными[1072 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Не приходится удивляться тому, что стандартная американская диета (SAD) является провоспалительной. Пик этого показателя пришелся на начало века – время увлечения диетой Аткинса, но мы по-прежнему не заботимся о правильном питании[1073 - Ryu S, Shivappa N, Veronese N, et al. Secular trends in Dietary Inflammatory Index among adults in the United States, 1999–2014. Eur J Clin Nutr. 2019;73(10):1343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30542148/] и имеем повышенный уровень заболеваний, свидетельствующий об этом.
Употребление пищи с высокими показателями диетического индекса воспаления приводит к ухудшению функций почек[1074 - Xu H, Sj?gren P, ?rnl?v J, et al. A proinflammatory diet is associated with systemic inflammation and reduced kidney function in elderly adults. J Nutr. 2015;145(4):729–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25833776/], легких[1075 - Han YY, Forno E, Shivappa N, Wirth MD, Hеbert JR, Celedоn JC. The Dietary Inflammatory Index and current wheeze among children and adults in the United States. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):834–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29426751/] и печени[1076 - Cantero I, Abete I, Babio N, et al. Dietary Inflammatory Index and liver status in subjects with different adiposity levels within the PREDIMED trial. Clin Nutr. 2018;37(5):1736–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28734553/], а также повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний[1077 - Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary Inflammatory Index and cardiovascular risk and mortality – a meta-analysis. Nutrients. 2018;10(2):200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/].У тех, кто часто ест провоспалительные продукты, также наблюдается ускоренное старение на клеточном уровне[1078 - Shivappa N, Wirth MD, Hurley TG, Hеbert JR. Association between the dietary inflammatory index (DII) and telomere length and C-reactive protein from the National Health and Nutrition Examination Survey—1999–2002. Mol Nutr Food Res. 2017;61(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29675557/], [1079 - Garc?a-Calzоn S, Zalba G, Ruiz-Canela M, et al. Dietary inflammatory index and telomere length in subjects with a high cardiovascular disease risk from the PREDIMED-NAVARRA study: cross-sectional and longitudinal analyses over 5 y. Am J Clin Nutr. 2015;102(4):897–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26354530/]. Провоспалительные диеты приводят к мышечной слабости[1080 - Shivappa N, Stubbs B, Hеbert JR, et al. The relationship between the Dietary Inflammatory Index and incident frailty: a longitudinal cohort study. J Am Med Dir Assoc. 2018;19(1):77–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28943182/], это чревато падениями пожилых людей[1081 - Cervo MMC, Scott D, Seibel MJ, et al. Proinflammatory diet increases circulating inflammatory biomarkers and falls risk in community-dwelling older men. J Nutr. 2020;150(2):373–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31665502/].
Но страдает не только физическое здоровье. Недавние исследования, в которых изучался диетический индекс воспаления и когнитивные показатели, показали, что рацион с более высоким воспалительным потенциалом приводит к ослаблению памяти и когнитивной дисфункции[1082 - Kheirouri S, Alizadeh M. Dietary inflammatory potential and the risk of neurodegenerative diseases in adults. Epidemiol Rev. 2019;41(1):109–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31565731/]. Есть и случаи ухудшения психического здоровья – высокие показатели депрессии и тревожности[1083 - Phillips CM, Shivappa N, Hеbert JR, Perry IJ. Dietary inflammatory index and mental health: a cross-sectional analysis of the relationship with depressive symptoms, anxiety and well-being in adults. Clin Nutr. 2018;37(5):1485–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912008/], а также снижение качества сна[1084 - Godos J, Ferri R, Caraci F, et al. Dietary inflammatory index and sleep quality in southern Italian adults. Nutrients. 2019;11(6):1324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200445/].
А как насчет рака? Употребление в пищу продуктов, вызывающих воспаление, связано с повышенным риском рака простаты[1085 - Shivappa N, Jackson MD, Bennett F, Hеbert JR. Increased dietary inflammatory index (DII) is associated with increased risk of prostate cancer in Jamaican men. Nutr Cancer. 2015;67(6):941–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/], [1086 - Shivappa N, Hеbert JR, Jalilpiran Y, Faghih S. Association between dietary inflammatory index and prostate cancer in Shiraz province of Iran. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(2):415–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29479991/], [1087 - Shivappa N, Miao Q, Walker M, Hеbert JR, Aronson KJ. Association between a dietary inflammatory index and prostate cancer risk in Ontario, Canada. Nutr Cancer. 2017;69(6):825–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718711/], молочной железы[1088 - Huang WQ, Mo XF, Ye YB, et al. A higher Dietary Inflammatory Index score is associated with a higher risk of breast cancer among Chinese women: a case-control study. Br J Nutr. 2017;117(10):1358–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32104043/], [1089 - Shivappa N, Sandin S, L?f M, Hеbert JR, Adami HO, Weiderpass E. Prospective study of dietary inflammatory index and risk of breast cancer in Swedish women. Br J Cancer. 2015;113(7):1099–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26335605/], эндометрия[1090 - Shivappa N, Hеbert JR, Zucchetto A, et al. Dietary inflammatory index and endometrial cancer risk in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2016;115(1):138–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26507451/] и яичников[1091 - Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and ovarian cancer risk in a large Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2016;27(7):897–906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27262447/].Есть наблюдения, указывающие на повышенный риск развития рака пищевода[1092 - Shivappa N, Zucchetto A, Serraino D, Rossi M, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of esophageal squamous cell cancer in a case-control study from Italy. Cancer Causes Control. 2015;26(10):1439–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208592/], желудка[1093 - Shivappa N, Hеbert JR, Ferraroni M, La Vecchia C, Rossi M. Association between dietary inflammatory index and gastric cancer risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2016;68(8):1262–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27636679/], печени[1094 - Shivappa N, Hеbert JR, Polesel J, et al. Inflammatory potential of diet and risk for hepatocellular cancer in a case-control study from Italy. Br J Nutr. 2016;115(2):324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26556602/], поджелудочной железы[1095 - Shivappa N, Bosetti C, Zucchetto A, Serraino D, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of pancreatic cancer in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2015;113(2):292–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25515552/], толстой кишки[1096 - Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary inflammatory index and colorectal cancer risk – a meta-analysis. Nutrients. 2017 Sep 20;9(9):1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28930191/], кишечника[1097 - Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and renal cell carcinoma risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2017;69(6):833–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718670/], мочевого пузыря[1098 - Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and risk of bladder cancer in a large Italian case-control study. Urology. 2017;100:84–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693878/], а также неходжкинских лимфом[1099 - Shivappa N, Hеbert JR, Taborelli M, et al. Dietary inflammatory index and non-Hodgkin lymphoma risk in an Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2017;28(7):791–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28503716/].
Таким образом, провоспалительная диета на 75 % увеличивает шансы заболеть раком и на 67 % – риск умереть от него[1100 - Fowler ME, Akinyemiju TF. Meta-analysis of the association between dietary inflammatory index (DII) and cancer outcomes. Int J Cancer. 2017;141(11):2215–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28795402/].Неудивительно, что люди, употребляющие больше противовоспалительной пищи, живут дольше[1101 - Shivappa N, Hebert JR, Kivimaki M, Akbaraly T. Alternate Healthy Eating Index 2010, Dietary Inflammatory Index and risk of mortality: results from the Whitehall II cohort study and meta-analysis of previous Dietary Inflammatory Index and mortality studies. Br J Nutr. 2017;118(3):210–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28831955/], [1102 - Edwards MK, Shivappa N, Mann JR, Hеbert JR, Wirth MD, Loprinzi PD. The association between physical activity and dietary inflammatory index on mortality risk in U.S. adults. Phys Sportsmed. 2018;46(2):249–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29463180/], [1103 - Shivappa N, Harris H, Wolk A, Hebert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality among women in the Swedish Mammography Cohort. Eur J Nutr. 2016;55(5):1891–900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26227485/], [1104 - Shivappa N, Blair CK, Prizment AE, Jacobs DR, Steck SE, Hеbert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality in the Iowa Women’s Health study. Eur J Nutr. 2016;55(4):1491–502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26130324/], а случаев функциональной инвалидности (потери функций органов и систем) у них значительно меньше[1105 - Tomata Y, Shivappa N, Zhang S, et al. Dietary inflammatory index and disability-free survival in community-dwelling older adults. Nutrients. 2018;10(12):1896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30513971/]. Метаанализ десятка когортных исследований, в которых за популяциями следили в течение длительного времени, показал, что риск преждевременной смерти у людей с более высоким значением диетического индекса воспаления был на 23 % выше, чем у тех, кто находился на более низком уровне[1106 - Garcia-Arellano A, Mart?nez-Gonzаlez MA, Ramallal R, et al. Dietary inflammatory index and all-cause mortality in large cohorts: the SUN and PREDIMED studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1221–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30651193/].
Двигай телом
У мышей, в течение жизни бегающих в колесе, уровень воспаления ниже[1107 - Nilsson MI, Bourgeois JM, Nederveen JP, et al. Lifelong aerobic exercise protects against inflammaging and cancer. PLoS One. 2019;14(1):e0210863. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0210863], а как обстоят дела у мужчин и женщин? Проведено более 20 контролируемых интервенционных исследований влияния физических упражнений на воспаление у пожилых людей, и они неизменно демонстрируют благоприятный противовоспалительный эффект[1108 - Bautmans I, Salimans L, Njemini R, Beyer I, Lieten S, Liberman K. The effects of exercise interventions on the inflammatory profile of older adults: a systematic review of the recent literature. Exp Gerontol. 2021;146:111236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33453323/]. Уровень IL-6 у тех из них, кто ведет активный образ жизни, может быть примерно на 30 % ниже, чем у мало двигающихся[1109 - Ferrer MD, Capо X, Martorell M, et al. Regular practice of moderate physical activity by older adults ameliorates their anti-inflammatory status. Nutrients. 2018;10(11):1780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30453505/]. К сожалению, почти восемь из десяти американских взрослых не выполняют национальные рекомендации по физической активности[1110 - Piercy KL, Troiano RP, Ballard RM, et al. The Physical Activity Guidelines for Americans. JAMA. 2018;320(19):2020–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30418471/].
Провоспалительные продукты
К компонентам пищи, которые в наибольшей степени способствуют воспалению, относятся насыщенные жиры и трансжиры. В США пятью основными источниками насыщенных жиров являются сыр (включая пиццу), десерты, такие как торты и мороженое, блюда из курицы, свинина, а затем гамбургеры[1111 - Harvard T.H. Chan School of Public Health. Top food sources of saturated fat in the U.S. https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf. Accessed November 23, 2021.; https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf]. После введения запрета на добавление трансжиров в пищевые продукты остались только те небольшие количества, которые содержатся в мясе и молочных продуктах в естественном виде, а также те, которые образуются при рафинировании растительных масел[1112 - Exler J, Lemar L, Smith J. Fat and fatty acid content of selected foods containing trans-fatty acids: special purpose table no. 1. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf. Published January 1996. Accessed June 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf].
Как снизить воздействие эндотоксинов
Воспалительное действие насыщенных жиров может проявиться даже после одного приема пищи. Уже около 20 лет мы знаем, что через несколько часов после еды (в оригинальном исследовании к столу подавались сосиски и яичные маффины) артерии могут стать жесткими, а это снижает их способность к нормальному расслаблению вдвое[1113 - Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. Effect of a single high-fat meal on endothelial function in healthy subjects. Am J Cardiol. 1997;79(3):350–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9036757/]. Нездоровые продукты питания наносят ущерб здоровью не только спустя десятилетия, но и здесь и сейчас, через несколько часов после того, как они попадают в рот. Откуда мы знаем, что вред от английской булочки заключался именно в жире, а не во вредных рафинированных углеводах? Да потому что воспаление можно вызвать, выпив сливки, которые не содержат углеводов и состоят в основном из насыщенного сливочного жира[1114 - Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/]. А через 5–6 часов после завтрака, когда воспалительный процесс только начинает затихать, наступает время обеда, когда мы снова наносим удар по своим артериям очередной порцией насыщенных жиров. В результате этого цикла многие американцы оказываются в опасном плену скрытого хронического воспаления. Неудивительно, что насыщенные жиры в рационе питания считаются «ускорителем процесса старения»[1115 - Kesteloot HE, Sasaki S. Nutrition and the aging process: a population study. Am J Geriatr Cardiol. 1994;3(2):8–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416305/].
После одного приема пищи с высоким содержанием насыщенных жиров уровень IL-6 может удвоиться в течение 6 часов[1116 - Emerson SR, Kurti SP, Harms CA, et al. Magnitude and timing of the postprandial inflammatory response to a high-fat meal in healthy adults: a systematic review. Adv Nutr. 2017;8(2):213–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28298267/], приближаясь к уровню, говорящему о двукратном увеличении риска преждевременной смерти[1117 - Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP, et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med. 1999;106(5):506–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10335721/]. Но почему насыщенные жиры оказывают такое разрушительное действие?
Пальмитиновая кислота, самый широко распространенный насыщенный жир в американском рационе[1118 - Jonnalagadda SS, Egan SK, Heimbach JT, et al. Fatty acid consumption pattern of Americans: 1987–1988 USDA Nationwide Food Consumption Survey. Nutr Res. 1995;15(12):1767–81. https://agris.fao.org/agris-search/search.do?recordID=US19970167025] и концентрирующийся в мясе и молочных продуктах[1119 - Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/], вызывает воспалительную реакцию. Если капнуть немного этого вещества на белые кровяные тельца в чашке Петри, они начнут продуцировать химические вещества, вызывающие воспаление[1120 - Korbecki J, Bajdak-Rusinek K. The effect of palmitic acid on inflammatory response in macrophages: an overview of molecular mechanisms. Inflamm Res. 2019;68(11):915–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31363792/]. Но и это еще не все: насыщенные жиры могут также способствовать проникновению эндотоксинов через стенку кишечника в кровь[1121 - Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/]. Эндотоксины – это вызывающие сильное воспаление структурные компоненты некоторых видов бактерий, например кишечной палочки. Наибольшее количество эндотоксинов содержится в продуктах с высокой бактериальной нагрузкой, таких как мясо[1122 - Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/].(Например, доказано, что свежий гамбургер весом в четверть фунта содержит около 100 миллионов бактерий[1123 - Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/].) Активность эндотоксинов можно обнаружить в крови уже через час после приема пищи с высоким содержанием жиров[1124 - Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/]. Неудивительно, что организм так бурно реагирует!
Однако у этой теории есть и свои критики, которые утверждают, что поскольку в нашем толстом кишечнике уже живет огромное количество бактерий и их эндотоксинов, попадание в организм еще нескольких эндотоксинов из пищи не должно провоцировать системное воспаление[1125 - Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/]. В конце концов, у нас есть около двух килограммов чистых бактерий там, где не светит солнце, так что, возможно, среди них не меньше унции[1126 - Одна американская унция = 28,3 грамма, но в данном случае это метафора, а не точное количество. – Примеч. ред.] эндотоксинов. Учитывая, что смертельная доза эндотоксина, введенного внутривенно, может составлять всего несколько миллионных долей грамма, теоретически в нашем организме может находиться миллион смертельных доз. Однако кажущийся парадокс объясняется компартментализацией[1127 - Wassenaar TM, Zimmermann K. Lipopolysaccharides in food, food supplements, and probiotics: should we be worried? Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2018;8(3):63–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345085/]. Все дело в локализции!
В толстом кишечнике кал безвреден, но его не следует вводить в кровь или употреблять в пищу, особенно с жиром, поскольку это может способствовать всасыванию эндотоксинов в тонком кишечнике[1128 - Ghoshal S, Witta J, Zhong J, de Villiers W, Eckhardt E. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lipid Res. 2009;50(1):90–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18815435/]. Пальмитиновая кислота, содержащаяся в животном жире, может как нарушить барьерную функцию слизистой оболочки кишечника, что, по сути, делает ее проницаемой[1129 - Ghezzal S, Postal BG, Quevrain E, et al. Palmitic acid damages gut epithelium integrity and initiates inflammatory cytokine production. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020;1865(2):158530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31647994/], так и напрямую переправить эндотоксины в лимфатические сосуды, и затем они попадают в кровь[1130 - Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/].
Эндотоксины можно кипятить два часа подряд без ущерба для их способности вызывать воспаление[1131 - Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/]. Да, можно уничтожить любые бактерии, если долго кипятить суп, но это не уничтожит эндотоксины.
Кстати, даже если работники скотобойни обрезают видимые фекальные загрязнения, а такое нередко происходит при разрыве пищеварительного тракта животного во время потрошения[1132 - Cho B, Kim MS, Chao K, Lawrence K, Park B, Kim K. Detection of fecal residue on poultry carcasses by laser-induced fluorescence imaging. J Food Sci. 2009;74(3):E154–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19397721/], такая обрезка может привести к увеличению количества определенных фекальных бактерий и перекрестному заражению от одной туши к другой[1133 - Giombelli A, Gloria MB. Prevalence of Salmonella and Campylobacter on broiler chickens from farm to slaughter and efficiency of methods to remove visible fecal contamination. J Food Prot. 2014;77(11):1851–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25364917/]. Затем, даже при правильном хранении в холодильнике, вместе с бактериальным ростом начинают накапливаться эндотоксины[1134 - Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/].
Режьте сами
Наибольшее количество эндотоксинов было обнаружено в мясе и молочных продуктах, а наименьшее – в свежих фруктах и овощах, но при этом важно учесть, что проверялись цельные овощи и фрукты[1135 - Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/]. Большинство микроорганизмов, приводящих к порче продуктов, не могут проникнуть через поверхностный барьер растения, чтобы затем разрушить его внутренние ткани. Именно поэтому фрукты и овощи могут целый день находиться в садах и на полях под жарким солнцем. Но стоит их разрезать, как бактерии получают доступ внутрь, и продукты начинают портиться уже через несколько дней[1136 - Tournas VH. Spoilage of vegetable crops by bacteria and fungi and related health hazards. Crit Rev Microbiol. 2005;31(1):33–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15839403/]. А как насчет готовых овощей, продающихся в продуктовых магазинах?
Подробности смотрите в ролике see.nf/precut. Если коротко: эндотоксины могут накапливаться в предварительно нарезанных овощах в холодильнике и нейтрализовать их противовоспалительные свойства[1137 - Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/]. Предварительно нарезанные овощи не вызывали воспаления, как мясо, яйца и молочные продукты, но, по-видимому, и не обладали противовоспалительным действием цельных растений[1138 - Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/]. По-прежнему лучше есть предварительно нарезанные овощи, чем не есть их вообще, но самостоятельная нарезка овощей может оказаться более полезным вариантом[1139 - Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/].
Снижение уровня эндотоксинов
Не все продукты с высоким содержанием жира вызывают воспаление. Более десятка исследований показали, что уровень маркеров воспаления не повышался, если есть орехи[1140 - Neale EP, Tapsell LC, Guan V, Batterham MJ. The effect of nut consumption on markers of inflammation and endothelial function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open. 2017;7(11):e016863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29170286/], даже горстями каждый день[1141 - Chen CYO, Holbrook M, Duess MA, et al. Effect of almond consumption on vascular function in patients with coronary artery disease: a randomized, controlled, cross-over trial. Nutr J. 2015;14:61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26080804/]. Половинка авокадо, намазанная на говяжий бургер, может даже уменьшить воспаление, вызванное мясом[1142 - Li Z, Wong A, Henning SM, et al. Hass avocado modulates postprandial vascular reactivity and postprandial inflammatory responses to a hamburger meal in healthy volunteers. Food Funct. 2013;4(3):384–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23196671/].
В некоторых обзорах утверждается, что при употреблении нежирной дичи[1143 - Haskins CP, Henderson G, Champ CE. Meat, eggs, full-fat dairy, and nutritional boogeymen: does the way in which animals are raised affect health differently in humans? Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(17):2709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29672133/] снижается уровень маркеров воспаления, но это только по сравнению с мясом, купленным в магазине. Если вы съедите действительно жирное мясо, то через несколько часов после его употребления подскочит уровень всех распространенных маркеров воспаления – PRP, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-?). А что, если вместо этого съесть стейк из телятины, который отличается крайне низким содержанием жира, на порядок меньше, чем в лосятине[1144 - Eaton SB. Humans, lipids and evolution. Lipids. 1992;27(10):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1435101/]? Произойдет то же самое – рост всех трех маркеров воспаления, но в значительно меньшей степени[1145 - Arya F, Egger S, Colquhoun D, Sullivan D, Pal S, Egger G. Differences in postprandial inflammatory responses to a ‘modern’ v. traditional meat meal: a preliminary study. Br J Nutr. 2010;104(5):724–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20377925/].Это позволяет предположить, что оленина, например, вызывает меньшее воспаление, чем курица, которая в наши дни содержит в 2–3 раза больше калорий в жире, чем в белке, и в 10 раз больше калорий в жире, чем 100 лет назад[1146 - Wang Y, Lehane C, Ghebremeskel K, et al. Modern organic and broiler chickens sold for human consumption provide more energy from fat than protein. Public Health Nutr. 2010;13(3):400–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19728900/]. (Заметим, что показатели воспаления могут зависеть от того, как был застрелен олень. Стандартные винтовочные пули рассеивают миллионы микроскопических фрагментов свинца в дичи[1147 - Kollander B, Widemo F, ?gren E, Larsen EH, L?schner K. Detection of lead nanoparticles in game meat by single particle ICP-MS following use of lead-containing bullets. Anal Bioanal Chem. 2017;409(7):1877–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27966171/], и воздействие свинца также может быть провоспалительным[1148 - Metryka E, Chibowska K, Gutowska I, et al. Lead (Pb) exposure enhances expression of factors associated with inflammation. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29925772/].)
«Наиболее очевидным решением проблемы метаболической эндотоксинемии[1149 - Хронически повышенный уровень LPS, вызванный высококалорийной диетой. – Примеч. ред.] является снижение потребления насыщенных жиров», – заключают ученые-эндотоксиноведы[1150 - Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/]. В США это означает приоритетное сокращение потребления трех основных источников жиров: сыра, десертов и курицы[1151 - National Cancer Institute. Identification of top food sources of various dietary components. Epidemiology and Genomics Research Program website. https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources. Updated November 30, 2019. Accessed June 20, 2021.; https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources]. Однако «западная диета не способствует этому, – пишут ученые, – и пациентам трудно выполнить такое требование». Но способ снизить уровень эндотоксинов существует: добавляйте в рацион продукты, богатые клетчаткой.
Исследователи разделили людей на две группы и попросили их проглотить одну и ту же бомбу замедленного действия – бургер и яичный маффин в Макдоналдсе на завтрак, но первую группу – с хлопьями с высоким содержанием клетчатки, а вторую – без них. Клетчатка, по-видимому, связывалась с эндотоксинами, предотвращая развитие эндотоксемии через 3 часа после приема пищи. Кроме того, клетчатка уменьшала окислительный стресс – образование свободных радикалов в результате такого приема пищи. Конечно, лучший способ ослабить воздействие – это вообще пройти мимо этих двух «золотых арок», но добавление богатых клетчаткой продуктов может, по крайней мере, сделать вашу трапезу немного полезнее[1152 - Ghanim H, Batra M, Abuaysheh S, et al. Antiinflammatory and ROS suppressive effects of the addition of fiber to a high-fat high-calorie meal. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):858–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27906549/].
Обойдемся без «гипер»
Не только животный жир может вызывать воспаление, но и животный белок. Ознакомьтесь с главой «Как не умереть от болезни почек» книги «Не сдохни!». Я подробно описываю, что высокое потребление животного белка может серьезно повлиять на нормальную работу почек человека, вызывая гиперфильтрацию – резкое увеличение нагрузки на почки. Уже через несколько часов после употребления мяса наши почки переходят в режим гиперфильтрации. Говядина, курица и рыба оказывают аналогичное действие[1153 - Simon AH, Lima PR, Almerinda M, Alves VF, Bottini PV, de Faria JB. Renal haemodynamic responses to a chicken or beef meal in normal individuals. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(9):2261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9761506/]. Однако эквивалентное количество растительного белка практически не вызывает заметной нагрузки на почки[1154 - Kontessis P, Jones S, Dodds R, et al. Renal, metabolic and hormonal responses to ingestion of animal and vegetable proteins. Kidney Int. 1990 Jul;38(1):136–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2166857/], а значит, является безопасным для них[1155 - Liu Z, Ho SC, Chen Y, Tang N, Woo J. Effect of whole soy and purified isoflavone daidzein on renal function – a 6-month randomized controlled trial in equol-producing postmenopausal women with prehypertension. Clin Biochem. 2014;47(13–14):1250–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877660/]. Почему животный белок вызывает реакцию перегрузки, а растительный – нет? Из-за воспаления. Исследователи обнаружили, что реакция гиперфильтрации исчезала, когда участники исследования получали мощный противовоспалительный препарат вместе с животным белком[1156 - Fioretto P, Trevisan R, Valerio A, et al. Impaired renal response to a meat meal in insulin-dependent diabetes: role of glucagon and prostaglandins. Am J Physiol. 1990;258(3 Pt 2):F675–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2316671/].
NEU5GC
Воспаление вызывают не только жир и белок, но и сахар животного происхождения. Посмотрите мое видео see.nf/neu5gc, чтобы узнать, как молекула сахара под названием Neu5Gc[1157 - N-гликолилнейраминовая кислота. – Примеч. ред.] может быть «троянским конем» в мясе и молоке, способствующим повышению риска развития рака, болезней сердца и аутоиммунных заболеваний[1158 - Varki A. Are humans prone to autoimmunity? Implications from evolutionary changes in hominin sialic acid biology. J Autoimmun. 2017;83:134–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28755952/].Для подавления воспаления, вызванного этим чужеродным сахаром, исследователи предлагают «снизить потребление и накопление Neu5Gc в рационе питания с помощью простых диетических решений»[1159 - Pham T, Gregg CJ, Karp F, et al. Evidence for a novel human-specific xeno-auto-antibody response against vascular endothelium. Blood. 2009;114(25):5225–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828701/].
Люди и растения не производят Neu5Gc, но означает ли это, что мы можем выбирать только между каннибализмом и веганством, если хотим избежать попадания этого вещества в наш организм? Нет. Уже созданы трансгенные свиньи без Neu5Gc в качестве доноров органов, поэтому можно предположить, что мы сможем использовать генетически модифицированный скот в качестве источника красного мяса без Neu5Gc[1160 - Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/]. Или мы могли бы употреблять в пищу мясо животных, которые по своей природе не вырабатывают его в организме. Neu5Gc содержится в организме большинства млекопитающих, земноводных и рыб[1161 - Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/]с наибольшим содержанием в икре[1162 - Samraj AN, Pearce OMT, L?ubli H, et al. A red meat-derived glycan promotes inflammation and cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(2):542–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25548184/], но редко встречается у птиц и рептилий[1163 - Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/]. Среди млекопитающих самый высокий уровень Neu5Gc обнаружен в козьем мясе[1164 - Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/], но если говорить о «потенциальных кандидатах на потребление человеком»[1165 - Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/], то самые низкие уровни были в оленине. Neu5Gc полностью отсутствует в мышцах кенгуру и собак (но не кошек)[1166 - Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/]. Другим решением было бы принимать какой-нибудь Neu5Gc-блокатор каждый раз, когда мы едим мясо. Но исследователи признают, что «на практике будет трудно обеспечить легкую доступность такого антидота в составе каждого приема пищи…»[1167 - Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/]
Не сыпьте соль на рану
Избыток натрия повышает не только артериальное давление[1168 - MacGregor GA, Markandu ND, Best FE, et al. Double-blind randomised crossover trial of moderate sodium restriction in essential hypertension. Lancet. 1982;1(8268):351–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6120346/], но и уровень воспаления в организме. Трудно досконально изучить это явление – пришлось бы контролировать потребление пищи людьми в течение длительного времени, если, конечно, не запереть людей в космической капсуле. Проект Mars520 – это 520-дневный симулятор космического полета, созданный для того, чтобы посмотреть, как люди могут чувствовать себя на пути к Марсу и обратно. В течение месяцев «космонавты» экспериментировали с различными уровнями потребления соли, и результаты исследования показали, что его снижение приводит к уменьшению воспаления[1169 - Yi B, Titze J, Rykova M, et al. Effects of dietary salt levels on monocytic cells and immune responses in healthy human subjects: a longitudinal study. Transl Res. 2015;166(1):103–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25497276/]. Это имеет значение для таких воспалительных заболеваний, как астма[1170 - Mickleborough TD, Lindley MR, Ray S. Dietary salt, airway inflammation, and diffusion capacity in exercise-induced asthma. Med Sci Sports Exerc. 2005;37(6):904–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947713/], рассеянный склероз[1171 - Farez MF, Fiol MP, Gaitаn MI, Quintana FJ, Correale J. Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(1):26–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28556498/], псориаз[1172 - Krajina I, Stupin A, ?ola M, Mihalj M. Oxidative stress induced by high salt diet – possible implications for development and clinical manifestation of cutaneous inflammation and endothelial dysfunction in Psoriasis vulgaris. Antioxidants (Basel). 2022;11(7):1269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35883760/], волчанка[1173 - Carranza-Leоn DA, Oeser A, Marton A, et al. Tissue sodium content in patients with systemic lupus erythematosus: association with disease activity and markers of inflammation. Lupus. 2020;29(5):455–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32070186/] и артрит[1174 - Jung SM, Kim Y, Kim J, et al. Sodium chloride aggravates arthritis via Th17 polarization. Yonsei Med J. 2019;60(1):88–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30554495/]. Более подробную информацию можно найти в моем видеоролике see.nf/saltinflammation.
Противовоспалительные продукты
По диетическому индексу воспаления специя куркума является самым сильным противовоспалительным продуктом питания, за ней следуют имбирь и чеснок, а чай, зеленый или черный, – наиболее противовоспалительные напитки. Если говорить о компонентах пищи, обладающих этой характеристикой, то два первых места занимают клетчатка и флавоноиды[1175 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Больше всего диетической клетчатки, содержащейся во всех цельных растительных продуктах, в цельном зерне и бобовых, таких как нут, фасоль, чечевица и горох[1176 - United States Department of Health and Human Services, United States Department of Agriculture. Appendix 13. Food sources of dietary fiber. In: 2015–2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed. DietaryGuidelines.gov. 2015:114–8.; https://health.gov/our-work/nutrition-physical-activity/dietary-guidelines/previous-dietary-guidelines/2015]. Флавоноиды – растительные соединения, содержащиеся во фруктах, зелени и овощах[1177 - Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/], причем основными источниками флавоноидов в американском рационе являются яблоки, апельсины, петрушка, сельдерей и болгарский перец[1178 - Haytowitz DB, Bhagwat S, Harnly J, Holden JM, Gebhardt SE. Sources of flavonoids in the U.S. diet using USDA’s updated database on the flavonoid content of selected foods. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf. Published 2006. Accessed July 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf], а ромашковый чай является самым насыщенным флавоноидами напитком[1179 - Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/].
Клетчатка успокоит и дикого зверя
Как и почему клетчатка обладает таким противовоспалительным действием? Полную информацию можно найти в видео see.nf/fiber. Если коротко: мы кормим хорошие бактерии в нашем кишечнике пребиотиками, такими как клетчатка, а они в ответ кормят нас короткоцепочечными жирными кислотами, такими как бутират, являющимися основным топливом для клеток, выстилающих толстую кишку. Хорошие бактерии в кишечнике стараются сохранить наше здоровье, потому что им у нас нравится. В кишечнике тепло и влажно, а пища волшебным образом поступает по трубе. Однако если мы умрем, они потеряют все это. Если умрем мы, умрут и они, так что в их эволюционных интересах, чтобы мы были счастливы[1180 - Tan J, McKenzie C, Potamitis M, Thorburn AN, Mackay CR, Macia L. The role of short-chain fatty acids in health and disease. In: Alt FW, ed. Advances in Immunology. Vol 121. Academic Press, Elsevier; 2014:91–119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388214/]. Но бывают и не такие миролюбивые бактерии – например, вызывающие холеру, сопровождающуюся диареей. У них другая стратегия: чем сильнее мы болеем, чем сильнее диарея, тем больше у них шансов распространиться среди других людей и других кишечников. Им все равно, если мы умрем, – они не собираются идти ко дну вместе с кораблем[1181 - Pukatzki S, Provenzano D. Vibrio cholerae as a predator: lessons from evolutionary principles. Front Microbiol. 2013;4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368907/].
Как же организм сохраняет хорошие бактерии и избавляется от плохих? Подумайте, насколько это сложная задача. В кишечнике живут буквально триллионы бактерий, поэтому наша иммунная система должна постоянно поддерживать баланс между толерантностью к хорошим бактериям и борьбой с плохими. Насколько легче было бы иммунной системе, если бы хорошие бактерии могли сигнализировать ей, что они – хорошие парни? И такой способ есть. Таким сигналом является продукт распада клетчатки – бутират. Исследователи обнаружили, что бутират подавляет воспалительную реакцию и говорит иммунной системе: «Хорошие ребята на борту, значит, все в порядке»[1182 - Chang PV, Hao L, Offermanns S, Medzhitov R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(6):2247–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24390544/]. (Это не относится к волокнистым добавкам типа оболочки семян подорожника, которые не ферментируются, то есть оказываются несъедобными для наших хороших бактерий[1183 - McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/].)
Речь идет не только о воспалении кишечника. Если вы съедите на ужин немного ячменя из цельного зерна, то к следующему утру ваши полезные кишечные бактерии позавтракают им, выделяя в кровь бутират[1184 - Nilsson AC, ?stman EM, Knudsen KEB, Holst JJ, Bj?rck IME. A cereal-based evening meal rich in indigestible carbohydrates increases plasma butyrate the next morning. J Nutr. 2010;140(11):1932–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20810606/], который оказывает противовоспалительное действие на весь организм[1185 - Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20823773/]. Это может объяснить, почему употребляющие богатую клетчаткой пищу менее склонны к развитию воспалительных заболеваний – от болей в коленях[1186 - Dai Z, Lu N, Niu J, Felson DT, Zhang Y. Dietary fiber intake in relation to knee pain trajectory. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(9):1331–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27899003/] и остеоартрита[1187 - Dai Z, Niu J, Zhang Y, Jacques P, Felson DT. Dietary intake of fibre and risk of knee osteoarthritis in two US prospective cohorts [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2017;76(12):2103]. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1411–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28536116/] до воспаления легких и дыхательных путей, таких как ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких)[1188 - Vaughan A, Frazer ZA, Hansbro PM, Yang IA. COPD and the gut-lung axis: the therapeutic potential of fibre. J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 17):S2173–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6831926/]. И самое главное, люди, употребляющие больше продуктов, богатых клетчаткой, живут дольше.
Все в одном
Анализ результатов 10 исследований, охватывающих более 10 миллионов человеко-лет, показал, что более высокое потребление пищевых волокон приводит к 15 %-ному снижению риска преждевременной смерти от всех причин, вместе взятых[1189 - Reynolds A, Mann J, Cummings J, Winter N, Mete E, Te Morenga L. Carbohydrate quality and human health: a series of systematic reviews and meta-analyses. Lancet. 2019;393(10170):434-45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30638909/].
Клетчатка содержится в одних из самых полезных продуктов на планете – фруктах, овощах, цельном зерне, бобах и орехах, но откуда нам знать, что именно потребление клетчатки является показателем здорового питания в целом, а не оказывается сопутствующим фактором множества других полезных компонентов в цельных растительных продуктах? Если вы помните, мы столкнулись с похожей проблемой, пытаясь выяснить преимущества употребления продуктов с более низкой гликемической нагрузкой. Решением стала акарбоза – препарат, блокирующий крахмал и замедляющий переваривание углеводов.
Клетчатка – это просто углеводная цепочка, которую мы не можем переварить, поэтому акарбоза может эффективно превратить часть обычного крахмала, который мы едим, в клетчатку. Действительно, у тех, кто принимает акарбозу, в стуле оказывается больше крахмала, что создает благоприятную среду для наших хороших кишечных бактерий[1190 - Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL Jr. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/]. Именно поэтому акарбоза может повысить уровень таких полезных бактерий, как Bifidobacterium[1191 - Su B, Liu H, Li J, et al. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2015;7(5):729–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25327485/]Lactobacillus и Prevotella[1192 - Zhang X, Fang Z, Zhang C, et al. Effects of acarbose on the gut microbiota of prediabetic patients: a randomized, double-blind, controlled crossover trial. Diabetes Ther. 2017;8(2):293–307. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5380489/]. Все это означает, что в кровь поступает больше противовоспалительного бутирата[1193 - Wolever TMS, Chiasson JL. Acarbose raises serum butyrate in human subjects with impaired glucose tolerance. Br J Nutr. 2000;84(1):57–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10961161/], и дает исследователям инструмент для проверки связи между клетчаткой, воспалением и продолжительностью жизни.
Можно добиться увеличения продолжительности жизни крыс, кормя их клетчаткой[1194 - McCay CM, Ku CC, Woodward JC, Sehgal BS. Cellulose in the diet of rats and mice: two figures. J Nutr. 1934;8(4):435–47. https://academic.oup.com/jn/article-abstract/8/4/435/4727178], и так же можно добиться увеличения продолжительности жизни мышей, кормя их акарбозой при неизменном рационе. Почему мы подозреваем, что выигрыш в продолжительности жизни происходит не просто за счет коррекции уровня сахара в крови? Потому что увеличение продолжительности жизни коррелирует с концентрацией бутирата в фекалиях. По одному образцу фекалий, взятому у мыши за несколько месяцев до смерти (что эквивалентно нескольким годам для человека), можно было предсказать вероятную продолжительность ее жизни[1195 - Smith BJ, Miller RA, Ericsson AC, Harrison DC, Strong R, Schmidt TM. Changes in the gut microbiome and fermentation products concurrent with enhanced longevity in acarbose-treated mice. BMC Microbiol. 2019;19(1):130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6567620/]. Как можно воспроизвести эффект акарбозы, не принимая лекарство?
Перейдя с рафинированного зерна на цельное, вы доставите больше клетчатки в толстую кишку, но если сделать следующий шаг и перейти на необработанное цельное зерно (крупу), то это не только даст нам больше клетчатки, но и уменьшит воздействие крахмала. О том, почему очищенное и измельченное зерно может оставить наши микроорганизмы голодать, смотрите в моем видеоролике see.nf/intact. Исследователи обнаружили, что у испытуемых, получавших цельное зерно, объем каловых масс увеличивался в 2 раза по сравнению с теми, что питались молотым, – при равном количестве продуктов[1196 - Hovey AL, Jones GP, Devereux HM, Walker KZ. Whole cereal and legume seeds increase faecal short chain fatty acids compared to ground seeds. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):477–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672874/]. Наш стул состоит не только из непереваренной пищи. Большая его часть – около 75 % – это чистые бактерии[1197 - Stephen AM, Cummings JH. The microbial contribution to human faecal mass. J Med Microbiol. 1980;13(1):45–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7359576/]. Более триллиона на столовую ложку[1198 - Singh RK, Chang HW, Yan D, et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl Med. 2017;15(1):73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5385025/]. Как бы хорошо мы ни пережевывали растительную пищу, когда мы едим так, как задумано природой, мы доставляем множество крахмала и других пребиотических питательных веществ нашим полезным бактериям, которые плодятся и размножаются. Увеличивается выработка короткоцепочечных жирных кислот, и мы получаем возможность насладиться всеми противовоспалительными свойствами бутирата.
Секреты долгожителей
Раз воспаление играет важнейшую роль в старении, то не следует ли ожидать, что столетние люди каким-то образом избежали воспаления? Это не так. Как и следовало ожидать, у людей старше 100 лет в крови наблюдается высокий уровень воспалительных соединений. Что же их отличает? Противовесом им является столь же высокий уровень противовоспалительных соединений в крови[1199 - Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/]. Такая реакция называется противовоспалительной. «Если воспаление является ключом к пониманию старения, – предположила группа итальянских исследователей, – то противовоспалительное действие может быть одним из секретов долголетия»[1200 - Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/].
Интерлейкин-10 (IL-10), возможно, является самым мощным противовоспалительным клеточным мессенджером в нашей крови. Есть ли способ повысить уровень IL-10[1201 - Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/]? Ешьте больше клетчатки. Бутират значительно усиливает секрецию IL-10[1202 - S?emann MD, B?hmig GA, ?sterreicher CH, et al. Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production. FASEB J. 2000;14(15):2380–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11024006/], поэтому повысить уровень IL-10 в крови очень просто – достаточно отказаться от обработанного зерна в пользу цельного[1203 - Vitaglione P, Mennella I, Ferracane R, et al. Whole-grain wheat consumption reduces inflammation in a randomized controlled trial on overweight and obese subjects with unhealthy dietary and lifestyle behaviors: role of polyphenols bound to cereal dietary fiber. Am J Clin Nutr. 2015;101(2):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25646321/]. Было обнаружено, что тип клетчатки, называемый бета-глюканом и содержащийся в пивных, пекарских и пищевых дрожжах, повышает уровень IL-10. Ежедневный прием двух столовых ложек пищевых дрожжей в течение 4 недель втрое повышает уровень IL-10[1204 - Kohl A, G?gebakan ?, M?hlig M, et al. Increased interleukin-10 but unchanged insulin sensitivity after 4 weeks of (1, 3)(1, 6)-?-glycan consumption in overweight humans. Nutr Res. 2009;29(4):248–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19410976/]. Однако если у вас болезнь Крона[1205 - Barclay GR, McKenzie H, Pennington J, Parratt D, Pennington CR. The effect of dietary yeast on the activity of stable chronic Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol. 1992;27(3):196–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1502481/] или кожное заболевание, известное как гидраденит (hidradenitis suppurativa)[1206 - Cannistr? C, Finocchi V, Trivisonno A, Tambasco D. New perspectives in the treatment of hidradenitis suppurativa: surgery and brewer’s yeast-exclusion diet. Surgery. 2013;154(5):1126–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23891479/], я предостерегаю вас от использования пищевых дрожжей из-за потенциальной иммунной реактивности (см. подробнее: see.nf/crohns).
На основании трех десятилетий изучения более тысячи столетних людей исследователи выделили в качестве общего признака «вегетарианскую диету, богатую овощами и бобовыми». Возможно, отчасти их здоровое старение объясняется противовоспалительным действием клетчатки, но в их рационе также было «относительно мало мяса и животных жиров»[1207 - Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/], поэтому трудно выделить решающие диетические факторы.
Подружитесь с растениями
С учетом того что насыщенные жиры являются самым провоспалительным компонентом пищи, а клетчатка – самым противовоспалительным[1208 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/], нетрудно сделать вывод: противовоспалительной диетой будет та, в основе которой лежат цельные растительные продукты[1209 - Barbaresko J, Koch M, Schulze MB, N?thlings U. Dietary pattern analysis and biomarkers of low-grade inflammation: a systematic literature review. Nutr Rev. 2013;71(8):511–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23865797/]. Подробности см. в видео see.nf/plantshift. Десятки интервенционных исследований, в которых различные диеты испытывались на тысячах людей, показали, что диеты, в которых больше овощей и фруктов, эффективнее в снижении уровня маркеров системного воспаления, таких как С-реактивный белок[1210 - Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/].
Полностью растительная диета может помочь снизить уровень C-реактивного белка на 30–40 % всего за несколько недель как у взрослых[1211 - Sutliffe JT, Wilson LD, de Heer HD, Foster RL, Carnot MJ. C-reactive protein response to a vegan lifestyle intervention. Complement Ther Med. 2015;23(1):32–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25637150/], так и у детей[1212 - Macknin M, Kong T, Weier A, et al. Plant-based, no-added-fat or American Heart Association diets: impact on cardiovascular risk in obese children with hypercholesterolemia and their parents. J Pediatr. 2015;166(4):953–9.e1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25684089/], но это необязательно должно быть «все или ничего». Просто заменив несколько порций мяса в неделю на фасоль, горох, нут или чечевицу, можно снизить уровень C-реактивного белка, IL-6 и TNF-? примерно на треть в течение 2 месяцев[1213 - Hosseinpour-Niazi S, Mirmiran P, Fallah-Ghohroudi A, Azizi F. Non-soya legume-based therapeutic lifestyle change diet reduces inflammatory status in diabetic patients: a randomised cross-over clinical trial. Br J Nutr. 2015;114(2):213–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077375/]. А что, если просто добавить растительную пищу в свой обычный рацион? Пяти порций фруктов и овощей в день может оказаться недостаточно для того, чтобы изменить ситуацию, но если вы будете получать восемь порций в день, то сможете значительно снизить уровень C-реактивного белка по сравнению с теми, кто питается близко к среднему американскому уровню[1214 - Watzl B, Kulling SE, M?seneder J, Barth SW, Bub A. A 4-wk intervention with high intake of carotenoid-rich vegetables and fruit reduces plasma C-reactive protein in healthy, nonsmoking men. Am J Clin Nutr. 2005;82(5):1052–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16280438/], всего две порции в день[1215 - Lee-Kwan SH, Moore LV, Blanck HM, Harris DM, Galuska D. Disparities in state-specific adult fruit and vegetable consumption – United States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66:1241–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29145355/]. А в идеале – не менее девяти порций в день.
Конечно, не все продукты растительного происхождения являются противовоспалительными. Если увеличить потребление мусорной еды, состоящей из веганских ингредиентов: белого хлеба, газировки и тортов, то можно получить еще большее воспаление[1216 - Baden MY, Satija A, Hu FB, Huang T. Change in plant-based diet quality is associated with changes in plasma adiposity-associated biomarker concentrations in women. J Nutr. 2019;149(4):676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30927000/].
Есть ли какие-то растения, обладающие особенно сильным противовоспалительным действием?
Что насчет рыбы?
Прежде всего, противовоспалительная диета в клинической практике «подразумевает употребление цельной растительной пищи»[1217 - Ricker MA, Haas WC. Anti-inflammatory diet in clinical practice: a review. Nutr Clin Pract. 2017;32(3):318–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28350517/]. Но как не все продукты растительного происхождения являются противовоспалительными, так и не все продукты животного происхождения обязательно являются провоспалительными. Например, жирные кислоты омега-3, содержащиеся в рыбе, согласно диетическому индексу воспаления, относятся к противовоспалительным компонентам [1218 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/], хотя, как оказалось, они помогают только тем, кто страдает хроническими заболеваниями[1219 - Li K, Huang T, Zheng J, Wu K, Li D. Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on C-reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor a: a meta-analysis. PLoS ONE. 2014;9(2):e88103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24505395/]. Когда здоровые люди получали добавки рыбьего жира, эквивалентные ежедневному употреблению примерно порции лосося, одной банки тунца или десяти кусочков тилапии[1220 - Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Search results: PUFA 22:6 n-3 (DHA) (g). FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272. Published April 1, 2019. Accessed July 19, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272] в течение нескольких недель или месяцев, в целом не наблюдалось никакого положительного эффекта в плане снижения основных маркеров воспаления[1221 - Stella AB, Cappellari GG, Barazzoni R, Zanetti M. Update on the impact of omega 3 fatty acids on inflammation, insulin resistance and sarcopenia: a review. Int J Mol Sci. 2018;19(1):218. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5796167/].
Потребление рыбы само по себе не влияет на маркеры воспаления[1222 - Alhassan A, Young J, Lean MEJ, Lara J. Consumption of fish and vascular risk factors: a systematic review and meta-analysis of intervention studies. Atherosclerosis. 2017;266:87–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28992469/] и не снижает смертность от воспалительных заболеваний – в отличие от растительных источников омега-3, таких как орехи[1223 - Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/]. Возможно, польза от омеги-3 нивелируется промышленными токсинами, которыми сегодня загрязнена большая часть водоемов[1224 - Raymond MR, Christensen KY, Thompson BA, Anderson HA. Associations between fish consumption and contaminant biomarkers with cardiovascular conditions among older male anglers in Wisconsin. J Occup Environ Med. 2016;58(7):676–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27253229/]. Это также может объяснить обнаруженную в Гарвардском исследовании здоровья медсестер связь между потреблением нежирных морепродуктов (таких как консервированный тунец, креветки, морские гребешки и омары) и повышением уровня маркеров воспаления в крови[1225 - Tabung FK, Smith-Warner SA, Chavarro JE, et al. Development and validation of an empirical dietary inflammatory index. J Nutr. 2016;146(8):1560–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358416/].
Ягоды борются с воспалением
В исследовании, проводившемся в течение четырех десятилетий, в котором приняли участие 10 000 норвежских мужчин, было установлено, что те, кто ел ягоды более 14 раз в месяц, имели значительно больше шансов дожить до конца исследования[1226 - Hjart?ker A, Knudsen MD, Tretli S, Weiderpass E. Consumption of berries, fruits and vegetables and mortality among 10,000 Norwegian men followed for four decades. Eur J Nutr. 2015;54(4):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25087093/]. Считается, что повышенное потребление антоцианов – ярко окрашенных пигментов ягод – оказывает противовоспалительный эффект[1227 - Cassidy A, Rogers G, Peterson JJ, Dwyer JT, Lin H, Jacques PF. Higher dietary anthocyanin and flavonol intakes are associated with anti-inflammatory effects in a population of US adults. Am J Clin Nutr. 2015;102(1):172–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26016863/], но для выяснения причинно-следственных связей необходимы интервенционные исследования. В своем видеоролике see.nf/berryinflammation я рассматриваю десятки таких исследований, показывающих, что такие распространенные ягоды, как черника[1228 - Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/] и клубника[1229 - Moazen S, Amani R, Homayouni Rad A, Shahbazian H, Ahmadi K, Taha Jalali M. Effects of freeze-dried strawberry supplementation on metabolic biomarkers of atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes: a randomized double-blind controlled trial. Ann Nutr Metab. 2013;63(3):256–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24334868/], могут значительно снижать маркеры воспаления.
Это не просто антиоксидантный эффект. Свободные радикалы способны настолько изуродовать белки в нашем организме, что они становятся неузнаваемыми для нашей иммунной системы, и организм атакует их как чужеродные[1230 - Moylan S, Berk M, Dean OM, et al. Oxidative & nitrosative stress in depression: why so much stress? Neurosci Biobehav Rev. 2014;45:46–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24858007/]. Смягчить эту воспалительную аутоиммунную реакцию можно, насытив организм достаточным количеством антиоксидантов. Было установлено, что фрукты и овощи с высоким содержанием антиоксидантов, такие как ягоды и зелень, значительно лучше снимают системное воспаление, чем такое же количество более распространенных фруктов и овощей с низким содержанием антиоксидантов, например бананов и салата-латука[1231 - Franzini L, Ardigi D, Valtue?a S, et al. Food selection based on high total antioxidant capacity improves endothelial function in a low cardiovascular risk population. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674303/]. И вовсе не было обнаружено противовоспалительного действия антиоксидантных витаминов и минералов, таких как витамины С и Е, бета-каротин или селен[1232 - Sun CH, Li Y, Zhang YB, Wang F, Zhou XL, Wang F. The effect of vitamin – mineral supplementation on CRP and IL-6: a systemic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(8):576–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399082/], что возвращает нас к пользе ярко-красных, синих и фиолетовых растительных пигментов – антоцианов.
Десятки рандомизированных контролируемых исследований добавок, богатых антоцианами (в основном экстрактов ягод), продемонстрировали противовоспалительный эффект[1233 - Fallah AA, Sarmast E, Fatehi P, Jafari T. Impact of dietary anthocyanins on systemic and vascular inflammation: systematic review and meta-analysis on randomised clinical trials. Food Chem Toxicol. 2020;135:110922. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31669599/]. Возможно, поэтому красные сливы превосходят желтые абрикосы по снижению уровня С-реактивного белка в крови[1234 - do Rosario VA, Chang C, Spencer J, et al. Anthocyanins attenuate vascular and inflammatory responses to a high fat high energy meal challenge in overweight older adults: a cross-over, randomized, double-blind clinical trial. Clin Nutr. 2021;40(3):879–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071012/]. В этом же, вероятно, причина того, что даже такие суперполезные фрукты, как манго, бессильны против воспаления, вызываемого жирным мясом[1235 - O’Hara C, Ojo B, Emerson SR, et al. Acute freeze-dried mango consumption with a high-fat meal has minimal effects on postprandial metabolism, inflammation and antioxidant enzymes. Nutr Metab Insights. 2019;12:1178638819869946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31452602/], в то время как полдюжины исследований показали, что гранат – фрукт, наполненный рубиново-красными антоцианами, – может снижать воспаление с течением времени[1236 - Wang P, Zhang Q, Hou H, et al. The effects of pomegranate supplementation on biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2020;49:102358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32147056/].
Противовоспалительный эффект ягод настолько силен, что его можно почувствовать, если поднапрячься. Биофлавоноиды, содержащиеся в цитрусовых, помогают справиться с мышечной усталостью во время тяжелой тренировки[1237 - Aptekmann NP, Cesar TB. Orange juice improved lipid profile and blood lactate of overweight middle-aged women subjected to aerobic training. Maturitas. 2010;67(4):343–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20729016/] (see.nf/citrus), а антоцианы в ягодах могут снизить миозит – мышечное воспаление после нагрузки. Биопсия мышц подтвердила, что употребление ягод может значительно уменьшить воспаление, вызванное тренировкой[1238 - McAnulty LS, Nieman DC, Dumke CL, et al. Effect of blueberry ingestion on natural killer cell counts, oxidative stress, and inflammation prior to and after 2.5 h of running. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(6):976–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22111516/], а значит, способствует более быстрому восстановлению[1239 - Connolly DA, McHugh MP, Padilla-Zakour OI, Carlson L, Sayers SP. Efficacy of a tart cherry juice blend in preventing the symptoms of muscle damage. Br J Sports Med. 2006;40(8):679–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16790484/]. Подробности смотрите в видео see.nf/soreness. Однако антиоксидантные добавки, похоже, в этих случаях не помогают[1240 - Peake JM, Suzuki K, Coombes JS. The influence of antioxidant supplementation on markers of inflammation and the relationship to oxidative stress after exercise. J Nutr Biochem. 2007;18(6):357–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17156994/]. Более того, у мужчин, выполнявших упражнения для рук с гантелями и принимавших добавки с витамином С, в итоге наблюдалось большее повреждение мышц и более сильный окислительный стресс[1241 - Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/].
Оптимизация восстановления после тренировки считается «святым Граалем спортивной медицины»[1242 - McHugh M. The health benefits of cherries and potential applications in sports. Scand J Med Sci Sports. 2011;21(5):615–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21917014/], но что насчет заметного влияния ягод на воспалительные процессы при старении, например на артрит? Терпкая вишня успешно используется для лечения подагры[1243 - Blau LW. Cherry diet control for gout and arthritis. Tex Rep Biol Med. 1950;8(3):309–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14776685/]. Вкусные диетические методы лечения более чем желательны, поскольку некоторые лекарства от подагры могут стоить 2000 долларов[1244 - Overman T. Pegloticase: a new treatment for gout. Pharmacotherapy Update. 2011;14(2):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29204266/], не имеют четкого разграничения между нетоксичными, токсичными и даже смертельными дозами[1245 - Finkelstein Y, Aks SE, Hutson JR, et al. Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Clin Toxicol (Phila). 2010;48(5):407–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20586571/] и могут вызывать редкий побочный эффект[1246 - Fritsch PO, Sidoroff A. Drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Am J Clin Dermatol. 2000;1(6):349–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11702611/]. (Конечно, лучший способ борьбы с подагрой – это ее профилактика с помощью снижения потребления алкоголя[1247 - Wang M, Jiang X, Wu W, Zhang D. A meta-analysis of alcohol consumption and the risk of gout. Clin Rheumatol. 2013;32(11):1641–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23881436/] и более широкого применения растительной диеты[1248 - Zhang Y, Chen C, Choi H, et al. Purine-rich foods intake and recurrent gout attacks. Ann Rheum Dis. 2012;71(9):1448–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22648933/].) Как я подробно рассказываю в ролике see.nf/berryinflammation, наиболее распространенное воспалительное заболевание суставов – остеоартрит коленного сустава – также может быть смягчено с помощью ягод.
Показатели вниз
Учитывая противовоспалительное действие растительной пищи и ее компонентов, не будем удивляться, что более 20 исследований показали: у тех, кто придерживается растительной диеты, уровень С-реактивного белка ниже, особенно у тех, кто питается исключительно растительной пищей[1249 - Menzel J, Jabakhanji A, Biemann R, Mai K, Abraham K, Weikert C. Systematic review and meta-analysis of the associations of vegan and vegetarian diets with inflammatory biomarkers. Sci Rep. 2020;10:21736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33303765/]. Это было подтверждено интервенционными исследованиями, которые подтвердили, что переход участников исследований на растительную диету снижает уровень системного воспаления в течение нескольких месяцев или даже недель[1250 - Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/]. Растительные диеты могут быть настолько эффективны в плане снижения веса, что снижение воспаления может быть сопутствующей пользой[1251 - Tran E, Dale HF, Jensen C, Lied GA. Effects of plant-based diets on weight status: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:3433–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33061504/]. Однако даже при равном весе при сравнении тех, кто питался по рекомендованной Американской кардиологической ассоциацией диете, включающей больше фруктов и овощей, а также нежирные продукты животного происхождения, такие как куриная грудка без кожи, обезжиренное молоко и яичные белки, и тех, кто был переведен исключительно на растительную диету, у последних уровень С-реактивного белка в течение 8 недель значительно снизился – на 33 % ниже, чем у участников из первой группы[1252 - Shah B, Newman JD, Woolf K, et al. Anti-inflammatory effects of a vegan diet versus the American Heart Association – recommended diet in coronary artery disease trial. J Am Heart Assoc. 2018;7(23):e011367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30571591/].
Помимо более низкого уровня С-реактивного белка у тех, кто питается растительной пищей, также наблюдается более низкий уровень лейкоцитов в крови (высокий уровень считается «стабильным, хорошо стандартизированным, широко доступным и недорогим показателем системного воспаления»)[1253 - Margolis KL, Manson JE, Greenland P, et al. Leukocyte count as a predictor of cardiovascular events and mortality in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Observational Study. Arch Intern Med. 2005;165(5):500–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15767524/]. Как я рассказываю в своем видеоролике see.nf/whitecount, повышенный уровень лейкоцитов может быть важным предиктором заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых и бронхо-легочных заболеваний, рака, диабета[1254 - Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/], [1255 - Gkrania-Klotsas E, Ye Z, Cooper AJ, et al. Differential white blood cell count and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of cross-sectional and prospective studies. PLoS One. 2010;5(10):e13405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20976133/] и преждевременной смерти в целом[1256 - Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/]. Даже в пределах нормального диапазона снижение этого показателя всего на один пункт может быть связано с 20 %-ным снижением риска смерти[1257 - de Labry LO, Campion EW, Glynn RJ, Vokonas PS. White blood cell count as a predictor of mortality: results over 18 years from the Normative Aging Study. J Clin Epidemiol. 1990;43(2):153–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2303845/].
Как мы можем его снизить? Как я рассказываю в своем видеоролике see.nf/idealcount, отказ от пассивного курения может снизить уровень лейкоцитов примерно на полпункта[1258 - Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, et al. Effect of exposure to secondhand smoke on markers of inflammation: the ATTICA study. Am J Med. 2004;116(3):145–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14749157/], потеря около четверти лишнего жира в организме – еще примерно на один пункт[1259 - Swanson E. Prospective clinical study reveals significant reduction in triglyceride level and white blood cell count after liposuction and abdominoplasty and no change in cholesterol levels. Plast Reconstr Surg. 2011;128(3):182e-97e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21865992/], а физические упражнения по 1–2 часа в неделю в течение 2 месяцев – примерно на полтора пункта[1260 - Domene PA, Moir HJ, Pummell E, Knox A, Easton C. The health-enhancing efficacy of Zumba® fitness: an 8-week randomised controlled study. J Sports Sci. 2016;34(15):1396–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26571136/], так же как и растительная диета[1261 - Kjeldsen-Kragh J. Rheumatoid arthritis treated with vegetarian diets. Am J Clin Nutr. 1999;70(3 Suppl):594S-600S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10479237/].
Переходить на зеленый
Диета LIFE (Low Inflammatory Foods Everyday, «Ежедневное питание продуктами с низким воспалительным действием») основана на принципах нутритарианской диеты доктора Джоэла Фурмана и включает в себя ежедневный зеленый коктейль и большое количество других фруктов и овощей[1262 - Schultz H, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Rising plasma beta-carotene is associated with diminishing C-reactive protein in patients consuming a dark green leafy vegetable – rich, Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) diet. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827619894954. Published December 21, 2019. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34916884/]. Диета LIFE успешно снижала уровень С-реактивного белка. Участникам предлагалось ограничить потребление всех продуктов животного происхождения. Однако даже если рассматривать только тех, кто ежедневно пил зеленый смузи, не внося никаких других изменений в свой привычный рацион, то всего за одну неделю наблюдалось поразительное снижение уровня С-реактивного белка – на 40 %, что, как утверждается, является самым быстрым снижением этого показателя, вызванным диетой, изо всех, о которых когда-либо сообщалось в медицинской литературе. Вот рецепт доктора Фурмана, если вы хотите попробовать сами: полкило темно-зеленых листовых овощей (например, капусты), две с четвертью чашки черники, один банан, одна столовая ложка несладкого какао-порошка, одна столовая ложка молотых льняных семян, полчашки воды и обычного, соевого или несладкого ванильного миндального молока[1263 - Perzia B, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Once-daily Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) smoothie or the full LIFE diet lowers C-reactive protein and raises plasma beta-carotene in 7 days. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827620962458. Published October 5, 2020. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36389047/].
Секрет зеленого смузи заключается в способе его приготовления. Высокоскоростная обработка жидкости способствует высвобождению питательных веществ. Например, если измельчить шпинат в блендере, то биодоступность бета-каротина увеличивается почти на 50 % по сравнению со шпинатом, нарезанным ножом, и даже на 90 % по сравнению с употреблением листьев целиком[1264 - Castenmiller JJM, West CE, Linssen JPH, van het Hof KH, Voragen AGJ. The food matrix of spinach is a limiting factor in determining the bioavailability of ?-carotene and to a lesser extent of lutein in humans. J Nutr. 1999;129(2):349–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10024612/]. В зависимости от способа приготовления в кровь попадает одно и то же количество пищи, но с большим или меньшим содержанием питательных веществ. Определенную роль может играть и сам хлорофилл. Он показал противовоспалительное действие в чашке Петри[1265 - Lin KH, Hsu CY, Huang YP, et al. Chlorophyll-related compounds inhibit cell adhesion and inflammation in human aortic cells. J Med Food. 2013;16(10):886–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24066944/] и в исследованиях на животных[1266 - Subramoniam A, Asha VV, Nair SA, et al. Chlorophyll revisited: anti-inflammatory activities of chlorophyll a and inhibition of expression of TNF-a gene by the same. Inflammation. 2012;35(3):959–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22038065/], уменьшая объем лапы, воспаленной после введения провоспалительного препарата. Однако клинические испытания действия хлорофилла еще не проводились.
Крестоцветные овощи, к которым относятся капуста и брокколи, обладают особыми противовоспалительными свойствами[1267 - Jiang Y, Wu SH, Shu XO, et al. Cruciferous vegetable intake is inversely correlated with circulating levels of proinflammatory markers in women. J Acad Nutr Diet. 2014;114(5):700–8.e2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/], и мы можем объяснить, почему они продлевают продолжительность жизни значительнее, чем другие овощи[1268 - Zhang X, Shu XO, Xiang YB, et al. Cruciferous vegetable consumption is associated with a reduced risk of total and cardiovascular disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;94(1):240–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21593509/]. Особые соединения, содержащиеся в крестоцветных, по-видимому, ингибируют NF-kB – центральный медиатор воспаления, регулирующий работу целого ряда провоспалительных генов, хотя для существенного снижения уровня IL-6 в течение 2 недель достаточно съедать около 900 г крестоцветных в день[1269 - Navarro SL, Schwarz Y, Song X, et al. Cruciferous vegetables have variable effects on biomarkers of systemic inflammation in a randomized controlled trial in healthy young adults. J Nutr. 2014;144(11):1850–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/]. Однако даже 30 г ростков брокколи в день может значительно снизить уровень С-реактивного белка и уменьшить уровень IL-6 в 2 раза[1270 - Lоpez-Chillоn MT, Carazo-D?az C, Prieto-Merino D, Zafrilla P, Moreno DA, Villa?o D. Effects of long-term consumption of broccoli sprouts on inflammatory markers in overweight subjects. Clin Nutr. 2019;38(2):745–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29573889/]. Их можно легко проращивать в домашних условиях круглый год в стеклянной банке.
Помидоры и другие
Есть ли еще какие-либо овощи, кроме зелени, которые бы снижали уровень воспаления у людей? Да, это фиолетовые сорта картофеля[1271 - Bentley J. Potatoes and tomatoes account for over half of U.S. vegetable availability. Economic Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability. Published September 8, 2015. Accessed June 20, 2021.; https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability/], томатный сок[1272 - Ghavipour M, Saedisomeolia A, Djalali M, et al. Tomato juice consumption reduces systemic inflammation in overweight and obese females. Br J Nutr. 2013;109(11):2031–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23069270/] и томатная паста[1273 - Burton-Freeman B, Talbot J, Park E, Krishnankutty S, Edirisinghe I. Protective activity of processed tomato products on postprandial oxidation and inflammation: a clinical trial in healthy weight men and women. Mol Nutr Food Res. 2012;56(4):622–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22331646/] (но не добавки с томатным экстрактом[1274 - Markovits N, Ben Amotz A, Levy Y. The effect of tomato-derived lycopene on low carotenoids and enhanced systemic inflammation and oxidation in severe obesity. Isr Med Assoc J. 2009;11(10):598–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20077945/]), а также грибы шиитаке[1275 - Dai X, Stanilka JM, Rowe CA, et al. Consuming Lentinula edodes (shiitake) mushrooms daily improves human immunity: a randomized dietary intervention in healthy young adults. J Am Coll Nutr. 2015;34(6):478–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25866155/]. Подробности в видео see.nf/veggies.
Зерно правды
В соответствии с рекомендациями ведущих специалистов в области онкологии[1276 - World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. American Institute for Cancer Research; 2007. https://www.researchgate.net/publication/315725512_Food_Nutrition_Physical_Activity_and_the_Prevention_of_Cancer_A_Global_Perspective_Summary] и сердечно-сосудистых заболеваний[1277 - American Heart Association. Types of whole grains. Heart.org. https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains. Published January 1, 2015. Accessed November 5, 2021.; https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains], я рекомендую употреблять не менее 3 порций цельного зерна в день. По оценкам метаанализа 11 исследований, их потребление приводит к снижению общего риска смертности на 17 %[1278 - Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/].
Полученные результаты неудивительны, ведь потребление цельного зерна связано с более низким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака, диабета и воспалительных заболеваний в целом[1279 - Jacobs DR, Andersen LF, Blomhoff R. Whole-grain consumption is associated with a reduced risk of noncardiovascular, noncancer death attributed to inflammatory diseases in the Iowa Women’s Health Study. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1606–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556700/], [1280 - Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/]. Проще говоря, миллионы людей во всем мире ежегодно могли бы спасти свои жизни, употребляя в пищу больше цельного зерна[1281 - Afshin A, Sun PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/]. Однако для установления причинно-следственных связей необходимы интервенционные исследования. В ролике see.nf/grains я рассматриваю результаты рандомизированных контролируемых исследований, которые показали, что противовоспалительный эффект может быть ограничен определенными подгруппами.
Лен для жизни
Потребление цельных злаков и орехов в популяционных исследованиях связывают с уменьшением воспаления[1282 - Yu Z, Malik VS, Keum NN, et al. Associations between nut consumption and inflammatory biomarkers. Am J Clin Nutr. 2016;104(3):722–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27465378/], а также с более низким риском смерти от воспалительных заболеваний[1283 - Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/] и всех причин, вместе взятых[1284 - Chen GC, Zhang R, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Nut consumption in relation to all-cause and cause-specific mortality: a meta-analysis 18 prospective studies. Food Funct. 2017;8(11):3893–905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28875220/]. Однако данные интервенционных исследований неутешительны. Только два из шести маркеров воспаления, отслеживаемых в долгосрочных исследованиях, реагировали на потребление орехов[1285 - Xiao Y, Xia J, Ke Y, et al. Effects of nut consumption on selected inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition. 2018;54:129–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852452/]. Более перспективными в этом отношении являются некоторые семена.
Смотрите see.nf/sesame, чтобы узнать, как четверть чашки семян кунжута в день может помочь при болях при остеоартрите коленного сустава[1286 - Eftekhar Sadat B, Khadem Haghighian M, Alipoor B, Malek Mahdavi A, Asghari Jafarabadi M, Moghaddam A. Effects of sesame seed supplementation on clinical signs and symptoms in patients with knee osteoarthritis. Int J Rheum Dis. 2013;16(5):578–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24164846/], и see.nf/oxylipins, чтобы увидеть, что происходит, когда в исследованиях сравнивали людей, употреблявших кексы с семенами льна, и тех, кому давали кексы плацебо[1287 - Rodriguez-Leyva D, Weighell W, Edel AL, et al. Potent antihypertensive action of dietary flaxseed in hypertensive patients. Hypertension. 2013;62(6):1081–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24126178/]. Хотя семена льна также снижают обычные маркеры воспаления[1288 - Rahimlou M, Jahromi NB, Hasanyani N, Ahmadi AR. Effects of flaxseed interventions on circulating inflammatory biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Adv Nutr. 2019;10(6):1108–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115436/], механизм, с помощью которого молотые семена льна нормализуют артериальное давление, по-видимому, связан со снижением уровня оксилипинов – провоспалительных соединений[1289 - Caligiuri SPB, Parikh M, Stamenkovic A, Pierce GN, Aukema HM. Dietary modulation of oxylipins in cardiovascular disease and aging. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;313(5):H903–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28801523/]. У людей среднего возраста, которым было предложено есть кексы, содержащие молотое льняное семя, уже через 4 недели уровень оксилипинов снизился до показателей, которые можно было бы ожидать у двадцатилетнего человека[1290 - Caligiuri SPB, Aukema HM, Ravandi A, Pierce GN. Elevated levels of pro-inflammatory oxylipins in older subjects are normalized by flaxseed consumption. Exp Gerontol. 2014;59:51–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24747581/].
Пряности для жизни
Пряности веками использовались для лечения воспалительных заболеваний[1291 - Srinivasan K. Anti-inflammatory influences of culinary spices and their bioactives. Food Rev Int. 2020;Nov:1–17. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/87559129.2020.1839761?journalCode=lfri20]. Если вы помните, куркума признана самым противовоспалительным продуктом в диетическом индексе воспаления[1292 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. В исследованиях in vitro куркумин – пигмент, входящий в состав специи и обеспечивающий ее ярко-желтый цвет, – обладает противовоспалительным профилем, который сильнее и шире, чем у мощного противовоспалительного кортикостероидного препарата преднизолона[1293 - Allijn IE, Vaessen SF, Quarles van Ufford LC, et al. Head-to-head comparison of anti-inflammatory performance of known natural products in vitro. PLoS ONE. 2016;11(5):e0155325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27163931/].При воспалительных заболеваниях суставов[1294 - Daily JW, Yang M, Park S. Efficacy of turmeric extracts and curcumin for alleviating the symptoms of joint arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Med Food. 2016;19(8):717–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27533649/], легких[1295 - Abidi A, Gupta S, Agarwal M, Bhalla HL, Saluja M. Evaluation of efficacy of curcumin as an add-on therapy in patients of bronchial asthma. J Clin Diagn Res. 2014;8(8):HC19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25302215/], кожи[1296 - Panahi Y, Sahebkar A, Parvin S, Saadat A. A randomized controlled trial on the anti-inflammatory effects of curcumin in patients with chronic sulphur mustard-induced cutaneous complications. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 6):580–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038702/] и кишечника[1297 - Garg SK, Ahuja V, Sankar MJ, Kumar A, Moss AC. Curcumin for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD008424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076948/] многие препараты куркумы, в том числе очищенный куркумин, экстракты куркумы и и просто пол чайной ложки специи, которую можно купить на местном рынке[1298 - Khajehdehi P, Zanjaninejad B, Aflaki E, et al. Oral supplementation of turmeric decreases proteinuria, hematuria, and systolic blood pressure in patients suffering from relapsing or refractory lupus nephritis: a randomized and placebo-controlled study. J Ren Nutr. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21742514/], доказали свою эффективность. Хотя куркумин из куркумы, по-видимому, не ослабляет, например, провоспалительное действие молочного коктейля[1299 - Vors C, Couillard C, Paradis ME, et al. Supplementation with resveratrol and curcumin does not affect the inflammatory response to a high-fat meal in older adults with abdominal obesity: a randomized, placebo-controlled crossover trial. J Nutr. 2018;148(3):379–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546309/], но при его длительном приеме в рандомизированных контролируемых исследованиях четко прослеживается снижение различных маркеров воспаления[1300 - Derosa G, Maffioli P, Simental-Mend?a LE, Bo S, Sahebkar A. Effect of curcumin on circulating interleukin-6 concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;111:394–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27392742/], [1301 - Sahebkar A, Cicero AFG, Simental-Mend?a LE, Aggarwal BB, Gupta SC. Curcumin downregulates human tumor necrosis factor-a levels: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;107:234–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27025786/].
Имбирь и чеснок следуют за куркумой как наиболее противовоспалительные продукты в диетическом индексе воспаления[1302 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Метаанализ более десятка рандомизированных контролируемых исследований продолжительностью от 4 до 12 недель, в которых испытуемые принимали от половины до одной и трех четвертей чайной ложки молотого имбиря, выявил значительное снижение маркеров воспаления[1303 - Morvaridzadeh M, Fazelian S, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine. 2020;135:155224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32763761/].
Порошок имбиря успешно используется для лечения ревматоидного артрита[1304 - Aryaeian N, Shahram F, Mahmoudi M, et al. The effect of ginger supplementation on some immunity and inflammation intermediate genes expression in patients with active Rheumatoid Arthritis. Gene. 2019;698:179–185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30844477/] и остеоартрита[1305 - Bartels EM, Folmer VN, Bliddal H, et al. Efficacy and safety of ginger in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoar Cartil. 2015;23(1):13–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300574/]. По болеутоляющему действию он не уступает ибупрофену[1306 - Haghighi M, Khalvat A, Toliat T, Jallaei SH. Comparing the effects of ginger (Zingiber officinale) extract and ibuprofen on patients with osteoarthritis. Arch Iran Med. 2005;8(4):267–71. https://www.researchgate.net/publication/235007127_Comparing_the_Effects_of_ginger_Zingiber_officinale_extract_and_ibuprofen_On_patients_with_osteoarthritis], и он защищает[1307 - Haniadka R, Saldanha E, Sunita V, Palatty PL, Fayad R, Baliga MS. A review of the gastroprotective effects of ginger (Zingiber officinale Roscoe). Food Funct. 2013;4(6):845–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23612703/], а не повреждает слизистую оболочку желудка[1308 - Caunedo-Alvarez A, Gоmez-Rodr?guez BJ, Romero-Vаzquez J, et al. Macroscopic small bowel mucosal injury caused by chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) use as assessed by capsule endoscopy. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102(2):80–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20361843/]. Одна восьмая чайной ложки порошка имбиря, который стоит копейки, может действовать так же, как препарат от головной боли, не оказывая при этом побочного действия[1309 - Maghbooli M, Golipour F, Moghimi Esfandabadi A, Yousefi M. Comparison between the efficacy of ginger and sumatriptan in the ablative treatment of the common migraine. Phytother Res. 2014;28(3):412–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657930/]. Прием от трети до целой чайной ложки каждый день в течение нескольких дней до начала менструации значительно уменьшает менструальные боли и уменьшает обильные кровотечения[1310 - Kashefi F, Khajehei M, Alavinia M, Golmakani E, Asili J. Effect of ginger (Zingiber officinale) on heavy menstrual bleeding: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Phytother Res. 2015;29(1):114–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25298352/]. Вероятно, порошок сушеного имбиря будет работать лучше, чем свежий, поскольку наиболее мощными противовоспалительными компонентами являются продукты дегидратации, образующиеся в процессе сушки[1311 - Dugasani S, Pichika MR, Nadarajah VD, Balijepalli MK, Tandra S, Korlakunta JN. Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of [6]-gingerol, [8]-gingerol, [10]-gingerol and [6]-shogaol. J Ethnopharmacol. 2010;127(2):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19833188/].
Чесночный порошок также может снижать уровень маркеров воспаления в крови[1312 - Darooghegi Mofrad M, Milajerdi A, Koohdani F, Surkan PJ, Azadbakht L. Garlic supplementation reduces circulating C-reactive protein, tumor necrosis factor, and interleukin-6 in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Nutr. 2019;149(4):605–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949665/]. По сравнению с плацебо, треть чайной ложки чеснока в день значительно снижала интенсивность боли, болезненность и опухлость суставов, утомляемость и активность заболевания у женщин с ревматоидным артритом[1313 - Moosavian SP, Paknahad Z, Habibagahi Z, Maracy M. The effects of garlic (Allium sativum) supplementation on inflammatory biomarkers, fatigue, and clinical symptoms in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Phytother Res. 2020;34(11):2953–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32478922/]. Есть ли какие-нибудь существенные побочные эффекты? Только неприятный запах изо рта[1314 - Taghizadeh M, Hamedifard Z, Jafarnejad S. Effect of garlic supplementation on serum C-reactive protein level: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2019;33(2):243–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30370629/].
Противовоспалительное действие выявлено у гвоздики, розмарина[1315 - Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/], укропа[1316 - Payahoo L, Ostadrahimi A, Mobasseri M, et al. Anethum graveolens L. supplementation has anti-inflammatory effect in type 2 diabetic patients. Indian J Tradit Knowl. 2014:13(3):461–5.; https://www.researchgate.net/publication/267032371_Anethum_graveolens_L_supplementation_has_anti-inflammatory_effect_in_type_2_diabetic_patients], корицы[1317 - Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/] (выбирайте цейлонскую, а не китайскую, называемую также кассией[1318 - Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum Zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/]) и какао (за исключением случаев, когда оно употребляется с молоком)[1319 - Vаzquez-Agell M, Urpi-Sarda M, Sacanella E, et al. Cocoa consumption reduces NF-?B activation in peripheral blood mononuclear cells in humans. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(3):257–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21824756/]. Подробности в видео see.nf/spicy.
Ромашковый чай может оказаться слишком противовоспалительным средством на поздних сроках беременности
Самым противовоспалительным напитком в диетическом индексе воспаления является чай[1320 - Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/]. Зеленый чай обладает настолько сильным действием, что его можно использовать для обезболивания при полоскании рта после операции по удалению зуба мудрости[1321 - Eshghpour M, Mortazavi H, Mohammadzadeh Rezaei NM, Nejat AH. Effectiveness of green tea mouthwash in postoperative pain control following surgical removal of impacted third molars: double blind randomized clinical trial. Daru. 2013;21(1):59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23866761/]. Ромашковый чай из-за его противовоспалительных качеств нельзя регулярно пить на поздних сроках беременности из-за опасений, что он может преждевременно сузить артериальный проток плода – временный кровеносный сосуд, который организм поддерживает открытым с помощью воспалительных соединений, чтобы плод мог «дышать» в утробе матери[1322 - Sridharan S, Archer N, Manning N. Premature constriction of the fetal ductus arteriosus following the maternal consumption of camomile herbal tea. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34(3):358–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19705407/]. Подробности смотрите в моем видеоролике see.nf/thirdtrimester.
Противовоспалительные препараты
Если воспаление играет ключевую роль в процессе старения, то как быть с приемом безрецептурных противовоспалительных препаратов, таких как аспирин?
Аспирин
Доказано, что аспирин увеличивает продолжительность жизни мышей и других модельных организмов[1323 - Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-Activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/]. В виде таблеток он существует уже более 100 лет и является, пожалуй, самым распространенным лекарственным средством в мире[1324 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Однако мы уже тысячи лет используем его активный противовоспалительный компонент – салициловую кислоту – в ее естественном виде (в виде экстракта коры ивы) для облегчения боли и снятия жара[1325 - Fuster V, Sweeny JM. Aspirin: a historical and contemporary therapeutic overview. Circulation. 2011;123(7):768–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343593/]. Одна из причин, по которой аспирин остается столь популярным, несмотря на существование сегодня еще более совершенных противовоспалительных обезболивающих средств, заключается в том, что миллионы людей ежедневно используют его в качестве средства, разжижающего кровь и снижающего риск сердечного приступа.
Польза от ежедневного приема аспирина должна быть сопоставлена с риском осложнений, связанных с внутренним кровотечением. В моем видеоролике see.nf/aspirin приведены все цифры. Вкратце: ежедневный прием аспирина, как правило, не рекомендуется тем, у кого в анамнезе нет заболеваний сердца или инсульта[1326 - Saad M, Abdelaziz HK, Mehta JL. Aspirin for primary prevention in the elderly. Aging (Albany NY). 2019;11(17):6618–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31492828/], особенно не рекомендуется пожилым людям, поскольку риск осложнений кровотечения резко возрастает у лиц старше 70 лет[1327 - Patrono C, Baigent C. Role of aspirin in primary prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2019;16(11):675–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31243390/]. Как же получить противовоспалительный эффект без риска кровотечения?
Аспирин – это фактически два препарата в одном. Технически это ацетилсалициловая кислота. Через несколько минут после проглатывания аспирина ферменты в нашем кишечнике расщепляют его на ацетильную группу и салициловую кислоту[1328 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Именно ацетильная группа инактивирует тромбоциты и разжижает кровь. Если бы мы могли потреблять салициловую кислоту напрямую, то могли бы бороться с воспалением без риска кровотечения. Именно это мы можем сделать с помощью диеты.
Витамин S
В главе книги «Не сдохни!», посвященной предотвращению ятрогенной (из-за ошибок врача) смерти, при обсуждении аспирина я отмечаю, что ива – не единственное растение, содержащее предшественники салициловой кислоты. Они широко распространены во всем растительном царстве – во многих фруктах и овощах[1329 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Фактически уровень салициловой кислоты в крови людей, питающихся растительной пищей, совпадает с уровнем у людей, принимающих аспирин в низких дозах[1330 - Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/], но при этом риск возникновения язвы у них значительно ниже[1331 - Knutsen SF. Lifestyle and the use of health services. Am J Clin Nutr. 1994;59(5 Suppl):1171S-5S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8172119/] благодаря защитным питательным веществам, содержащимся в растениях вместе с салициловой кислотой и защищающим кишечник[1332 - McCarty MF. Dietary nitrate and reductive polyphenols may potentiate the vascular benefit and alleviate the ulcerative risk of low-dose aspirin. Med Hypotheses. 2013;80(2):186–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23265354/].
Цельные[1333 - Scheier L. Salicylic acid: one more reason to eat your fruits and vegetables. J Am Diet Assoc. 2001;101(12):1406–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11762733/], органические[1334 - Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/], не очищенные от кожуры[1335 - Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub] растения содержат более высокую концентрацию этих фитонутриентов аспирина. Среди них выделяются свекла, зеленый горошек, авокадо, финики, орехи, какао[1336 - Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub], чечевица и гречневая крупа, но наибольшее количество этих веществ выявлено в травах и специях[1337 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/], [1338 - Keszycka PK, Szkop M, Gajewska D. Overall content of salicylic acid and salicylates in food available on the European market. J Agric Food Chem. 2017;65(50):11085–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29182277/]. Сушеный базилик[1339 - Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/], порошок чили[1340 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/], кориандр[1341 - Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub], сушеный орегано, паприка и куркума богаты этим соединением, но больше всего его содержится в кумине. В одной чайной ложке молотого кумина может содержаться больше салициловой кислоты, чем в детском аспирине[1342 - Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/], [1343 - Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/].
Чем острее, тем лучше. Острый овощной виндалу[1344 - Популярное индийское блюдо, завезенное в Гоа португальскими моряками. – Примеч. ред.] содержит в 4 раза больше соединений типа салициловой кислоты, чем более мягкое вегетарианское блюдо в стиле Мадрас[1345 - Традиционные индийские блюда, приправленные куркумой, перцем чили, чесноком, кумином, кориандром, имбирем, тамариндом, лимонной кислотой, растительным маслом, уксусом и солью. – Примеч. ред.]. Примерно у каждого четвертого вегетарианца, обследованного в сельской местности Индии, уровень салициловой кислоты в крови превышал нижнюю границу нормы для тех, кто ежедневно принимает аспирин[1346 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/]. Это, возможно, объясняет, почему в Индии, где традиционно используется богатая специями пища, один из самых низких в мире показателей заболеваемости колоректальным раком[1347 - Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/], который, как оказалось, наиболее чувствителен к воздействию аспирина[1348 - Pasche B, Wang M, Pennison M, Jimenez H. Prevention and treatment of cancer with aspirin: where do we stand? Semin Oncol. 2014;41(3):397–401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25023355/].
Концентрация салициловой кислоты – еще одна причина, по которой следует выбирать экологически чистые продукты. Поскольку растение использует это соединение в качестве гормона защиты, его концентрация повышается, когда растение поедают насекомые. Те же, что обработаны пестицидами, защищены от насекомых, поэтому, возможно, в них вырабатывается меньше салициловой кислоты. Например, в одном из исследований было обнаружено, что суп, приготовленный из экологически чистых овощей, содержит почти в 6 раз больше салициловой кислоты, чем суп, приготовленный из обычных, неорганически выращенных продуктов[1349 - Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/].
Учитывая убедительность доказательств в отношении аспирина, некоторые представители общественного здравоохранения говорят о широко распространенном «дефиците салициловой кислоты» и предлагают классифицировать это соединение как основной витамин: «витамин S»[1350 - Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/]. Независимо от того, чем обусловлена польза цельных растительных продуктов – салициловой кислотой или комбинацией других фитонутриентов, – решение остается прежним: ешьте их больше.
Пища для размышлений
Старение можно рассматривать как воспалительное заболевание[1351 - Pawelec G. Aging as an inflammatory disease and possible reversal strategies. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1355–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32142747/]. Всего одно измерение маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок или IL-6, может предсказать физическую и когнитивную работоспособность, а также оставшуюся продолжительность жизни у пожилых людей. В исследовании, включавшем тысячи людей, за которыми велось длительное наблюдение, только около трети людей с возрастными заболеваниями, у которых уровень С-реактивного белка превышал 10 мг/л, были живы через 5 лет, в то время как среди тех, у кого этот показатель был 3 мг/л или ниже, только около трети умерли в течение того же периода времени[1352 - Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/].
К счастью, избыточное воспаление можно устранить путем изменения рациона питания. В среднем возрасте люди с более низким диетическим индексом имеют больше шансов на успешное старение, которое определяется как самостоятельная жизнь без основных хронических заболеваний, без симптомов депрессии, без боли, ограничивающей жизнедеятельность, и с хорошим общим самоощущением здоровья – социальным, физическим и психическим благополучием[1353 - Assmann KE, Adjibade M, Shivappa N, et al. The inflammatory potential of the diet at midlife is associated with later healthy aging in French adults. J Nutr. 2018;148(3):437–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546305/]. Связанное с этим увеличение продолжительности жизни позволяет предположить, что противовоспалительный эффект может быть синонимом антивозрастного[1354 - Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/].
Чтобы замедлить старение:
• снижайте диетическое и эндогенное воздействие воспалительных AGEs (см. главу «Гликирование»);
• уменьшайте воздействие сенесцентных SASP-клеток (см. главу «Клеточное старение»);
• способствуйте аутофагии для очистки от воспалительного клеточного мусора (см. главу «Аутофагия»);
• применяйте смягчающий лосьон для кожи;
• избегайте провоспалительных компонентов пищи, таких как насыщенные жиры, эндотоксины, Neu5Gc и натрий, минимизируя потребление мяса, молочных продуктов, пальмового масла и соли (всего один плохой завтрак может удвоить показатель С-реактивного белка в течение 4 часов до обеда[1355 - O’Keefe JH, Bell DSH. Postprandial hyperglycemia/hyperlipidemia (postprandial dysmetabolism) is a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol. 2007;100(5):899–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17719342/]);
• употребляйте продукты, обладающие противовоспалительным действием, такие как бобовые, ягоды, зелень, томатный сок или томатная паста без натрия, овес, семена льна, куркума, имбирь, чеснок, корица, какао-порошок, укроп, зеленый и ромашковый чай и другие продукты, богатые клетчаткой, антоцианами и салициловой кислотой.
mTOR
Это звучит как научная фантастика. Бактерии в пробирке, наполненной грязью с таинственного острова, создали соединение, продлевающее жизнь. Исследователи назвали его рапамицином – по имени родины бактерий, мистического острова Пасхи, известного под местным названием Рапануи и славящегося своими высеченными из камня фигурами[1356 - Vеzina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot (Tokyo). 1975;28(10):721–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1102508/]. Рапамицин ингибирует фермент, получивший название mTOR, или «механическая мишень рапамицина». Впоследствии mTOR был назван «главным фактором, определяющим продолжительность жизни и старение»[1357 - Garza-Lombо C, Gonsebatt ME. Mammalian target of rapamycin: its role in early neural development and in adult and aged brain function. Front Cell Neurosci. 2016;10:157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27378854/].
На полной скорости
Что на самом деле делает этот фермент? mTOR является основным регулятором роста у животных[1358 - Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/], и его активация приводит к увеличению размера и количества клеток[1359 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/].Когда мы молоды, mTOR – это спасательный круг, поддерживающий наше развитие, но когда мы становимся старше, он может действовать как цементная глыба, прикованная к нашим лодыжкам и утягивающая нас под воду.
Действие mTOR описывается как двигатель «скоростного автомобиля без тормозов». В этой аналогии старение – это мчащийся автомобиль, который заезжает под знак «Ограничение максимальной скорости» (аналог зрелого возраста) и сеет хаос, потому что не хочет и не может затормозить. У живых организмов нет тормозов, потому что они никогда в них не нуждались. В дикой природе животные нечасто живут столь долго, чтобы испытать старение. Большинство из них умирает, не достигнув зрелого возраста, то же самое можно сказать и о человеке. Например, в XVII веке большинство жителей Лондона, по-видимому, не доживали даже до 16 лет[1360 - Blagosklonny MV. TOR-driven aging: speeding car without brakes. Cell Cycle. 2009;8(24):4055–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19923900/].
В условиях ранней смертности живые существа должны расти как можно быстрее, чтобы успеть размножиться до того, как погибнуть от внешних причин. Лучшей эволюционной стратегией может быть бег на полной скорости. Однако после финиша, после победы в гонке за передачу своих генов, мы все равно несемся вперед с неограничиваемой скоростью, в том числе и благодаря этому ферменту. Если в детстве mTOR – это двигатель роста, то во взрослом возрасте его можно считать двигателем старения.
Это так называемая компромиссная теория старения – концепция, известная как антагонистическая плейотропия, согласно которой ген может оказывать положительный эффект в молодости и отрицательный – в старости. Это объясняет, как «вредные» гены позднего возраста могут сохраняться в популяции[1361 - Schmeisser K, Parker JA. Pleiotropic effects of mTOR and autophagy during development and aging. Front Cell Dev Biol. 2019;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31572724/]. Например, провоспалительный «ген Альцгеймера», по-видимому, защищает нас от некоторых детских инфекций, которые были главными убийцами на протяжении большей части существования человечества[1362 - Vasunilashorn S, Finch CE, Crimmins EM, et al. Inflammatory gene variants in the Tsimane, an indigenous Bolivian population with a high infectious load. Biodemography Soc Biol. 2011;57(1):33–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21845926/].
Не имея ограничений, mTOR работает на полную мощность, активизируя производство клеточных строительных блоков для нового роста и отменяя любые планы по реконструкции или сносу. Чтобы сохранить рост любой ценой, mTOR активно подавляет аутофагию, препятствуя очищению и омоложению клеток[1363 - Huebbe P, Schloesser A, Rimbach G. A nutritional perspective on cellular rejuvenation. Oncotarget. 2015;6(16):13846–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26116836/]. В главе «Аутофагия» я объяснил, что это может привести к ускоренному старению. И наоборот, если затормозить mTOR, это, по-видимому, замедлит процесс старения, продлевая жизнь и сохраняя здоровье. Ингибирование mTOR считается наилучшим проверенным регулятором старения[1364 - Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/].
Почвенные бактерии, собранные на острове Пасхи, производили рапамицин не для замедления старения, а для остановки роста своего естественного врага – почвенных грибов[1365 - Blagosklonny MV. Does rapamycin slow down time? Oncotarget. 2018;9(54):30210–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30100983/], подобно тому как грибы производят пенициллин для уничтожения конкурирующих бактерий. Грибы, начиная с дрожжей, имеют гены, эквивалентные mTOR, как и все растения и животные. mTOR – это универсальный регулятор роста развитых форм жизни[1366 - Wei Y, Zhang YJ, Cai Y. Growth or longevity: the TOR’s decision on lifespan regulation. Biogerontology. 2013;14(4):353–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23740528/]. Таким образом, хотя рапамицин изначально привлекал внимание как противогрибковый препарат, вскоре мы узнали, что он обладает и многими другими способностями.
Универсальный антивозрастной препарат
В десятках опубликованных исследований было показано, что рапамицин, замедляя работу mTOR, увеличивает среднюю и максимальную продолжительность жизни лабораторных мышей[1367 - Swindell WR. Meta-analysis of 29 experiments evaluating the effects of rapamycin on life span in the laboratory mouse. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(8):1024–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27519886/]. А если вы не грызун? Рапамицин представляется универсальным антивозрастным препаратом, который увеличивает продолжительность жизни у всех животных и других организмов, протестированных на сегодняшний день[1368 - Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/], – единственный известный препарат, способный это делать[1369 - Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/]. Он может работать, даже если начать его принимать в середине жизни.
Первоначальный эксперимент, проведенный Национальным институтом США по проблемам старения и опубликованный в 2009 году, был отложен из-за того, что исследователи столкнулись с проблемой сохранения стабильности рапамицина в кормовых гранулах для мышей. (Его нельзя просто растворить в питьевой воде, поскольку он растворим в жирах[1370 - Sharp ZD, Strong R. The role of mTOR signaling in controlling mammalian life span: what a fungicide teaches us about longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(6):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20083554/].) К моменту начала эксперимента возраст мышей составлял 600 дней, что эквивалентно 60 человеческим годам[1371 - Kaeberlein M, Kennedy BK. A midlife longevity drug? Nature. 2009;460(7253):331–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19606132/]. Несмотря на то что мышам начали давать препарат так поздно, продолжительность их жизни увеличилась примерно на 12 %, что может равняться более чем семи дополнительным годам жизни человека[1372 - Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/].
Вначале велись споры о том, является рапамицин действительно антивозрастным средством или «просто» мощным противораковым препаратом, удлиняющим продолжительность жизни за счет предотвращения развития рака[1373 - Arriola Apelo SI, Lamming DW. Rapamycin: an inhibiTOR of aging emerges from the soil of Easter Island. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):841–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27208895/]. Сигнальный путь mTOR гиперактивен в 80 % случаев рака человека, где mTOR играет ключевую роль в поддержании роста опухоли[1374 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/]. Когда рапамицин был клинически использован для предотвращения отторжения трансплантатов органов (путем подавления пролиферации иммунных клеток, атакующих новый орган), обнаружили своеобразный побочный эффект[1375 - Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/]: он приводил к исчезновению рака. У 15 пациентов с подтвержденной биопсией саркомой Капоши – раком, который часто поражает кожу, – в течение 3 месяцев после начала терапии рапамицином все очаги кожной саркомы исчезли[1376 - Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi’s sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med. 2005;352(13):1317–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800227/]. Поскольку mTOR является главным регулятором клеточного роста, снижение заболеваемости раком неудивительно, но последующие исследования показали, что рапамицин способен на гораздо большее.
На животных моделях было выявлено, что он также увеличивает продолжительность жизни[1377 - Majumder S, Caccamo A, Medina DX, et al. Lifelong rapamycin administration ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1? and enhancing NMDA signaling. Aging Cell. 2012;11(2):326–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22212527/]. Оказалось, что рапамицин противодействует возрастному снижению когнитивных и физических функций[1378 - Wilkinson JE, Burmeister L, Brooks SV, et al. Rapamycin slows aging in mice. Aging Cell. 2012;11(4):675–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22587563/], способствует регенерации пародонтальной кости, удерживающей зубы на месте[1379 - An JY, Kerns KA, Ouellette A, et al. Rapamycin rejuvenates oral health in aging mice. Elife. 2020;9:e54318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342860/], предотвращает потерю слуха[1380 - Altschuler RA, Kanicki A, Martin C, Kohrman DC, Miller RA. Rapamycin but not acarbose decreases age-related loss of outer hair cells in the mouse cochlea. Hear Res. 2018;370:11–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30245283/], дисфункцию артерий[1381 - Lesniewski LA, Seals DR, Walker AE, et al. Dietary rapamycin supplementation reverses age-related vascular dysfunction and oxidative stress, while modulating nutrient-sensing, cell cycle, and senescence pathways. Aging Cell. 2017;16(1):17–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27660040/] и жесткость сухожилий[1382 - Zaseck LW, Miller RA, Brooks SV. Rapamycin attenuates age-associated changes in tibialis anterior tendon viscoelastic properties. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):858–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26809496/]. Он даже способен омолаживать сердца пожилых мышей[1383 - Dai DF, Karunadharma PP, Chiao YA, et al. Altered proteome turnover and remodeling by short-term caloric restriction or rapamycin rejuvenate the aging heart. Aging Cell. 2014;13(3):529–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612461/]. Примечательно, что преимущества для здоровья и долголетия могут быть достигнуты при интервальном или кратковременном приеме препарата, например по одной дозе каждые 5 дней[1384 - Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, Cummings NE, Lamming DW. Intermittent administration of rapamycin extends the life span of female C57BL/6J mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):876–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27091134/] или в течение нескольких месяцев в среднем возрасте[1385 - Bitto A, Ito TK, Pineda VV, et al. Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. Elife. 2016;5:e16351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27549339/].
Как заботливый хозяин собаки я с воодушевлением прочитал о проекте «Старение собак», в рамках которого владельцы собак среднего возраста приводили своих питомцев, чтобы те приняли участие в исследовании, в ходе которого собаки были разделены на группы: с низким содержанием рапамицина, высоким содержанием рапамицина или плацебо в течение 10 недель. Как и в исследованиях на мышах, оказалось, что рапамицин, по крайней мере частично, устраняет возрастные нарушения работы сердца у собак без каких-либо побочных эффектов. Большинство владельцев собак, получавших рапамицин, сообщали, что их питомцы стали более активными и энергичными по сравнению с теми, кому давали плацебо[1386 - Urfer SR, Kaeberlein TL, Mailheau S, et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. Geroscience. 2017;39(2):117–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28374166/]. Настало время испытать рапамицин на людях. В ролике see.nf/rapamycin я рассказываю обо всех испытаниях рапамицина, проведенных на сегодняшний день. Итог? Он еще не готов к применению в качестве антивозрастного препарата.
Можно ли как-то подавить mTOR, не принимая лекарств?
Ограничение калорийности
Для того чтобы организм как можно быстрее достиг репродуктивного возраста, ему, конечно, имеет смысл работать на полную катушку, но в некоторых случаях приходится сбавлять темп по необходимости. Когда мы эволюционировали, у нас не было такой роскоши, как доставка продуктов. Периодическое голодание было нормой. Тот, кто не замедлял свой бег (в смысле роста клеток) в периоды дефицита, мог не прожить достаточно долго, чтобы передать свои гены. Поэтому у нас развился механизм торможения, запускаемый ограничением калорийности пищи.
Помните AMPK, наш фермент для измерения уровня топлива? Когда бак пустеет, AMPK переводит нас в режим экономии энергии, частично отключая mTOR с помощью двух отдельных механизмов, чтобы мы не продолжали безудержно тратить топливо, которое пока еще плещется на дне бака. AMPK и mTOR можно представить как «инь» и «ян» в деле определения количества питательных веществ и контроля роста[1387 - Gonzаlez A, Hall MN, Lin SC, Hardie DG. AMPK and TOR: the Yin and Yang of cellular nutrient sensing and growth control. Cell Metab. 2020;31(3):472–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32130880/]. В зависимости от наличия питательных веществ один из них повышается, а другой понижается.
Возможно, подавление mTOR станет центральным медиатором увеличения продолжительности жизни при ограничении питания[1388 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/]. mTOR может объяснить, почему у женщин, госпитализированных по поводу анорексии, риск развития рака молочной железы оказался вдвое ниже[1389 - Michels KB, Ekbom A. Caloric restriction and incidence of breast cancer. JAMA. 2004;291(10):1226–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15010444/]. Жесткое ограничение калорий, вызванное этим расстройством, вероятно, подавило экспрессию mTOR, который был обнаружен в опухолях молочной железы и ассоциировался с более агрессивным развитием заболевания, а также с более низкой выживаемостью больных раком молочной железы[1390 - Wazir U, Newbold RF, Jiang WG, Sharma AK, Mokbel K. Prognostic and therapeutic implications of mTORC1 and Rictor expression in human breast cancer. Oncol Rep. 2013;29(5):1969–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23503572/]. Конечно, нервная анорексия, являясь одним из самых опасных психических расстройств[1391 - Arcelus J, Mitchell AJ, Wales J, Nielsen S. Mortality rates in patients with anorexia nervosa and other eating disorders. A meta-analysis of 36 studies. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(7):724–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21727255/], сама по себе сопряжена с огромным риском, но и серьезное длительное ограничение калорийности пищи не является легкой прогулкой.
Некоторые считают ограничение калорийности источником вечной молодости[1392 - Dar BA, Dar MA, Bashir S. Calorie restriction the fountain of youth. Food Nutr Sci. 2012;3(11):1522–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=24485], однако негативными побочными эффектами могут быть опасное снижение артериального давления, бесплодие, замедление заживления ран, нарушение менструального цикла, чувствительность к холоду, слабость, хрупкость костей и потеря либидо, а также «психологические состояния, такие как депрессия, эмоциональная холодность и раздражительность». Кроме того, вы постоянно живете с чувством голода. В печально известном Миннесотском эксперименте с голоданием, в котором во время Второй мировой войны в качестве подопытных кроликов использовались люди, отказывающиеся от военной службы, многие из них страдали от озабоченности едой, постоянного голода, переедания, а также от многих эмоциональных и психологических проблем[1393 - Dirks AJ, Leeuwenburgh C. Caloric restriction in humans: potential pitfalls and health concerns. Mech Ageing Dev. 2006;127(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16226298/]. Даже исследователи, изучающие ограничение калорийности пищи, редко практикуют его сами[1394 - Bourzac K. Interventions: live long and prosper. Nature. 2012;492(7427):S18–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222670/]. Должен существовать лучший способ подавления mTOR.
Ограничение белка
Научным прорывом стало открытие, показавшее, что польза от уменьшения количества потребляемой пищи может заключаться не в ограничении калорий, а скорее в ограничении белка. Всесторонний сравнительный метаанализ исследований на животных моделях показал, что уменьшение доли потребляемого белка имеет большее значение для продления жизни, чем степень ограничения калорийности[1395 - Nakagawa S, Lagisz M, Hector KL, Spencer HG. Comparative and meta-analytic insights into life extension via dietary restriction. Aging Cell. 2012;11(3):401–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268691/]. Более того, было показано, что простое снижение потребления белка без изменения калорийности рациона иногда дает эффект, сходный с ограничением калорийности[1396 - Solon-Biet SM, McMahon AC, Ballard JWO, et al. The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging, and longevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab. 2014;19(3):418–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606899/]. Крысы, получавшие рацион, содержащий около 8 % белка, живут почти на 40 % дольше, чем крысы, получавшие рацион, содержащий около 20 % белка[1397 - Ross MH. Length of life and nutrition in the rat. J Nutr. 1961;75:197–210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14494200/].
Логично, что потребление белка может способствовать активации mTOR. Недостаточно иметь энергию (калории), строительным бригадам нужны строительные материалы. Да, недостаток калорий может выключить mTOR, запустив AMPK, но калории не являются основным индуктором активности mTOR – им являются аминокислоты, строительные блоки белков[1398 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/]. Это хорошая новость. Ограничение белка гораздо проще и безопаснее, чем ограничение питания, и может быть даже более эффективным, поскольку оно подавляет mTOR и ИФР-1 – два пути, которые, как считается, отвечают за долголетие и пользу от ограничения калорийности[1399 - Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span – from yeast to humans. Science. 2010;328(5976):321–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395504/].
Особенно важна небольшая группа аминокислот: метионин и три аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA) – изолейцин, лейцин и валин[1400 - Kitada M, Xu J, Ogura Y, Monno I, Koya D. Mechanism of activation of mechanistic target of rapamycin complex 1 by methionine. Front Cell Dev Biol. 2020;8:715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32850834/] (имеют жирные боковые цепи, ответвляющиеся от их центральной структуры). Ограничение этих специфических аминокислот повторяет многие полезные действия ограничения белка, которое само по себе является основой ограничения калорийности, но ограничение только метионина достаточно для продления жизни в лабораторных условиях[1401 - Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/]. Таким образом, ограничение всех калорий для увеличения продолжительности жизни путем подавления mTOR подобно голоданию для лечения аллергии на арахис. Это работает, но это ненужное излишество.
Где сосредоточены аминокислоты, ускоряющие процесс mTOR? В животных белках. В сывороточном белке больше лейцина, стимулирующего mTOR, чем в сопоставимом количестве пшеничного белка (глютена)[1402 - Norton LE, Layman DK, Bunpo P, Anthony TG, Brana DV, Garlick PJ. The leucine content of a complete meal directs peak activation but not duration of skeletal muscle protein synthesis and mammalian target of rapamycin signaling in rats. J Nutr. 2009;139(6):1103–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403715/]. Люди, питающиеся исключительно растительной пищей, по-прежнему испытывают высокую потребность в белке, но при этом потребляют примерно на 30 % меньше BCAA (включая лейцин) и на 47 % меньше метионина, чем всеядные. Это приводит к значительному снижению их содержания в крови, что, возможно, объясняет более долгую жизнь[1403 - Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/], [1404 - Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online May 6, 2021:1–13. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951994/] и более низкий уровень заболеваемости раком среди тех, кто питается растительной пищей[1405 - Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/]. (Триптофан – еще одна аминокислота, ограничение которой может способствовать долголетию, задержке возникновения опухолей и увеличению средней и максимальной продолжительности жизни у крыс[1406 - Green CL, Lamming DW. Regulation of metabolic health by essential dietary amino acids. Mech Ageing Dev. 2019;177:186–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30044947/]. Он содержится в меньшем количестве в рационе и крови тех, кто питается растительной пищей[1407 - Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/].)
Этим можно объяснить и долголетие жителей Окинавы (Япония), у которых смертность от основных возрастных заболеваний примерно в 2 раза ниже, чем у американцев. Традиционная окинавская диета в значительной степени ориентирована на растительную пищу. Только около 10 % приходится на белки и менее 1 % – на продукты животного происхождения, что эквивалентно одной порции мяса в месяц и одному яйцу раз в два месяца[1408 - Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/]. По продолжительности жизни их превосходят только те, кто регулярно не ест мясо вообще, – вегетарианцы-адвентисты в Калифорнии[1409 - Davinelli S, Willcox DC, Scapagnini G. Extending healthy ageing: nutrient sensitive pathway and centenarian population. Immun Ageing. 2012;9:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524452/], которые имеют, пожалуй, самую большую продолжительность жизни среди всех формально описанных популяций в истории[1410 - Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/].
У людей, питающихся растительной пищей, есть дополнительное преимущество: им легче отказаться от пальмитиновой кислоты – насыщенного жира, содержащегося в основном в мясе и молочных продуктах, который, как было показано, также активирует mTOR[1411 - Yasuda M, Tanaka Y, Kume S, et al. Fatty acids are novel nutrient factors to regulate mTORC1 lysosomal localization and apoptosis in podocytes. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(7):1097–108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726883/]. Следует помнить об осторожности: у тех, кто придерживается растительной диеты и не обеспечивает себя регулярным и надежным источником витамина B либо с помощью добавок, либо с помощью продуктов питания, обогащенных витамином B
, может повыситься уровень продукта распада метионина – гомоцистеина[1412 - Obersby D, Chappell DC, Dunnett A, Tsiami AA. Plasma total homocysteine status of vegetarians compared with omnivores: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2013;109(5):785–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23298782/]. Гомоцистеин является активатором mTOR[1413 - Khayati K, Antikainen H, Bonder EM, et al. The amino acid metabolite homocysteine activates mTORC1 to inhibit autophagy and form abnormal proteins in human neurons and mice. FASEB J. 2017;31(2):598–609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28148781/], но он может быть обезврежен достаточным потреблением витаминов группы В.
Ограничение лейцина
Для борьбы с усилением mTOR через питание некоторые исследователи предлагают разработать препараты, блокирующие всасывание в кишечник вредных аминокислот[1414 - Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/]. На мой взгляд, логичнее просто есть их меньше. Лейцин, возможно, является наиболее эффективным активатором mTOR и сконцентрирован там, где он наиболее эффективен для стимулирования роста: в молоке[1415 - Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/]. Сывороточные белки содержат наибольшее количество лейцина – на 75 % больше, чем говядина[1416 - Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/]. Напиток из сывороточного белка может значительно усилить активацию mTOR уже через час после приема[1417 - Moro T, Brightwell CR, Velarde B, et al. Whey protein hydrolysate increases amino acid uptake, mTORC1 signaling, and protein synthesis in skeletal muscle of healthy young men in a randomized crossover trial. J Nutr. 2019;149(7):1149–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31095313/].
В коровьем молоке более чем в 3 раза больше лейцина, чем в человеческом[1418 - Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/], что вполне обоснованно, поскольку телята растут примерно в 40 раз быстрее, чем человеческие дети[1419 - Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/]. (Детеныши крыс удваивают свой вес за 5 дней, поэтому не приходится удивляться, что в крысином молоке в 10 раз больше лейцина, чем в нашем[1420 - Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/].) У разных животных, как видим, в молоке содержится разное количество лейцина, соответствующее потребностям роста и развития их потомства. Ни одно животное, за исключением человека, не пьет молоко после отлучения от матери.
Молоко – непростой напиток. Оно имеет сложнейшую гормональную сигнальную систему, предназначенную для активации mTOR[1421 - Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/]. Когда мы пьем молоко тех видов животных, которые растут быстрее, особенно на поздних этапах жизни, мы рискуем «перестимулировать» mTOR-сигнализацию[1422 - Melnik BC, John SM, Schmitz G. Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth. Nutr J. 2013;12:103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23883112/]. Одним из ранних, видимых проявлений чрезмерной стимуляции mTOR может быть угревая сыпь.
Акне считается болезнью западной цивилизации, поскольку в таких местах, как Окинава, оно было редкостью или вообще отсутствовало[1423 - Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol. 2002;138(12):1584–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12472346/]. Влияние употребления молока на угревую сыпь впервые было отмечено более века назад[1424 - Danby FW. Acne and milk, the diet myth, and beyond. J Am Acad Dermatol. 2005;52(2):360–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15692488/]. У тех, кто увлекается молочными продуктами, вероятность развития акне более чем в 2 раза выше, чем у тех, кто потребляет меньше[1425 - Aghasi M, Golzarand M, Shab-Bidar S, Aminianfar A, Omidian M, Taheri F. Dairy intake and acne development: a meta-analysis of observational studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1067–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29778512/]. От 75 до 90 % молочных продуктов, поступающих на рынок, производится из молока беременных коров, и это может быть связано с содержанием гормонов в молоке, но, по-видимому, только mTOR повышает риск акне, отчасти способствуя выработке кожного жира – продукции сальных желез[1426 - Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/].
Акне считается типичным кожным заболеванием, обусловленным mTOR[1427 - Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/]. Тот факт, что до 85 % подростков в западных странах страдают акне, предполагает чрезмерную активацию сигнальной системы mTOR[1428 - Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/] и позволяет объяснить, почему наличие акне в анамнезе ассоциируется с риском развития рака молочной железы[1429 - Baron JA, Weiderpass E, Newcomb PA, et al. Metabolic disorders and breast cancer risk (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(10):875–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11808705/] и простаты[1430 - Sutcliffe S, Giovannucci E, Isaacs WB, Willett WC, Platz EA. Acne and risk of prostate cancer. Int J Cancer. 2007;121(12):2688–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17724724/]. mTOR повышается почти в 100 % случаев рака простаты человека[1431 - Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/], что может объяснить, почему потребление молока оказалось одним из основных диетических факторов риска развития[1432 - Sargsyan A, Dubasi HB. Milk consumption and prostate cancer: a systematic review. World J Mens Health. 2021;39(3):419–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32777868/] и распространения рака простаты[1433 - Pettersson A, Kasperzyk JL, Kenfield SA, et al. Milk and dairy consumption among men with prostate cancer and risk of metastases and prostate cancer death. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(3):428–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315365/].
По-видимому, люди, пьющие молоко, также живут меньше, если только они не употребляют ферментированные (кисломолочные) продукты[1434 - Tognon G, Nilsson LM, Shungin D, et al. Nonfermented milk and other dairy products: associations with all-cause mortality. Am J Clin Nutr. 2017;105(6):1502–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28490510/]. В процессе ферментации молочнокислые бактерии расщепляют часть галактозы, аминокислоты с разветвленной цепью и коровьи микроРНК[1435 - Melnik BC, Schmitz G. Pasteurized non-fermented cow’s milk but not fermented milk is a promoter of mTORC1-driven aging and increased mortality. Ageing Res Rev. 2021;67:101270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33571703/] (см. с. 585), что может объяснить, почему употребление йогурта не столь рискованно[1436 - Gao X, Jia H, Chen G, Li C, Hao M. Yogurt intake reduces all-cause and cardiovascular disease mortality: a meta-analysis of eight prospective cohort studies. Chin J Integr Med. 2020;26(6):462–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31970674/].
Чашка чая и брокколи
Есть ли что-нибудь, что можно съесть – и снизить активность mTOR? Томатный порошок снижает активацию mTOR у стареющих крыс[1437 - Sahin K, Orhan C, Tuzcu M, et al. Tomato powder modulates NF-?B, mTOR, and Nrf2 pathways during aging in healthy rats. J Aging Res. 2019;2019:1643243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30719353/], а экстракт томата замедляет работу mTOR в клетках рака молочной железы человека в чашке Петри[1438 - Takeshima M, Ono M, Higuchi T, Chen C, Hara T, Nakano S. Anti-proliferative and apoptosis-inducing activity of lycopene against three subtypes of human breast cancer cell lines. Cancer Sci. 2014;105(3):252–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24397737/], однако клинические испытания этих препаратов еще не проводились. А вот соединения брокколи были испытаны.
Существует соединение под названием DIM, которое образуется при попадании соединения индол-3-карбинола из крестоцветных овощей в желудочную кислоту[1439 - Thomson CA, Ho E, Strom MB. Chemopreventive properties of 3,3’-diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies. Nutr Rev. 2016;74(7):432–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27261275/]. Как было показано, оно подавляет активацию mTOR[1440 - Du H, Zhang X, Zeng Y, et al. A novel phytochemical, DIM, inhibits proliferation, migration, invasion and TNF-a induced inflammatory cytokine production of synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis patients by targeting MAPK and AKT/mTOR signal pathway. Front Immunol. 2019;10:1620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31396207/]. Сульфорафан, еще один продукт употребления брокколи, также подавляет mTOR[1441 - Zhang Y, Gilmour A, Ahn YH, de la Vega L, Dinkova-Kostova AT. The isothiocyanate sulforaphane inhibits mTOR in an NRF2-independent manner. Phytomedicine. 2021;86:153062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31409554/], что может объяснить, почему те, кто ест зелень, живут в среднем дольше и здоровее[1442 - Li N, Wu X, Zhuang W, et al. Green leafy vegetable and lutein intake and multiple health outcomes. Food Chem. 2021;360:130145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34034049/].
Зная, что гиперактивная сигнализация mTOR может играть роль в развитии аутизма, исследователи[1443 - Sato A. mTOR, a potential target to treat autism spectrum disorder. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016;15(5):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27071790/] из Университета Джона Хопкинса и Гарвардского университета провели двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с использованием сульфорафана в количестве, эквивалентном нескольким чашкам брокколи в день, с участием молодых мужчин с аутизмом[1444 - Matusheski NV, Juvik JA, Jeffery EH. Heating decreases epithiospecifier protein activity and increases sulforaphane formation in broccoli. Phytochemistry. 2004;65(9):1273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15184012/] – и показали преимущества, с которыми не сравнится ни один препарат[1445 - Singh K, Connors SL, Macklin EA, et al. Sulforaphane treatment of autism spectrum disorder (ASD). Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(43):15550–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313065/]. (Подробности в видео see.nf/autism.)
Есть ли что-нибудь, что можно выпить, чтобы снизить активность mTOR? Воздействие на дрожжевые клетки таким количеством кофеина, которое можно обнаружить в крови после чашки кофе, привело к ингибированию активности mTOR, достаточному для продления жизни[1446 - Wanke V, Cameroni E, Uotila A, et al. Caffeine extends yeast lifespan by targeting TORC1. Mol Microbiol. 2008;69(1):277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18513215/]. У мышей употребление кофе как с кофеином, так и без кофеина в одинаковой степени снижало уровень mTOR, что позволяет предположить, что в кофе может присутствовать не только кофеин[1447 - Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/]. Аналогичным образом зеленый чай содержит флавоноид EGCG, который сам по себе подавляет активность mTOR в физиологически значимых концентрациях[1448 - Van Aller GS, Carson JD, Tang W, et al. Epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea, is a dual phosphoinositide-3-kinase/mTOR inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2011;406(2):194–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21300025/]. Вероятно, поэтому применение 2 %-ного лосьона с зеленым чаем позволяет вдвое сократить количество прыщей[1449 - Elsaie ML, Abdelhamid MF, Elsaaiee LT, Emam HM. The efficacy of topical 2 % green tea lotion in mild-to-moderate acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2009;8(4):358–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19363854/], а употребление зеленого чая связано с увеличением продолжительности жизни[1450 - Cassidy A, Chung M, Zhao N, et al. Dose – response relation between tea consumption and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Adv Nutr. 2020;11(4):790–814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073596/].
Забота о мышцах
Если изменения рациона так хорошо подавляют mTOR, то можно ли ожидать побочных эффектов, как это случилось с рапамицином? Этот фермент входит в состав двух различных белковых комплексов – комплекса mTOR 1 (mTORC1) и комплекса mTOR 2 (mTORC2). mTORC1 является ускорителем старения, в то время как mTORC2, по-видимому, защищает организм. К сожалению, рапамицин ингибирует и тот и другой, а нарушение работы mTORC2 имеет негативные последствия. Ограничение белка, однако, направлено только на mTORC1, так что вы получаете лучшее от обоих компонентов[1451 - Lamming DW. Inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) – rapamycin and beyond. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27048303/].
Есть ли какие-либо недостатки у диетического подавления mTOR?
Сигнализация mTOR необходима для увеличения мышечной массы в ответ на тренировки с отягощением[1452 - Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/], что, по мнению одного из редакторов журнала по реабилитационной медицине, представляет собой «загадку mTOR: необходим для функционирования мышц, но опасен для жизни»[1453 - Morley JE. The mTOR conundrum: essential for muscle function, but dangerous for survival. J Am Med Dir Assoc. 2016;17(11):963–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780571/]. Однако предположение о том, что ограничение лейцина ускоряет потерю мышечной массы с возрастом, не находит подтверждения. Более высокая активация mTOR у мужчин может объяснить, почему они живут меньше, чем женщины[1454 - Blagosklonny MV. Why men age faster but reproduce longer than women: mTOR and evolutionary perspectives. Aging (Albany NY). 2010;2(5):265–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519781/], при этом у мужчин наблюдается более высокая скорость возрастной потери мышечной массы[1455 - Markofski MM, Dickinson JM, Drummond MJ, et al. Effect of age on basal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling in a large cohort of young and older men and women. Exp Gerontol. 2015;65:1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25735236/]. Кроме того, многомесячный прием пожилыми мужчинами лейциновых добавок с пищей не привел к увеличению мышечной массы или силы[1456 - Leenders M, Verdijk LB, van der Hoeven L, et al. Prolonged leucine supplementation does not augment muscle mass or affect glycemic control in elderly type 2 diabetic men. J Nutr. 2011;141(6):1070–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21525248/], [1457 - Verhoeven S, Vanschoonbeek K, Verdijk LB, et al. Long-term leucine supplementation does not increase muscle mass or strength in healthy elderly men. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1468–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19321567/].
У мышей блокирование mTOR рапамицином защищает стареющие мышцы. У особей, генетически сконструированных с чрезмерной стимуляцией mTOR, происходит катастрофическое разрушение мышечной массы, которое предотвращается ингибированием mTOR. Это позволяет предположить, что mTOR виноват в старении мышц[1458 - Tang H, Shrager JB, Goldman D. Rapamycin protects aging muscle. Aging (Albany NY). 2019;11(16):5868–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454792/].
Пища для размышлений
Фермент mTOR признан одним из основных факторов старения[1459 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/], если хотите, «великим дирижером» старения[1460 - Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/]. (Фермент mTOR, по-видимому, привлекает внимание авторов исследований своим удобством создавать каламбуры[1461 - Тор (Tor) – в германо-скандинавской мифологии бог грома и молний, защищающий богов и людей от великанов и чудовищ с помощью боевого молота (hammer). – Примеч. ред.]: «TORwards a Victory over Aging»[1462 - Lamming DW, Salmon AB. TORwards a victory over aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31544928/] или, что мне больше нравится, «The Magic Hammer of TOR»[1463 - Caldana C, Martins MCM, Mubeen U, Urrea-Castellanos R. The magic “hammer” of TOR: the multiple faces of a single pathway in the metabolic regulation of plant growth and development. J Exp Bot. 2019;70(8):2217–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30722050/].) Возможно, как никакая другая стратегия борьбы со старением, ингибирование mTOR нарушает целый ряд дегенеративных процессов[1464 - Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/], что объясняет, почему препарат рапамицин, блокирующий mTOR, в настоящее время является наиболее эффективным фармакологическим продуктом, когда-либо разработанным для борьбы со старением[1465 - Kaeberlein M, Galvan V. Rapamycin and Alzheimer’s disease: time for a clinical trial? Sci Transl Med. 2019;11(476):eaar4289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674654/]. Нефармакологические подходы к замедлению работы этого «стимулятора старения»[1466 - Kapahi P, Chen D, Rogers AN, et al. With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging. Cell Metab. 2010;11(6):453–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519118/] включают ограничение потребления некоторых аминокислот, таких как метионин и лейцин, ограничение белка в целом или полный контроль питания.
Чтобы замедлить старение:
• выполняйте все шаги по активизации AMPK со с. 32;
• стремитесь придерживаться рекомендуемой суточной нормы потребления белка – 0,8 г на килограмм массы тела, что составляет около 45 г в день для женщины среднего роста и около 55 г в день для мужчины среднего роста;
• выбирайте растительные источники белка, когда это возможно.
Окисление
Эрл Штадтман, известный биохимик, лауреат Национальной научной медали – высшей награды за научные достижения в США, однажды сказал: «Старение – это болезнь. Продолжительность человеческой жизни зависит от количества свободных радикалов, которые накапливаются в клетках. Когда клеткам нанесены слишком сильные повреждения, они больше не могут выжить и просто сдаются»[1467 - Sansevero TB. The Profit Machine. Cultiva Libros; 2009.].
Эта концепция, впервые предложенная в 1972 году[1468 - Harman D. The biologic clock: the mitochondria? J Am Geriatr Soc. 1972;20(4):145–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5016631/] и известная сегодня как митохондриальная теория старения, предполагает, что со временем повреждение митохондрий свободными радикалами приводит к потере клеточных функций и энергии. Митохондрии – это источник энергии для наших клеток. Вспомните, как вы раз за разом заряжаете свой телефон: с каждой подзарядкой его емкость уменьшается. Точно так же, накапливая повреждения от свободных радикалов, митохондрии могут со временем утратить свою функциональность.
Полный разгром
О том, что такое свободные радикалы и как они образуются, какова квантовая биология окислительного фосфорилирования, я постарался максимально просто объяснить в главе «Как не умереть от болезней головного мозга» книги «Не сдохни!». Достаточно сказать, что свободные радикалы, как правило, представляют собой нестабильные, бурно реагирующие молекулы с непарным электроном.
Электроны, крошечные строительные блоки материи, любят путешествовать парами. Свободные радикалы пытаются объединить свои непарные электроны в пары, отбирая их у любой молекулы на своем пути[1469 - Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/]. Это может иметь различные последствия в зависимости от того, какая молекула подвергается нападению. При атаке на жиры могут быть нарушены клеточные мембраны[1470 - Liebman SE, Le TH. Eat your broccoli: oxidative stress, NRF2, and sulforaphane in chronic kidney disease. Nutrients. 2021;13(1):266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33477669/]. При атаке на ферменты они могут быть инактивированы[1471 - Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/]. Когда повреждаются другие белки, они могут распутаться и создать новые структуры, которые наша собственная иммунная система воспримет как чужеродные, что приведет к аутоиммунному воспалению[1472 - Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(3):676–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20471444/]. А когда свободные радикалы отрывают электроны от ДНК, наши гены могут мутировать, и нити ДНК буквально разрываются[1473 - Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/]. К счастью, в организме имеется целый ряд антиоксидантов, способных без вреда для здоровья отдать свободные электроны и тем самым обезвредить свободные радикалы.
Дисбаланс между избытком свободных радикалов и недостаточной антиоксидантной защитой называется окислительным стрессом. Согласно этой теории, поврежденные клетки, по сути, являются причиной старения. Таким образом, старение и болезни рассматриваются как окисление нашего организма. Помните эти коричневые старческие пятна на тыльной стороне рук? Это окисленные жиры и белки под кожей. Считается, что именно из-за окислительного стресса появляются морщины[1474 - Rinnerthaler M, Bischof J, Streubel MK, Trost A, Richter K. Oxidative stress in aging human skin. Biomolecules. 2015;5(2):545–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25906193/], из-за него мы становимся более забывчивыми[1475 - Logan S, Royce GH, Owen D, et al. Accelerated decline in cognition in a mouse model of increased oxidative stress. GeroScience. 2019;41(5):591–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31641924/], из-за него с возрастом разрушаются системы наших органов. В общем, согласно этой теории, мы ржавеем[1476 - Hensley K, Floyd RA. Reactive oxygen species and protein oxidation in aging: a look back, a look ahead. Arch Biochem Biophys. 2002;397(2):377–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11795897/]. (Ржавчина – это окисление металла.) А значит, нужно употреблять в пищу большее количество антиоксидантов. Но работает ли это на самом деле? Несмотря на 20 000 опубликованных обзоров более чем четверти миллиона работ, посвященных антиоксидантам[1477 - Yeung AWK, Tzvetkov NT, El-Tawil OS, Bungau SG, Abdel-Daim MM, Atanasov AG. Antioxidants: scientific literature landscape analysis. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:8278454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30728893/], этоостается спорной темой[1478 - Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/]. Прежде всего, давайте разберемся, верна ли вообще теория связи окисления и старения.
Единственная теория, объясняющая разброс
Существует более 300 теорий старения[1479 - Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/]. Хотя ни одна из них не получила всеобщего признания[1480 - Fusco D, Colloca G, Lo Monaco MR, Cesari M. Effects of antioxidant supplementation on the aging process. Clin Interv Aging. 2007;2(3):377–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18044188/], сам факт существования митохондриальной теории на протяжении почти полувека придает ей определенный вес[1481 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Первые попытки ее обоснования появились на несколько десятилетий раньше, чем предположение Штадтмана в 1970-х годах, – именно тогда ученые заметили параллель между многими проявлениями старения и разрушающим ДНК действием радиационного облучения[1482 - Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/]. Это привело к возникновению в 1956 году свободнорадикальной теории старения, согласно которой старение связано с накоплением окислительных повреждений тканей[1483 - Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11(3):298–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13332224/]. Затем после выяснения того, что основным источником образования свободных радикалов в клетках являются митохондрии, ее трансформировали в митохондриальную теорию[1484 - Biesalski HK. Free radical theory of aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002;5(1):5–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790942/].
Любая успешная теория старения должна разгадать фундаментальную загадку: почему максимальная продолжительность жизни животных так сильно различается? Среди млекопитающих существует двухсоткратная разница. Некоторые землеройки живут всего год, в то время как гренландские киты доживают до 200 лет и более[1485 - Keane M, Semeiks J, Webb AE, et al. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome. Cell Rep. 2015;10(1):112–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25565328/] – и это только второе по продолжительности жизни животное[1486 - .]. Океанский моллюск квахог, обитающий в Северной Атлантике, может прожить более 500 лет[1487 - Butler PG, Wanamaker AD Jr, Scourse JD, Richardson CA, Reynolds DJ. Variability of marine climate on the North Icelandic shelf in a 1357-year proxy archive based on growth increments in the bivalve Arctica islandica. Palaeogeogr, Palaeoclimatol, Palaeoecol. 2013;373:141–51. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0031018212000302?via%3Dihub]. Это в тысячи раз больше, чем продолжительность жизни некоторых других беспозвоночных, которая может составлять всего несколько дней. Только одна теория старения может объяснить такой разброс параметров: митохондриальная теория[1488 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/].
Согласно этой теории, чем ниже скорость образования свободных радикалов в митохондриях, тем дольше живут животные. Это не зависит от скорости метаболизма. Например, у летучих мышей и птиц высокий метаболизм, и при этом они живут относительно долго. Просто митохондрии долгоживущих видов более эффективны. Они часто пропускают меньше электронов, что коррелирует с меньшим окислительным повреждением митохондриальной ДНК[1489 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. (Митохондрии имеют свои собственные крошечные петли ДНК, которые, как считается, кодируют всего 13 белков[1490 - Capt C, Passamonti M, Breton S. The human mitochondrial genome may code for more than 13 proteins. Mitochondrial DNA Part A. 2016;27(5):3098–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25630734/] и отделены от основной массы ДНК, кодирующей более 20 000 генов в клеточном ядре[1491 - Willyard C. New human gene tally reignites debate. Nature. 2018;558(7710):354–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921859/].) К счастью, эффективность митохондрий не является какой-то неизменной характеристикой. Мы можем снизить уровень образования свободных радикалов в митохондриях с помощью физических упражнений[1492 - Venditti P, Masullo P, Di Meo S. Effect of training on H2O2 release by mitochondria from rat skeletal muscle. Arch Biochem Biophys. 1999;372(2):315–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10600170/] и одного изменения в рационе питания – снижения потребления аминокислоты метионина[1493 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/].
Как снизить потребление метионина
Содержание метионина в тканях обратно пропорционально продолжительности жизни млекопитающих. Чем ниже содержание метионина, тем продолжительнее жизнь. Это наблюдение хорошо встраивается в митохондриальную теорию, поскольку метионин является наиболее чувствительным к окислению компонентом белка[1494 - Ruiz MC, Ayala V, Portero-Ot?n M, Requena JR, Barja G, Pamplona R. Protein methionine content and MDA-lysine adducts are inversely related to maximum life span in the heart of mammals. Mech Ageing Dev. 2005;126(10):1106–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955547/]. Однако высокий уровень метионина не только делает организм уязвимым к окислительному стрессу, но и активно его вызывает. Даже в пробирке, когда метионин капают на изолированные митохондрии, они начинают генерировать больше свободных радикалов[1495 - Gomez J, Sanchez-Roman I, Gomez A, et al. Methionine and homocysteine modulate the rate of ROS generation of isolated mitochondria in vitro. J Bioenerg Biomembr. 2011;43(4):377–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21748404/]. Чтобы выяснить, можно ли с помощью диеты уменьшить их количество, исследователи провели эксперимент.
У грызунов ограничение рациона питания на 40 % снижает скорость образования свободных радикалов в митохондриях и увеличивает продолжительность их жизни. Было установлено, что в основе этого лежит уменьшение потребления белка. Но если не ограничивать рацион полностью, а только сократить количество белка, результат будет таким же. А вот ограничение жиров или углеводов не влияло ни на образование свободных радикалов, ни на продолжительность жизни. Оказалось также, что польза ограничения белка для митохондрий связана с уменьшением содержания одной аминокислоты – метионина[1496 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Ограничение других пищевых аминокислот, за исключением метионина, не влияло ни на поток свободных радикалов в митохондриях, ни на повреждение ДНК, а ограничение только метионина влияло и на то и на другое[1497 - Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/]. Это позволило сделать вывод, что утечка электронов в митохондриях, по-видимому, контролируется количеством метионина в рационе[1498 - Sanz A, Stefanatos RKA. The mitochondrial free radical theory of aging: a critical view. Curr Aging Sci. 2008;1(1):10–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20021368/].
Ограничение потребления метионина крысами в течение 7 недель уменьшало утечку электронов, образование свободных радикалов и повреждение митохондриальной ДНК[1499 - Sanz A, Caro P, Ayala V, Portero-Otin M, Pamplona R, Barja G. Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins. FASEB J. 2006;20(8):1064–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16770005/]. Это привело к замедлению старения, о чем свидетельствует снижение частоты развития ряда дегенеративных возрастных заболеваний и увеличение продолжительности жизни[1500 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Как уже говорилось в главах, посвященных другим путям борьбы со старением, таким как аутофагия (см. с. 32), существует множество способов продления жизни, но считается, что одно только ограничение метионина – это уже полпути к цели (продлению срока жизни), и достичь ее можно с помощью ограничения питания[1501 - Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/].
Снизить потребление метионина можно тремя способами. Первый – уменьшить общее количество потребляемой пищи, но это обречет нас на полуголодное существование. Второй – снизить количество метионина, просто уменьшив общее количество потребляемого белка[1502 - Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/]. Многие американцы едят в 2 раза больше белка, чем необходимо[1503 - What we eat in America, NHANES 2017–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/tables_1–36%20and%2041–56_2017–2018.pdf. Published 2020. Accessed July 6, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/wweia_2017_2018_data.pdf], поэтому речь может идти о том, чтобы перейти от чрезмерного потребления к рекомендуемому[1504 - Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/]. В течение нескольких недель можно значительно улучшить метаболизм, вероятно, благодаря сопутствующему снижению потребления аминокислот с разветвленной цепью[1505 - Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/]. Третий способ снизить потребление метионина – заменить животный белок на растительный[1506 - Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/] (см. список источников метионина на с. 642).
Когда-то сравнительно низкое содержание метионина в бобовых (фасоль, горох, нут и чечевица) считалось недостатком питания. Позднее исследователи долголетия пришли к выводу, что то, что ранее оценивалось как недостаток (ограничение метионина), оказывается преимуществом[1507 - Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/]. Это согласуется с данными о том, что потребление бобовых может быть наиболее важным диетическим предиктором выживаемости у пожилых людей во всем мире[1508 - Darmadi-Blackberry I, Wahlqvist ML, Kouris-Blazos A, et al. Legumes: the most important dietary predictor of survival in older people of different ethnicities. Asia Pac J Clin Nutr. 2004;13(2):217–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15228991/], базой диеты долгожителей «голубых зон»[1509 - Buettner D. The Blue Zones: 9 Lessons for Living Longer from the People Who’ve Lived the Longest. 2nd ed. National Geographic Books; 2012. https://www.worldcat.org/title/777659970]. Считается, что растительная диета делает ограничение метионина «целесообразным в качестве стратегии продления жизни»[1510 - McCarty MF, Barroso-Aranda J, Contreras F. The low-methionine content of vegan diets may make methionine restriction feasible as a life extension strategy. Med Hypotheses. 2009;72(2):125–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18789600/].
Что насчет антиоксидантных добавок?
Антиоксидантные добавки – это многомиллиардная индустрия[1511 - Scudellari M. Myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/]. Их часто рекламируют как антивозрастные средства, несмотря на то что сотни исследований не нашли четких доказательств обещанного эффекта[1512 - Stuart JA, Maddalena LA, Merilovich M, Robb EL. A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan. 2014;3(1):4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24690218/]. Оказалось, что люди, принимающие антиоксидантные добавки, не живут дольше[1513 - Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/]. Более того, в ходе рандомизированных контролируемых исследований выяснилось, что прием бета-каротина, витамина А и витамина Е приводит к увеличению смертности[1514 - Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements and mortality. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):40–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24241129/]. Таким образом, потребители добавок, возможно, платят за то, чтобы сократить себе жизнь.
В видеоролике see.nf/antioxsupplements я объясняю, почему так происходит. Например, добавки содержат лишь несколько антиоксидантов, в то время как наш организм зависит от сотен антиоксидантов, которые работают вместе, создавая сеть, помогающую избавляться от свободных радикалов[1515 - Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of gastrointestinal cancers: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2004;364(9441):1219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15464182/]. Высокие дозы одного антиоксиданта способны нарушить этот хрупкий баланс[1516 - Serafini M, Jakszyn P, Lujаn-Barroso L, et al. Dietary total antioxidant capacity and gastric cancer risk in the European prospective investigation into cancer and nutrition study. Int J Cancer. 2012;131(4):E544–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072493/]. Вместо того чтобы работать изолированно, они могут действовать синергически[1517 - Jacobs DR, Tapsell LC. Food synergy: the key to a healthy diet. Proc Nutr Soc. 2013;72(2):200–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23312372/]. По сути, целое (продукт питания) – это больше, чем сумма его частей[1518 - C?mert ED, G?kmen V. Evolution of food antioxidants as a core topic of food science for a century. Food Res Int. 2018;105:76–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29433271/].
Близкое соседство или даже физический контакт между митохондриальной ДНК и источником образования свободных радикалов, вероятно, объясняет, почему антиоксиданты не могут замедлить темпы старения[1519 - Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/]. Но это не означает, что антиоксиданты не могут предотвратить возрастные заболевания, связанные с окислительным повреждением 99,999995 %[1520 - Chial H, Craig J. mtDNA and mitochondrial diseases. Nature Education. 2008;1(1):217. https://www.nature.com/scitable/topicpage/mtdna-and-mitochondrial-diseases-903/] нашей ДНК вне митохондрий.
Свободные радикалы ускоряют старение
Наша немитохондриальная ДНК находится внутри клеточного ядра, вне контакта с митохондриями, но она все равно подвергается постоянному воздействию свободных радикалов. Каждый день наш геном подвергается примерно 70 000 ударам, которые проявляются в основном в виде однонитевых разрывов в двойной спирали ДНК. Хорошо, что у нас есть целый ряд механизмов репарации ДНК (за открытие которых в 2015 году была присуждена Нобелевская премия), способных устранить разрыв до того, как клетка начнет делиться и передаст повреждение ДНК в виде мутации[1521 - Tubbs A, Nussenzweig A. Endogenous DNA damage as a source of genomic instability in cancer. Cell. 2017;168(4):644–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28187286/]. Но плохо, что с возрастом способность к репарации ДНК снижается[1522 - Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/], что может объяснить накопление повреждений ДНК, наблюдаемое у пожилых людей[1523 - Soares JP, Cortinhas A, Bento T, et al. Aging and DNA damage in humans: a meta-analysis study. Aging (Albany NY). 2014;6(6):432–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25140379/] (хотя у столетних долгожителей, как правило, окислительные повреждения относительно меньше)[1524 - Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/]. Почему мы считаем, что это не следствие старения, а его причина? Наиболее убедительным доказательством является то, что большинство редких генетических синдромов преждевременного старения обусловлены мутациями генов репарации ДНК[1525 - Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/]. Проводятся также параллели с отложенными последствиями лечения рака.
Лучевая терапия и генотоксическая химиотерапия действуют путем целенаправленного повреждения свободными радикалами ДНК для уничтожения быстро делящихся раковых клеток. При этом поражаются все клетки, подвергшиеся облучению, а не только раковые. Если повреждение ДНК является движущей силой старения, то можно ожидать, что люди, пережившие рак, будут преждевременно страдать от возрастной инвалидности, и это действительно так: такие заболевания, как артрит, возникают у исцелившихся от рака на десятилетия раньше, чем ожидалось. Двадцать процентов людей, имевших онкологические заболевания в детстве, к 50 годам переносят инфаркт или инсульт, в то время как среди их братьев и сестер к этому возрасту этот показатель составляет всего 1 %. Десять процентов пожилых людей в возрасте 65 лет и старше страдают от потери выносливости и силы. Столько же человек, переживших рак в детстве, испытывают общую слабость уже в 30-летнем возрасте. Независимо от того, возникает ли это в результате врожденного дефицита репарации ДНК или в результате воздействия генотоксических агентов, последствия избыточного повреждения ДНК, по-видимому, одни и те же: ускоренное старение[1526 - Yousefzadeh M, Henpita C, Vyas R, Soto-Palma C, Robbins P, Niedernhofer L. DNA damage – how and why we age? Elife. 2021;10:e62852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33512317/].
Окислительный стресс причастен к поседению волос[1527 - Liochev SI. Reflections on the theories of aging, of oxidative stress, and of science in general. Is it time to abandon the free radical (oxidative stress) theory of aging? Antioxid Redox Signal. 2015;23(3):187–207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24949668/], развитию катаракты, артрита, хрупкости костей, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых, почечных и легочных заболеваний[1528 - Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/], снижению когнитивных способностей, возрастной макулярной дегенерации[1529 - Liguori I, Russo G, Curcio F, et al. Oxidative stress, aging, and diseases. Clin Interv Aging. 2018;13:757–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29731617/] и потере мышечной массы[1530 - Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/]. Ослабление антиоксидантной защиты у мышей приводит к ускоренному снижению слуха, образованию катаракты и дисфункции сердца, в то время как повышение антиоксидантного потенциала оказывает обратное действие[1531 - Salmon AB, Richardson A, Pеrez VI. Update on the oxidative stress theory of aging: does oxidative stress play a role in aging or healthy aging? Free Radic Biol Med. 2010;48(5):642–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20036736/] – задерживает развитие возрастных заболеваний[1532 - Edrey YH, Salmon AB. Revisiting an age-old question regarding oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2014;71:368–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24704971/]. Таким образом, для увеличения продолжительности жизни может потребоваться подавление образования свободных радикалов или усиление антиоксидантной защиты, которая будет подавлять возникающий оксидантный стресс.
Наша оригинальная диета
Согласно базовой концепции палеодиеты, сельскохозяйственная революция, произошедшая за последние 10 000 лет, – это всего лишь эволюционный миг, и люди приспособлены к палеолитическому питанию с большим содержанием постного мяса[1533 - Cannon G. Nutritional science for this century. Public Health Nutr. 2005;8(4):344–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15975178/]. Но зачем на этом останавливаться? Если бы всю нашу эволюционную шкалу уменьшить до года, то последние 200 000 лет каменного века были бы всего лишь несколькими днями, представляющими собой лишь последний 1 % от примерно 20 миллионов лет, в течение которых мы прошли эволюционный путь от нашего общего предка человекообразной обезьяны[1534 - Andrews P. Last common ancestor of apes and humans: morphology and environment. FPR. 2020;91(2):122–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31533109/].
В период становления – возможно, это 90 % времени нашего существования до того, как мы научились использовать орудия труда, – наши пищевые потребности отражали привычки предков. Тогда мы питались в основном листьями, цветами и фруктами[1535 - Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/], как и наши сородичи – человекообразные обезьяны[1536 - Milton K. Back to basics: why foods of wild primates have relevance for modern human health. Nutrition. 2000;16(7–8):480–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10906529/]. Это может объяснить, почему овощи и фрукты не только полезны для нас, но и, по сути, жизненно необходимы для выживания[1537 - Milton K. Hunter-gatherer diets: a different perspective. Am J Clin Nutr. 2000;71(3):665–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10702155/].
Человек – одно из немногих млекопитающих, настолько приспособленных к растительной диете, что если мы не будем есть достаточно овощей и фруктов, то можем умереть от цинги – заболевания, вызванного недостатком витамина С[1538 - Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/]. Большинство других животных вырабатывают витамин С самостоятельно, но зачем нашему организму тратить на это столько сил, если мы эволюционировали, вися на деревьях и питаясь фруктами и овощами в течение всего дня[1539 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]?
Видимо, неслучайно другие млекопитающие, не способные синтезировать собственный витамин С: морские свинки, фруктовые летучие мыши и некоторые кролики, как и человекообразные обезьяны, – являются растительноядными[1540 - Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/]. Данные, полученные из окаменевших фекалий человека каменного века, говорят о том, что мы получали в 10 раз больше витамина С и в 10 раз больше пищевых волокон, чем сегодня[1541 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/], [1542 - Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/]. Является ли это просто неизбежным побочным фактором постоянного употребления цельной растительной пищи или же волокна и витамин С действительно выполняют какую-то важную функцию, например, антиоксидантной защиты[1543 - Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/]?
Растения создают впечатляющий набор антиоксидантов для защиты своих структур от свободных радикалов – продуктов фотосинтеза[1544 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]. Не зря они могут целыми днями нежиться на солнце, не получая солнечных ожогов (которые у нас являются воспалительной реакцией на повреждение ДНК, вызванное, в частности, свободными радикалами под действием УФ-лучей)[1545 - Schuch AP, Moreno NC, Schuch NJ, Menck CFM, Garcia CCM. Sunlight damage to cellular DNA: focus on oxidatively generated lesions. Free Radic Biol Med. 2017;107:110–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28109890/]. Человеческий организм вынужден защищаться от тех же типов прооксидантов, поэтому мы тоже выработали целый ряд удивительных антиоксидантных ферментов, которые эффективны, но не всегда. Свободные радикалы могут прорвать наш защитный барьер и со временем вызывать кумулятивные повреждения ДНК[1546 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]. Именно здесь на помощь могут прийти растения.
Растения производят антиоксиданты, чтобы нам не приходилось этого делать. Поскольку богатые антиоксидантами продукты традиционно составляли большую часть рациона наших предков, нам не нужно было развивать совершенную антиоксидантную систему. Мы могли просто позволить растениям, входящим в рацион, взять на себя часть нагрузки, например дать нам витамин С, чтобы мы не утруждали себя его производством[1547 - Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/]. Использование растений в качестве опоры вполне могло ослабить развитие наших собственных защитных сил. Мы стали зависимы от употребления большого количества растительной пищи, и если этого не происходит, мы болеем.
В какой момент нашей эволюционной истории мы перестали потреблять достаточное количество богатых антиоксидантами растений? Даже в каменном веке это, возможно, не было проблемой. Лишь недавно мы начали отказываться от цельной растительной пищи[1548 - Coffey DS. Similarities of prostate and breast cancer: evolution, diet, and estrogens. Urology. 2001;57(4 Suppl 1):31–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295592/]. Сегодня приверженцы палео- и низкоуглеводного питания, возможно, едят больше овощей, чем те, кто придерживается стандартной западной диеты[1549 - Jallinoja P, Niva M, Helakorpi S, Kahma N. Food choices, perceptions of healthiness, and eating motives of self-identified followers of a low-carbohydrate diet. Food Nutr Res. 2014;58:23552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25490960/]. Отлично! Проблема не в том, что люди хотят сократить потребление углеводов, отказавшись от вредной пищи в пользу овощей. Проблема заключается в переходе на продукты животного происхождения. По мнению молекулярного биолога, диетолога, профессора Нью-Йоркского университета Марион Нестле, если и есть какой-то вывод из антропологических исследований рациона питания предков, то он заключается в том, что «диеты, основанные в основном на растительной пище, способствуют здоровью и долголетию»[1550 - Nestle M. Paleolithic diets: a sceptical view. Nutr Bull. 2000;25:43–7. https://nyuscholars.nyu.edu/en/publications/paleolithic-diets-a-sceptical-view].
В каких продуктах больше всего антиоксидантов?
Наши доисторические предки потребляли большее количество антиоксидантов, чем мы, но не испытывали в них такой потребности. В современной жизни мы окружены новыми прооксидантными стрессами – от загрязнения воздуха и сигаретного дыма до алкоголя и нездоровой пищи, пестицидов и промышленных химикатов[1551 - Vatner SF, Zhang J, Oydanich M, Berkman T, Naftalovich R, Vatner DE. Healthful aging mediated by inhibition of oxidative stress. Ageing Res Rev. 2020;64:101194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091597/]. Это делает еще более важным укрепление нашей природной антиоксидантной защиты с помощью продуктов питания, богатых антиоксидантами. Сегодня мы обладаем невиданным преимуществом: в любое время года можем получить сезонные продукты, например замороженные ягоды, со всего мира. Следовательно, поступление антиоксидантов в наш рацион значительно упрощается.
Зная, что рацион с высоким антиоксидантным потенциалом снижает риск заболеть[1552 - Abbasalizad Farhangi M, Vajdi M. Dietary total antioxidant capacity (TAC) significantly reduces the risk of site-specific cancers: an updated systematic review and meta-analysis. Nutr Cancer. 2021;73(5):721–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32462920/] и умереть от рака[1553 - Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/] и всех причин смерти, вместе взятых, ученые[1554 - Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/]задались целью найти наиболее богатые антиоксидантами продукты питания. Шестнадцать исследователей со всего мира создали базу данных по антиоксидантному потенциалу более чем 3000 различных продуктов питания, напитков, добавок, трав и специй. Они протестировали все – от хлопьев для завтрака до измельченных высушенных листьев африканского баобаба, чтобы выяснить, в каких продуктах содержится больше всего антиоксидантов. Были протестированы даже десятки марок пива. (Пиво Santa Claus из австрийского города Эггенберг оказалось самым богатым антиоксидантами[1555 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/].) Вообще пиво является четвертым по объему источником пищевых антиоксидантов для американцев[1556 - Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/]. Ознакомьтесь с таблицей, чтобы узнать, какое место занимают ваши любимые продукты и напитки в рейтинге see.nf/antioxidantlist.
Нет необходимости вешать на холодильник всю таблицу на 138 страницах. Просто запомните простое правило: в среднем в растительной пище в 64 раза больше антиоксидантов, чем в животной[1557 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010 Jan 22;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/]. Как отмечают исследователи, «богатые антиоксидантами продукты происходят из растительного царства, в то время как в мясе, рыбе и других продуктах из животного царства мало антиоксидантов». Даже салат-латук, который на 96 % состоит из воды[1558 - Bastin S, Henken K. Water content of fruits and vegetables. University of Kentucky College of Agriculture Cooperative Extension Service. https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables. Published December 1997. Accessed November 11, 2021.; https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables] и является наименее полезной растительной пищей, содержит 17 единиц (микромолей на декаграмм по модифицированному методу FRAP) антиоксидантного потенциала. В некоторых ягодах – более тысячи единиц, в сравнении с ними салат айсберг бледнеет. Но сравните 17 единиц айсберга с некоторыми распространенными продуктами животного происхождения. Свежий лосось может похвастать всего тремя единицами антиоксидантов, курица – пятью единицами, а обезжиренное молоко и вареное яйцо – четырьмя. «Таким образом, рацион, состоящий в основном из продуктов животного происхождения, отличается низким содержанием антиоксидантов, – заключает группа исследователей, – в то время как рацион, состоящий в основном из разнообразных продуктов растительного происхождения, богат антиоксидантами благодаря тысячам биоактивных антиоксидантных фитохимических веществ в растениях, сохраняющихся во многих продуктах питания и напитках».
Среди растительных продуктов питания ягоды в среднем в 10 раз превосходят по антиоксидантной активности другие овощи и фрукты, уступая лишь травам и специям. Вишня может содержать до 714 единиц, но нет необходимости выбирать отдельные продукты, чтобы увеличить потребление антиоксидантов. Просто старайтесь включать в каждый прием пищи разнообразные фрукты, овощи и приправы без соли. Так вы будете постоянно насыщать свой организм антиоксидантами, что поможет избежать возрастных заболеваний.
Повышение антиоксидантного потенциала крови
Так же как можно измерить количество антиоксидантов в продуктах питания и напитках, можно измерить уровень антиоксидантов в крови. По сравнению с большинством продуктов, представленных в овощном отделе супермаркета, уровень антиоксидантов в нашем организме весьма скромен. Как и мясо, мы тоже недотягиваем даже до уровня салата айсберг[1559 - Cao G, Prior RL. Comparison of different analytical methods for assessing total antioxidant capacity of human serum. Clin Chem. 1998;44(6 Pt 1):1309–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9625058/]! Но мясо – это то, из чего мы сделаны, так что, думаю, в нашем отставании от салата нет ничего удивительного.
Не просто измерение антиоксидантного потенциала продукта в пробирке, а отслеживание изменения антиоксидантного потенциала нашей крови после приема пищи позволяет подтвердить, что антиоксиданты эффективно всасываются в организм. Возможно, антиоксидантные добавки не способны избавить ДНК от окислительного повреждения[1560 - Halliwell B. The antioxidant paradox: less paradoxical now? Br J Clin Pharmacol. 2013;75(3):637–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22420826/] или хотя бы уменьшить его[1561 - van Poppel G, Poulsen H, Loft S, Verhagen H. No influence of beta carotene on oxidative DNA damage in male smokers. J Natl Cancer Inst. 1995;87(4):310–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7707423/], [1562 - Priemе H, Loft S, Nyyss?nen K, Salonen JT, Poulsen HE. No effect of supplementation with vitamin E, ascorbic acid, or coenzyme Q10 on oxidative DNA damage estimated by 8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyguanosine excretion in smokers. Am J Clin Nutr. 1997;65(2):503–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9022536/], но фрукты и овощи могут сделать и то и другое[1563 - Cao G, Booth SL, Sadowski JA, Prior RL. Increases in human plasma antioxidant capacity after consumption of controlled diets high in fruit and vegetables. Am J Clin Nutr. 1998;68(5):1081–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9808226/], [1564 - Johnson SA, Feresin RG, Navaei N, et al. Effects of daily blueberry consumption on circulating biomarkers of oxidative stress, inflammation, and antioxidant defense in postmenopausal women with pre-and stage 1-hypertension: a randomized controlled trial. Food Funct. 2017;8(1):372–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28059417/], [1565 - Verhagen H, Poulsen HE, Loft S, van Poppel G, Willems MI, van Bladeren PJ. Reduction of oxidative DNA-damage in humans by brussels sprouts. Carcinogenesis. 1995;16(4):969–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7728983/]. И чем выше антиоксидантный статус крови, тем дольше мы живем[1566 - Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/].
Антиоксидантный потенциал крови может быть просто маркером более здорового питания[1567 - Ha K, Kim K, Sakaki JR, Chun OK. Relative validity of dietary total antioxidant capacity for predicting all-cause mortality in comparison to diet quality indexes in US adults. Nutrients. 2020;12(5):1210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32344879/], но в одном исследовании было обнаружено, что употребление клетчатки не дает заметных преимуществ в плане продолжительности жизни[1568 - Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/]. Вероятно, мы живем дольше не только потому, что едим больше цельной растительной пищи. Возьмите, к примеру, чай. Чай не содержит клетчатки и является основным источником антиоксидантов в американском рационе[1569 - Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/]. Потребление чая само по себе ассоциируется с большей продолжительностью жизни[1570 - Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/].
Богатые антиоксидантами продукты в каждой тарелке
Каждый прием пищи – это возможность изменить баланс в прооксидантную или антиоксидантную сторону. Обед с малым количеством продуктов, богатых антиоксидантами, может привести в прооксидантное состояние на несколько часов, как следствие – падение уровня антиоксидантов в крови, поскольку запасы их в организме постепенно расходуются[1571 - Mohanty P, Hamouda W, Garg R, Aljada A, Ghanim H, Dandona P. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2970–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10946914/]. (Детали: see.nf/antioxidantmeals) Мы же не хотим в течение дня откатываться назад и в итоге иметь в организме меньше антиоксидантов, чем при пробуждении. Это особенно важно в условиях повышенного окислительного стресса, вызванного болезнью, пассивным курением, загрязнением воздуха или недостатком сна[1572 - Prior RL, Gu L, Wu X, et al. Plasma antioxidant capacity changes following a meal as a measure of the ability of a food to alter in vivo antioxidant status. J Am Coll Nutr. 2007;26(2):170–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17536129/].
В журнале Journal of Biomedical Optics было опубликовано замечательное исследование, в котором подробно описывался новый эксперимент: немецкие ученые неинвазивно отслеживали уровень антиоксидантов в коже людей с помощью аргонового лазера в режиме реального времени. Важнейшим результатом исследования стало то, что уровень антиоксидантов может резко упасть в течение 2 часов после стрессового события, а на восстановление нормального уровня может потребоваться до 3 дней[1573 - Darvin ME, Patzelt A, Knorr F, Blume-Peytavi U, Sterry W, Lademann J. One-year study on the variation of carotenoid antioxidant substances in living human skin: influence of dietary supplementation and stress factors. J Biomed Opt. 2008;13(4):044028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19021355/]. На потерю уходят часы, а на восстановление – дни, поэтому здоровое питание особенно важно, когда мы предполагаем, что будем испытывать стресс, болеть или уставать. В идеале мы должны есть богатые антиоксидантами продукты во время каждого приема пищи и перекуса.
Как уменьшить повреждение ДНК
К сожалению, большинство американцев едят много белых продуктов – белый хлеб, белый картофель, белые макароны, белый рис. А вот цветные продукты часто полезнее благодаря своим антиоксидантным пигментам. Черника – один из наиболее ярко окрашенных продуктов, и полученные данные не разочаровывают. Полчашки черники, добавленной к хлопьям на завтрак, способны замедлить падение антиоксидантного потенциала крови через несколько часов после завтрака (но четверть чашки так не работает)[1574 - Blacker BC, Snyder SM, Eggett DL, Parker TL. Consumption of blueberries with a high-carbohydrate, low-fat breakfast decreases postprandial serum markers of oxidation. Br J Nutr. 2013;109(9):1670–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22935321/]. У тех, кто в течение 6 недель пил черничный смузи дважды в день, со временем вдвое снизился уровень свободных радикалов в крови, что может привести к усилению защиты ДНК[1575 - Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/].
Исследователи брали кровь у людей до и после употребления двух чашек размороженной черники и подвергали их лейкоциты воздействию свободных радикалов в виде перекиси водорода[1576 - Del Bо C, Riso P, Campolo J, et al. A single portion of blueberry (Vaccinium corymbosum L) improves protection against DNA damage but not vascular function in healthy male volunteers. Nutr Res. 2013;33(3):220–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/]. Уже через час после употребления черники значительно уменьшилось количество повреждений ДНК. Однако защитный эффект был преходящим. Уязвимость ДНК восстанавливалась в течение 2 часов, поэтому следует стремиться к употреблению богатых антиоксидантами продуктов несколько раз в день.
Протестированные в пробирке лимоны, хурма, клубника, брокколи, сельдерей и яблоки обеспечивали защиту ДНК клеток человека, но это предполагает, что активные компоненты будут всасываться в кровь в концентрации, обеспечивающей защиту[1577 - Szeto YT, Chu WK, Benzie IFF. Antioxidants in fruits and vegetables: a study of cellular availability and direct effects on human DNA. Biosci Biotechnol Biochem. 2006;70(10):2551–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17031063/].
Существуют продукты, которые при ежедневном употреблении в пищу уменьшают повреждение ДНК:
• 30 г смеси орехов (грецких, миндаля и фундука) может уменьшить повреждения ДНК за 12 недель[1578 - Lоpez-Uriarte P, Noguеs R, Saez G, et al. Effect of nut consumption on oxidative stress and the endothelial function in metabolic syndrome. Clin Nutr. 2010;29(3):373–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20064680/];
• пять чайных ложек томатной пасты в день – за 2 недели[1579 - Porrini M, Riso P. Lymphocyte lycopene concentration and DNA protection from oxidative damage is increased in women after a short period of tomato consumption. J Nutr. 2000;130(2):189–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10720168/];
• три четверти чашки размороженного в микроволновой печи шпината[1580 - Porrini M, Riso P, Oriani G. Spinach and tomato consumption increases lymphocyte DNA resistance to oxidative stress but this is not related to cell carotenoid concentrations. Eur J Nutr. 2002;41(3):95–100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12111045/] или одна чашка других приготовленных зеленых листовых овощей в день – за 3 недели[1581 - Frugе AD, Smith KS, Riviere AJ, et al. A dietary intervention high in green leafy vegetables reduces oxidative DNA damage in adults at increased risk of colorectal cancer: biological outcomes of the randomized controlled meat and three greens (M3G) feasibility trial. Nutrients. 2021;13(4):1220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33917165/];
• около четырех чайных ложек порошка шпината – за 2 недели[1582 - Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/];
• две чашки брюссельской капусты, приготовленной на пару, – за 6 дней[1583 - Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/];
• одна порция кресс-салата – за 2 часа[1584 - Fogarty MC, Hughes CM, Burke G, Brown JC, Davison GW. Acute and chronic watercress supplementation attenuates exercise-induced peripheral mononuclear cell DNA damage and lipid peroxidation. Br J Nutr. 2013;109(2):293–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22475430/];
• полторы чашки зеленого чая[1585 - Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/] или томатного[1586 - Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/], апельсинового[1587 - Szeto YT, To TL, Pak SC, Kalle W. A study of DNA protective effect of orange juice supplementation. Appl Physiol Nutr Metab. 2013;38(5):533–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23668761/], красно-апельсинового[1588 - Guarnieri S, Riso P, Porrini M. Orange juice vs vitamin C: effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage in mononuclear blood cells. Br J Nutr. 2007;97(4):639–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17349075/] или морковного сока[1589 - Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/] – от нескольких часов до нескольких недель;
• восемь киви в течение 4 часов[1590 - Collins BH, Horskа A, Hotten PM, Riddoch C, Collins AR. Kiwifruit protects against oxidative DNA damage in human cells and in vitro. Nutr Cancer. 2001;39(1):148–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11588897/] или один киви в день – в течение 3 недель (при этом не было обнаружено существенной разницы между употреблением одного, двух или трех киви в день)[1591 - Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/].
Киви[1592 - Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/], вареная морковь[1593 - Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/] и зеленый чай[1594 - Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/] обладают дополнительным преимуществом: они способствуют репарации ДНК, хотя ранее считалось, что диета на это повлиять не может[1595 - Collins AR, Azqueta A, Langie SAS. Effects of micronutrients on DNA repair. Eur J Nutr. 2012;51(3):261–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22362552/]. А если просто принять таблетку? Добавка, содержащая такое же количество альфа- и бета-каротина, что и морковь, не дала того же эффекта[1596 - Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/].
Экстракты из цельных яблок[1597 - Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/], апельсинов[1598 - Wang J, Deng N, Wang H, et al. Effects of orange extracts on longevity, healthspan, and stress resistance in Caenorhabditis elegans. Molecules. 2020;25(2):351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31952185/], шпината[1599 - Wang E, Wink M. Chlorophyll enhances oxidative stress tolerance in Caenorhabditis elegans and extends its lifespan. PeerJ. 2016;4:e1879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27077003/] и черники[1600 - Salehi B, Azzini E, Zucca P, et al. Plant-derived bioactives and oxidative stress-related disorders: a key trend towards healthy aging and longevity promotion. Appl Sci. 2020;10(3):947. https://www.mdpi.com/2076-3417/10/3/947]увеличивают продолжительность жизни нематоды C. elegans, а отдельные фитонутриенты, такие как галловая кислота, способны не только продлить жизнь C. elegans[1601 - Saul N, Pietsch K, St?rzenbaum SR, Menzel R, Steinberg CEW. Diversity of polyphenol action in Caenorhabditis elegans: between toxicity and longevity. J Nat Prod. 2011;74(8):1713–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21805983/], но и снижать повреждение ДНК человека в течение нескольких дней[1602 - Ferk F, Chakraborty A, J?ger W, et al. Potent protection of gallic acid against DNA oxidation: results of human and animal experiments. Mutat Res. 2011;715(1–2):61–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827773/]. Достаточной для этого суточной дозой является половина чашки клубники, половина манго или несколько столовых ложек порошка кэроба, хотя цельные продукты могут работать еще лучше[1603 - Ferk F, Kundi M, Brath H, et al. Gallic acid improves health-associated biochemical parameters and prevents oxidative damage of DNA in type 2 diabetes patients: results of a placebo-controlled pilot study. Mol Nutr Food Res. 2018;62(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29193677/]. Было установлено, что экстракт цельного яблока увеличивает среднюю продолжительность жизни C. elegans на 39 %, что в 2 раза больше, чем отдельные части яблок или отдельные фитонутриенты[1604 - Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/], такие как кверцетин, которые увеличивают среднюю продолжительность жизни нематоды только на 15 %[1605 - Kampk?tter A, Timpel C, Zurawski RF, et al. Increase of stress resistance and lifespan of Caenorhabditis elegans by quercetin. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2008;149(2):314–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18024103/]. Вода с лимоном увеличивает продолжительность жизни и состояние здоровья мышей[1606 - Shimizu C, Wakita Y, Inoue T, et al. Effects of lifelong intake of lemon polyphenols on aging and intestinal microbiome in the senescence-accelerated mouse prone 1 (SAMP1). Sci Rep. 2019;9(1):3671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30842523/], а амла[1607 - Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/], корица[1608 - Chattopadhyay D, Thirumurugan K. Longevity promoting efficacies of different plant extracts in lower model organisms. Mech Ageing Dev. 2018;171:47–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29526449/], какао[1609 - Bahadorani S, Hilliker AJ. Cocoa confers life span extension in Drosophila melanogaster. Nutr Res. 2008;28(6):377–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19083435/] и куркума[1610 - Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/] продлевают жизнь плодовых мушек. У людей суточная доза антиоксидантов, на 7 % снижающая риск преждевременной смерти, содержится примерно в одной чашке вареного шпината или всего лишь в двух третях чашки ежевики[1611 - Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/].
Приправить специями
Специи – самые мощные защитники ДНК. Всего одна неделя ежедневного употребления примерно двух чайных ложек розмарина или шалфея, полутора чайных ложек молотого имбиря или кумина, трех четвертей чайной ложки паприки или даже одной десятой чайной ложки готовой куркумы может защитить наши нити ДНК от разрушения[1612 - Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/]. Оказалось, что ежедневное употребление четверти чайной ложки амлы – порошка из сушеного индийского крыжовника – также снижает уровень окислительного повреждения ДНК[1613 - Kapoor MP, Suzuki K, Derek T, Ozeki M, Okubo T. Clinical evaluation of Emblica Officinalis Gatertn (Amla) in healthy human subjects: health benefits and safety results from a randomized, double-blind, crossover placebo-controlled study. Contemp Clin Trials Commun. 2020;17:100499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31890983/]. Этого и следовало ожидать, поскольку сушеные травы и специи в пересчете на граммы обладают наибольшим антиоксидантным потенциалом[1614 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/].
Например, пряные травы и специи в 10 раз превосходят по антиоксидантной силе орехи и семечки. Конечно, проще съесть 30 г орехов, чем столько же мускатного ореха, но антиоксидантный потенциал некоторых пряностей и специй зашкаливает настолько, что даже небольшая их щепотка может принести много пользы. Например, добавление одной чайной ложки сушеного орегано в тарелку цельнозерновых спагетти с маринарой и приготовленной на пару брокколи почти удваивает антиоксидантную силу блюда. Две трети чайной ложки майорана дадут такой же эффект. Половина чайной ложки корицы более чем в 5 раз увеличивает содержание антиоксидантов в овсяной каше[1615 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/], и у нас есть этому подтверждение. Дюжина рандомизированных контролируемых исследований показала, что корица – как кассия, так и цейлонская – в дозах от половины чайной ложки до полутора чайных ложек в день может увеличить антиоксидантный потенциал кровеносной системы и уменьшить повреждение свободными радикалами[1616 - Zhu C, Yan H, Zheng Y, Santos HO, Macit MS, Zhao K. Impact of cinnamon supplementation on cardiometabolic biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2020;53:102517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33066854/].
Не забывайте о свежей зелени. Столовая ложка свежих листьев мелиссы примерно вдвое увеличивает содержание антиоксидантов в салате из салата и помидоров, как и половина столовой ложки орегано или мяты или даже три четверти чайной ложки майорана, тимьяна или шалфея[1617 - Ninfali P, Mea G, Giorgini S, Rocchi M, Bacchiocca M. Antioxidant capacity of vegetables, spices and dressings relevant to nutrition. Br J Nutr. 2005;93(2):257–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15788119/]. При приготовлении заправки не забывайте, что десятки рандомизированных контролируемых исследований показали: небольшие дозы имбиря[1618 - Morvaridzadeh M, Sadeghi E, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) supplementation on oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis. J Food Biochem. 2021;45(2):e13612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33458848/] и чеснока[1619 - Askari M, Mozaffari H, Darooghegi Mofrad M, et al. Effects of garlic supplementation on oxidative stress and antioxidative capacity biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2021;35(6):3032–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33484037/] повышают антиоксидантный потенциал крови и уменьшает повреждение свободными радикалами, поэтому старайтесь включать в состав заправки и то и другое.
А кто будет за главного? Гвоздика. Один из моих любимых способов насладиться ею требует всего нескольких минут на приготовление. Я просто разогреваю сладкий картофель в микроволновой печи, а затем делаю из него пюре с добавлением корицы и щепотки гвоздики, что придает ему оттенок тыквенного пирога. Недорогая, простая и легкая закуска, содержащая больше антиоксидантов, чем получают за неделю люди, придерживающиеся стандартной американской диеты[1620 - Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/].
А что же какао? Оказалось, что употребление какао снижает уровень маркеров окислительного стресса[1621 - Mehrabani S, Arab A, Mohammadi H, Amani R. The effect of cocoa consumption on markers of oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of interventional studies. Complement Ther Med. 2020;48:102240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987247/], а также нормализует артериальное давление[1622 - Grassi D, Desideri G, Necozione S, et al. Cocoa consumption dose-dependently improves flow-mediated dilation and arterial stiffness decreasing blood pressure in healthy individuals. J Hypertens. 2015;33(2):294–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25380152/]. Темный шоколад способен сделать то же самое, но не белый[1623 - Taubert D, Berkels R, Roesen R, Klaus W. Chocolate and blood pressure in elderly individuals with isolated systolic hypertension. JAMA. 2003;290(8):1029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12941673/] или молочный шоколад[1624 - Carnevale R, Loffredo L, Pignatelli P, et al. Dark chocolate inhibits platelet isoprostanes via NOX2 down-regulation in smokers. J Thromb Haemost. 2012;10(1):125–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22066819/]. Однако какао может нейтрализовать прооксидантное действие молока[1625 - Parsaeyan N, Mozaffari-Khosravi H, Absalan A, Mozayan MR. Beneficial effects of cocoa on lipid peroxidation and inflammatory markers in type 2 diabetic patients and investigation of probable interactions of cocoa active ingredients with prostaglandin synthase-2 (PTGS-2/COX-2) using virtual analysis. J Diabetes Metab Disord. 2014;13(1):30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24495354/], а соевое молоко само противостоит свободнорадикальному повреждению[1626 - Onuegbu AJ, Olisekodiaka JM, Irogue SE, et al. Consumption of soymilk reduces lipid peroxidation but may lower micronutrient status in apparently healthy individuals. J Med Food. 2018;21(5):506–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29432056/] (а вот рисовое молоко может ухудшить ситуацию)[1627 - Ballard KD, Mah E, Guo Y, Pei R, Volek JS, Bruno RS. Low-fat milk ingestion prevents postprandial hyperglycemia-mediated impairments in vascular endothelial function in obese individuals with metabolic syndrome. J Nutr. 2013;143(10):1602–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23966328/].
Пересол или недосол
Натрий является одним из наиболее часто игнорируемых прооксидантных компонентов питания. Я подробно рассказываю об этом в своем видеоролике see.nf/salty. Один-единственный прием пищи с привычным количеством соли может значительно ухудшить работу артерий в течение 30 минут[1628 - Dickinson KM, Clifton PM, Keogh JB. Endothelial function is impaired after a high-salt meal in healthy subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(3):500–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21228265/] за счет подавления мощного антиоксидантного фермента нашего организма, называемого супероксиддисмутазой[1629 - Jablonski KL, Racine ML, Geolfos CJ, et al. Dietary sodium restriction reverses vascular endothelial dysfunction in middle-aged/older adults with moderately elevated systolic blood pressure. J Am Coll Cardiol. 2013;61(3):335–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23141486/], который в обычных условиях может обезвреживать миллион свободных радикалов в секунду[1630 - McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit 7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/].
Напитки, защищающие ДНК
Хотя лучше всего употреблять цельные фрукты, но и соки неплохи: в рандомизированных контролируемых исследованиях было обнаружено снижение повреждения свободными радикалами после употребления соков из терпкой вишни[1631 - Chai SC, Davis K, Zhang Z, Zha L, Kirschner KF. Effects of tart cherry juice on biomarkers of inflammation and oxidative stress in older adults. Nutrients. 2019;11(2):228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30678193/], апельсина[1632 - Dourado GKZS, Cesar TB. Investigation of cytokines, oxidative stress, metabolic, and inflammatory biomarkers after orange juice consumption by normal and overweight subjects. Food Nutr Res. 2015;59(1):28147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26490535/], граната[1633 - Shema-Didi L, Sela S, Ore L, et al. One year of pomegranate juice intake decreases oxidative stress, inflammation, and incidence of infections in hemodialysis patients: a randomized placebo-controlled trial. Free Radic Biol Med. 2012;53(2):297–304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609423/], томата[1634 - Ghavipour M, Sotoudeh G, Ghorbani M. Tomato juice consumption improves blood antioxidative biomarkers in overweight and obese females. Clin Nutr. 2015;34(5):805–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25466953/], проростков пшеницы[1635 - Shyam R, Singh SN, Vats P, et al. Wheat grass supplementation decreases oxidative stress in healthy subjects: a comparative study with spirulina. J Altern Complement Med. 2007;13(8):789–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17983333/] и клюквы с низким содержанием сахара[1636 - Basu A, Betts NM, Ortiz J, Simmons B, Wu M, Lyons TJ. Low-calorie cranberry juice decreases lipid oxidation and increases plasma antioxidant capacity in women with metabolic syndrome. Nutr Res. 2011;31(3):190–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21481712/].Виноградный сок также может повысить антиоксидантную способность крови[1637 - de Lima Tavares Toscano L, Silva AS, de Fran?a ACL, et al. A single dose of purple grape juice improves physical performance and antioxidant activity in runners: a randomized, crossover, double-blind, placebo study. Eur J Nutr. 2020;59(7):2997–3007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31732851/]. А как насчет вина?
Красное вино способно сильно повышать антиоксидантную способность крови[1638 - Cao G, Russell RM, Lischner N, Prior RL. Serum antioxidant capacity is increased by consumption of strawberries, spinach, red wine or vitamin C in elderly women. J Nutr. 1998;128(12):2383–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9868185/] – даже до такой степени, что удается сгладить (но не устранить) всплеск окисления, вызванный средиземноморской едой, включающей жареную рыбу[1639 - Ursini F, Zamburlini A, Cazzolato G, Maiorino M, Bon GB, Sevanian A. Postprandial plasma lipid hydroperoxides: a possible link between diet and atherosclerosis. Free Radic Biol Med. 1998;25(2):250–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9667503/]. Однако постоянное потребление вина, по-видимому, не помогает. Когда курильщики в течение нескольких недель ежедневно выпивали около двух бокалов красного, белого или безалкогольного красного вина, только у тех, кто пил безалкогольное вино, наблюдалось снижение уровня маркеров оксидантного стресса[1640 - Caccetta RAA, Burke V, Mori TA, Beilin LJ, Puddey IB, Croft KD. Red wine polyphenols, in the absence of alcohol, reduce lipid peroxidative stress in smoking subjects. Free Radic Biol Med. 2001;30(6):636–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295361/]. Возможно, это связано с известным прооксидантным действием алкоголя[1641 - Meagher EA, Barry OP, Burke A, et al. Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans. J Clin Invest. 1999;104(6):805–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10491416/].
Оказалось, что у курильщиков, употребляющих алкоголь, повреждения хромосом встречаются в 2 раза чаще, чем у курильщиков-трезвенников, но при прочих равных условиях у курильщиков, употребляющих зеленый чай, повреждений примерно на треть меньше. (Еще лучше обстоят дела у тех, кто вообще не курит, – у них повреждений в 10 раз меньше)[1642 - Xue KX, Wang S, Ma GJ, et al. Micronucleus formation in peripheral-blood lymphocytes from smokers and the influence of alcohol- and tea-drinking habits. Int J Cancer. 1992;50(5):702–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1544703/]. Хотя ни кофе[1643 - Bloomer RJ, Trepanowski JF, Farney TM. Influence of acute coffee consumption on postprandial oxidative stress. Nutr Metab Insights. 2013;6:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23935371/], ни зеленый чай[1644 - Takahashi M, Miyashita M, Suzuki K, et al. Acute ingestion of catechin-rich green tea improves postprandial glucose status and increases serum thioredoxin concentrations in postmenopausal women. Br J Nutr. 2014;112(9):1542–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230741/]не способны блокировать оксидантный стресс, вызванный приемом пищи с высоким содержанием жиров, как зеленый, так и черный чай уже через 30 минут после приема повышают общий антиоксидантный потенциал крови, и он может сохраняться в течение как минимум 2 часов. (Антиоксидантный потенциал зеленого чая примерно на 50 % выше, чем черного)[1645 - Leenen R, Roodenburg AJ, Tijburg LB, Wiseman SA. A single dose of tea with or without milk increases plasma antioxidant activity in humans. Eur J Clin Nutr. 2000;54(1):87–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10694777/]. Хотя данные о влиянии добавления молока в чай неоднозначны, большинство исследований показали, что употребление чая с молоком снижает или даже полностью подавляет антиоксидантные свойства чая[1646 - Rashidinejad A, Birch EJ, Sun-Waterhouse D, Everett DW. Addition of milk to tea infusions: helpful or harmful? Evidence from in vitro and in vivo studies on antioxidant properties. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(15):3188–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517348/].
Уже через час после чашки зеленого чая активность инициирующего фермента ДНК-репарации, устраняющего окислительные повреждения ДНК, значительно повышается, а две чашки в день в течение недели повышают ее еще больше[1647 - Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/]. Одна кружка (300 мл) зеленого чая в день в течение 4 недель повышает устойчивость ДНК к свободнорадикальным повреждениям[1648 - Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/]. Более того, чай настолько хорошо защищает ДНК, что его можно использовать для хранения свежих образцов спермы до тех пор, пока их не удастся должным образом охладить[1649 - Dias TR, Alves MG, Tomаs GD, Socorro S, Silva BM, Oliveira PF. White tea as a promising antioxidant medium additive for sperm storage at room temperature: a comparative study with green tea. J Agric Food Chem. 2014;62(3):608–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24372402/].
Как прооксиданты могут оказывать антиоксидантное действие
Парадоксально, но факт: активизация антиоксидантных и репарационных защитных сил ДНК, по-видимому, является следствием мягкого прооксидантного действия зеленого чая, и это явление можно сравнить с тренировками[1650 - Choi SW, Yeung VTF, Collins AR, Benzie IFF. Redox-linked effects of green tea on DNA damage and repair, and influence of microsatellite polymorphism in HMOX-1: results of a human intervention trial. Mutagenesis. 2015;30(1):129–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25527735/]. Его называют «парадоксальным окислительным стрессом, вызванным физической нагрузкой»[1651 - Leaf DA, Kleinman MT, Hamilton M, Deitrick RW. The exercise-induced oxidative stress paradox: the effects of physical exercise training. Am J Med Sci. 1999;317(5):295–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10334116/]. Ультрамарафонцы во время забега могут генерировать такое количество свободных радикалов, что те способны повредить ДНК значительной части собственных клеток[1652 - Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/]. Почему, казалось бы, полезное действие (физическая нагрузка) может привести к пагубным последствиям? Потому что упражнения сами по себе не всегда являются полезными для здоровья, важен лишь период восстановления после них[1653 - Vollaard NBJ, Shearman JP, Cooper CE. Exercise-induced oxidative stress: myths, realities and physiological relevance. Sports Med. 2005;35(12):1045–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16336008/]. Например, выяснилось, что тренировки усиливают антиоксидантную защиту организма за счет повышения активности антиоксидантных ферментов. Таким образом, спортсмены могут получить удар по ДНК во время забега, но через неделю они не просто возвращаются к исходному уровню повреждения ДНК – оно снижается, предположительно потому, что предшествующая нагрузка активизировала антиоксидантную защиту[1654 - Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/].
Таким образом, легкий окислительный стресс, вызываемый зеленым чаем и физическими упражнениями, можно рассматривать как благотворное воздействие, аналогичное вакцинации. Бросив организму небольшой вызов, мы можем вызвать ответную реакцию, благоприятную в долгосрочной перспективе. Концепция, согласно которой низкие уровни повреждающего воздействия могут стимулировать защитные механизмы – «то, что не убивает нас, делает нас сильнее», – известна как гормезис[1655 - Fisher-Wellman K, Bloomer RJ. Acute exercise and oxidative stress: a 30 year history. Dyn Med. 2009;8:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19144121/] (см. с. 562).
Прием антиоксидантов, таких как витамин С и витамин Е, может блокировать активность антиоксидантных ферментов, вызванную физической нагрузкой, и тем самым снижать полезное действие тренировок; употребление богатых антиоксидантами продуктов питания – лучший выбор[1656 - Ristow M, Zarse K, Oberbach A, et al. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(21):8665–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19433800/]. В то время как добавки витамина С, по-видимому, снижают физическую выносливость[1657 - Braakhuis AJ. Effect of vitamin C supplements on physical performance. Curr Sports Med Rep. 2012;11(4):180–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22777327/], фрукты[1658 - Kashi DS, Shabir A, Da Boit M, Bailey SJ, Higgins MF. The efficacy of administering fruit-derived polyphenols to improve health biomarkers, exercise performance and related physiological responses. Nutrients. 2019;11(10):E2389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591287/] и овощи[1659 - Van der Avoort CMT, Van Loon LJC, Hopman MTE, Verdijk LB. Increasing vegetable intake to obtain the health promoting and ergogenic effects of dietary nitrate. Eur J Clin Nutr. 2018;72(11):1485–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29559721/] обладают эргогенными свойствами, повышая работоспособность без ущерба для защитной адаптационной реакции[1660 - Trapp D, Knez W, Sinclair W. Could a vegetarian diet reduce exercise-induced oxidative stress? A review of the literature. J Sports Sci. 2010;28(12):1261–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20845212/]. Более того, фрукты и овощи могут даже усиливать пользу от тренировок. Было показано, что черная смородина[1661 - Lyall KA, Hurst SM, Cooney J, et al. Short-term blackcurrant extract consumption modulates exercise-induced oxidative stress and lipopolysaccharide-stimulated inflammatory responses. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;297(1):R70–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403859/] и лимонная вербена[1662 - Funes L, Carrera-Quintanar L, Cerdаn-Calero M, et al. Effect of lemon verbena supplementation on muscular damage markers, proinflammatory cytokines release and neutrophils’ oxidative stress in chronic exercise. Eur J Appl Physiol. 2011;111(4):695–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20967458/] – богатый антиоксидантами травяной чай – защищают от окислительного стресса, вызванного физической нагрузкой, и в то же время улучшают адаптацию к нагрузке.
Учитывая эффект гормезиса, возникающий в результате мягких прооксидантных нагрузок, таких как зеленый чай и физическая активность, необходимо слишком упрощенное представление: «антиоксиданты – хорошо, свободные радикалы – плохо»[1663 - Ghezzi P, Jaquet V, Marcucci F, Schmidt HHHW. The oxidative stress theory of disease: levels of evidence and epistemological aspects. Br J Pharmacol. 2017;174(12):1784–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27425643/] пересмотреть[1664 - Scudellari M. The science myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/]. Пожалуй, нигде это не проявляется так ярко, как в случае с брокколи.
Капустный переключатель
Пищевые антиоксиданты, которые мы получаем из растений, представляют собой лишь вторую линию защиты от свободных радикалов[1665 - Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/]. На первом рубеже стоят наши собственные антиоксидантные ферменты. Человеческий организм естественным образом производит 100 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 свободных радикалов в час[1666 - Milisav I, Ribaric S, Poljsak B. Antioxidant vitamins and ageing. Subcell Biochem. 2018;90:1–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779004/]. Мы вырабатываем такие ферменты, как каталаза, – самый быстрый фермент в нашем организме, способный ежесекундно превращать буквально миллионы молекул перекиси водорода в воду и кислород[1667 - Smejkal GB, Kakumanu S. Enzymes and their turnover numbers. Expert Rev Proteom. 2019;16(7):543–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31220960/]. (Помните, как шипит перекись водорода, когда вы льете ее на рану? Это пузырьки кислорода, образуемые ферментом каталазой.) Можно ли как-то усилить эту первую линию антиоксидантной защиты?
В 1980-х годах ученые впервые обнаружили специфическую генетическую последовательность в промоторных областях десятков[1668 - Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/], а затем и сотен цитопротекторных (защищающих клетки) генов[1669 - Zang H, Mathew RO, Cui T. The dark side of Nrf2 in the heart. Front Physiol. 2020;11:722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32733266/]. Были выявлены промотирующие гены, кодирующие антиоксидантные ферменты, которые гасят свободные радикалы напрямую (каталаза)[1670 - Brandes MS, Gray NE. NRF2 as a therapeutic target in neurodegenerative diseases. ASN Neuro. 2020;12:1759091419899782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31964153/], ферменты, которые производят антиоксиданты (глутатион)[1671 - Sharma V, Kaur A, Singh TG. Counteracting role of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 pathway in Alzheimer’s disease. Biomed Pharmacother. 2020;129:110373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32603894/] и даже гены ферментов восстановления ДНК[1672 - Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/] и ферментов детоксикации в нашей печени[1673 - Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/]. Эти элементы антиоксидантного ответа могут активировать всю нашу глобальную систему антиоксидантной защиты одновременно.
В 1990-х годах был открыт триггер – Nrf2, белок, плавающий в цитоплазме клетки и обычно связанный с белком-супрессором[1674 - Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/]. Но когда этот белок-супрессор окисляется, он высвобождает Nrf2, который затем способен проникать в ядро клетки, связываться с элементами антиоксидантного ответа и активировать мощную батарею антиоксидантных защитных механизмов[1675 - Ferguson LR, Schlothauer RC. The potential role of nutritional genomics tools in validating high health foods for cancer control: broccoli as example. Mol Nutr Food Res. 2012;56(1):126–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22147677/]. Весь процесс может быть завершен в течение 15 минут[1676 - Sun Y, Yang T, Leak RK, Chen J, Zhang F. Preventive and protective roles of dietary Nrf2 activators against central nervous system diseases. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(3):326–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28042770/]. Nrf2 считается «главным регулятором реакции на экологический стресс»[1677 - Yang L, Palliyaguru DL, Kensler TW. Frugal chemoprevention: targeting Nrf2 with foods rich in sulforaphane. Semin Oncol. 2016;43(1):146–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26970133/] и экспрессируется повсеместно во всех клетках[1678 - Qu Z, Sun J, Zhang W, Yu J, Zhuang C. Transcription factor NRF2 as a promising therapeutic target for Alzheimer’s disease. Free Radic Biol Med. 2020;159:87–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730855/] – он только и ждет, когда его освободят, чтобы нажать тревожную кнопку и активировать клеточную защиту.
Nrf2 также называют «хранителем здоровья и сторожем видового долголетия»[1679 - Lewis KN, Mele J, Hayes JD, Buffenstein R. Nrf2, a guardian of healthspan and gatekeeper of species longevity. Integr Comp Biol. 2010;50(5):829–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21031035/]. Усиление Nrf2-сигнализации приводит к значительному увеличению продолжительности жизни у C. elegans[1680 - Tullet JMA, Hertweck M, An JH, et al. Direct inhibition of the longevity-promoting factor SKN-1 by insulin-like signaling in C. elegans. Cell. 2008;132(6):1025–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358814/]и плодовых мушек[1681 - Sykiotis GP, Bohmann D. Keap1/Nrf2 signaling regulates oxidative stress tolerance and lifespan in Drosophila. Dev Cell. 2008;14(1):76–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18194654/] и коррелирует с максимальным потенциалом продолжительности жизни у десяти видов грызунов[1682 - Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/]. Например, у долгоживущих голых землекопов ген Nrf2 экспрессируется в 6 раз больше, чем у мышей[1683 - Yu C, Li Y, Holmes A, et al. RNA sequencing reveals differential expression of mitochondrial and oxidation reduction genes in the long-lived naked mole-rat when compared to mice. PLoS ONE. 2011;6(11):e26729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22073188/], и это сочетается с более низкой экспрессией белков-супрессоров[1684 - Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/]. Это может объяснить не только то, почему они живут в 8 раз дольше[1685 - Andziak B, O’Connor TP, Buffenstein R. Antioxidants do not explain the disparate longevity between mice and the longest-living rodent, the naked mole-rat. Mech Ageing Dev. 2005;126(11):1206–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16087218/], но и то, что для уничтожения одного и того же процента клеток кожи голых землекопов требуется в 100 раз большая концентрация токсинов – тяжелых металлов и химиотерапевтических препаратов, – чем у мышей[1686 - Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/]. Это маленькие голые машины для детоксикации.
К сожалению, с возрастом уровень Nrf2[1687 - Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/] и его сигнальная активность снижаются[1688 - Zhou L, Zhang H, Davies KJA, Forman HJ. Aging-related decline in the induction of Nrf2-regulated antioxidant genes in human bronchial epithelial cells. Redox Biol. 2018;14:35–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28863281/]. Хотя тридцать минут езды на велосипеде могут повысить их уровень[1689 - Mallard AR, Spathis JG, Coombes JS. Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) and exercise. Free Radic Biol Med. 2020;160:471–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32871230/], но самым мощным природным индуктором Nrf2 на планете может быть сульфорафан[1690 - Zhang DD, Chapman E. The role of natural products in revealing NRF2 function. Nat Prod Rep. 2020;37(6):797–826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32400766/] – соединение, которое образуется, когда мы разжевываем крестоцветные овощи: брокколи, белокочанную капусту, коллард и цветную капусту. Сульфорафан, как и активные компоненты зеленого чая и куркумы, освобождает Nrf2, окисляя его белок-супрессор, что омолаживает пожилых мышей[1691 - Su X, Jiang X, Meng L, Dong X, Shen Y, Xin Y. Anticancer activity of sulforaphane: the epigenetic mechanisms and the Nrf2 signaling pathway. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:5438179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29977456/]. Те из них, кого кормили сульфорафаном, имели более высокую силу хвата по сравнению с молодыми и так же хорошо двигались на беговой дорожке[1692 - Bose C, Alves I, Singh P, et al. Sulforaphane prevents age-associated cardiac and muscular dysfunction through Nrf2 signaling. Aging Cell. 2020;19(11):e13261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067900/]. Активация Nrf2 привела к уменьшению повреждений ДНК и потери мышечной массы, а также к улучшению работы сердца и продолжительности жизни.
А что насчет нас? Сульфорафан также может восстанавливать активность Nrf2 в наших стареющих тканях[1693 - Kubo E, Chhunchha B, Singh P, Sasaki H, Singh DP. Sulforaphane reactivates cellular antioxidant defense by inducing Nrf2/ARE/Prdx6 activity during aging and oxidative stress. Sci Rep. 2017;7:14130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074861/], вот почему сульфорафан способен задерживать старение стволовых клеток человека[1694 - Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/]. Всего одно соцветие брокколи в день может значительно уменьшить повреждение ДНК сигаретным дымом[1695 - Riso P, Martini D, M?ller P, et al. DNA damage and repair activity after broccoli intake in young healthy smokers. Mutagenesis. 2010;25(6):595–602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20713433/], а две ежедневные чашки брюссельской капусты способны минимизировать повреждение ДНК одним из видов канцерогенов вареного мяса (гетероциклическим амином)[1696 - Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/]. Примерно треть чашки в день капусты брокколи поможет нашему организму очиститься от бензола, загрязняющего воздух[1697 - Egner PA, Chen JG, Zarth AT, et al. Rapid and sustainable detoxication of airborne pollutants by broccoli sprout beverage: results of a randomized clinical trial in China. Cancer Prev Res. 2014;7(8):813–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24913818/]. В одном из исследований было обнаружено, что сульфорафан способен уменьшать воспаление, вызванное автомобильными выхлопами, – их впрыскивали в нос испытуемым в объеме, имитирующем многочасовое пребывание на автостраде в Лос-Анджелесе в час пик[1698 - Heber D, Li Z, Garcia-Lloret M, et al. Sulforaphane-rich broccoli sprout extract attenuates nasal allergic response to diesel exhaust particles. Food Funct. 2014;5(1):35–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24287881/].
Овощи семейства крестоцветных настолько активизируют наши пути детоксикации, что любителям брокколи, чтобы получить прежнюю дозу удовольствия от кофе, возможно, придется пить его больше, поскольку метаболический путь, который выводит кофеин, может сильно активизироваться[1699 - Eagles SK, Gross AS, McLachlan AJ. The effects of cruciferous vegetable-enriched diets on drug metabolism: a systematic review and meta-analysis of dietary intervention trials in humans. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):212–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32086800/]. Защиту, которую дают нам овощи семейства капустных, можно продемонстрировать даже на практике. Если перед пребыванием на солнце нанести на кожу экстракт брокколи, то покраснение от солнечного ожога уменьшится на 35 % за счет снижения повреждения тканей ультрафиолетовыми лучами благодаря активации Nrf2[1700 - Knatko EV, Ibbotson SH, Zhang Y, et al. Nrf2 activation protects against solar-simulated ultraviolet radiation in mice and humans. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(6):475–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25804610/].
Открытие того, что сульфорафан способен включать Nrf2, вероятно, является предвестником «новой парадигмы в науке о питании»[1701 - Houghton CA, Fassett RG, Coombes JS. Sulforaphane and other nutrigenomic Nrf2 activators: can the clinician’s expectation be matched by the reality? Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:7857186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26881038/]. Потребление крестоцветных овощей снижает риск сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, а также смерти от всех причин, вместе взятых[1702 - Aune D, Giovannucci E, Boffetta P, et al. Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality – a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Int J Epidemiol. 2017;46(3):1029–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28338764/]. Даже те, кто в среднем съедает всего одно соцветие брокколи в день, имеют более низкий уровень смертности, чем те, кто ест ее мало или вообще не ест[1703 - Mori N, Shimazu T, Charvat H, et al. Cruciferous vegetable intake and mortality in middle-aged adults: a prospective cohort study. Clin Nutr. 2019;38(2):631–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29739681/]. Однако преимущества брокколи могут выходить за рамки сульфорафана. Животные, которых кормили диетой с 1 % брокколи, жили дольше в сравнении с теми, которым давали только сульфорафан в количестве, равном содержащемуся в брокколи (только препарат, без добавления в рацион брокколи). Салаты с сульфорафаном превосходят чистые добавки с сульфорафаном[1704 - Gr?nwald S, Stellzig J, Adam IV, et al. Longevity in the red flour beetle Tribolium castaneum is enhanced by broccoli and depends on nrf-2, jnk-1 and foxo-1 homologous genes. Genes Nutr. 2013;8(5):439–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23321956/].
Усиление образования сульфорафана
Окисление сырых крестоцветных овощей может ускорить образование сульфорафана. Неплохо добавить в салат из нашинкованной капусты лимонный сок, но еще лучше – уксус, предположительно из-за более высокого содержания в нем кислоты. Однако при приготовлении капусты может быть и обратная ситуация. Вареная краснокочанная капуста должна сохранить темный цвет, а не порозоветь, это свидетельствует о более щелочной среде, которая помогает сохранить важнейшие крестоцветные компоненты от разрушения[1705 - Hanschen FS. Domestic boiling and salad preparation habits affect glucosinolate degradation in red cabbage (Brassica oleracea var. capitata f. rubra). Food Chem. 2020;321:126694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32244140/] (см. see.nf/cabbageph). Однако наиболее важным приемом при приготовлении пищи является пауза между шинковкой и нагреванием, моя стратегия «порежь и оставь», подробно описанная в разделе «Крестоцветные овощи» в книге «Не сдохни!» и в моем видеоролике see.nf/hackandhold.
Жировой реактор
Мы знаем, что некоторые продукты обладают антиоксидантными свойствами, а другие, напротив, выступают в роли прооксидантов. Подобно тому как диетический индекс воспаления был разработан для оценки противо- и провоспалительных продуктов, для оценки оксидантного баланса было разработано более 20 систем. В целом чем больше стрелка отклоняется в сторону прооксидантов, тем выше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек, а также риск заболеть и умереть от рака и всех остальных причин, вместе взятых. Хотя системы оценки имеют разный набор компонентов, все они сходятся в том, что физические упражнения, крестоцветные овощи и некоторые компоненты цельной растительной пищи, такие как клетчатка и каротиноидные фитонутриенты, являются чистыми антиоксидантами, подавляющими свободные радикалы, тогда как мясо, алкоголь, жир и курение – прооксидантами, генерирующими свободные радикалы. Из всех пищевых прооксидантов насыщенные жиры считаются самыми вредными[1706 - Hernаndez-Ruiz А, Garc?a-Villanova B, Guerra-Hernаndez E, Amiano P, Ruiz-Canela M, Molina-Montes E. A review of a priori defined oxidative balance scores relative to their components and impact on health outcomes. Nutrients. 2019;11(4):774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30987200/].
Гетероциклические амины – канцерогенные соединения, образующиеся при варке мяса или курении табака[1707 - Holland RD, Gehring T, Taylor J, Lake BG, Gooderham NJ, Turesky RJ. Formation of a mutagenic heterocyclic aromatic amine from creatinine in urine of meat eaters and vegetarians. Chem Res Toxicol. 2005;18(3):579–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15777097/], – могут вызывать образование свободных радикалов[1708 - Carvalho AM, Miranda AM, Santos FA, Loureiro APM, Fisberg RM, Marchioni DM. High intake of heterocyclic amines from meat is associated with oxidative stress. Br J Nutr. 2015;113(8):1301–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25812604/], но это не единственная причина, по которой мясо и мясные продукты способствуют окислительному стрессу[1709 - Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/].Наш желудок действует как биореактор[1710 - Kanner J, Lapidot T. The stomach as a bioreactor: dietary lipid peroxidation in the gastric fluid and the effects of plant-derived antioxidants. Free Radic Biol Med. 2001;31(11):1388–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11728810/], в котором гемовые белки крови и мышц окисляют жир в кислотной ванне желудка. При забое цыплят из них выкачивается только половина крови[1711 - Mohamed B, Mohamed I. The effects of residual blood of carcasses on poultry technological quality. Food Nutri Sci. 2012;03(10):1382–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=23386], а остаток оказывается мощным фактором, способствующим окислению жира. Понимая это, некоторые представители отрасли выступают за дополнительный этап обезглавливания в процессе забоя[1712 - Alvarado CZ, Richards MP, O’Keefe SF, Wang H. The effect of blood removal on oxidation and shelf life of broiler breast meat. Poult Sci. 2007;86(1):156–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17179431/].
Когда мы потребляем окисленный (прогорклый) жир, он может попасть в состав холестериновых частиц ЛПНП, что ускоряет развитие атеросклероза – снижения эластичности артерий, заболевания, являющегося основной причиной смерти[1713 - Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/]. Уровень окисленных жиров в циркулирующих ЛПНП может удвоиться после употребления в течение 4 дней котлет из индейки, приготовленных на гриле[1714 - Gorelik S, Kanner J, Schurr D, Kohen R. A rational approach to prevent postprandial modification of LDL by dietary polyphenols. J Funct Foods. 2013;5(1):163–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464612001466?via%3Dihub]. (Повреждающее действие может быть снижено употреблением ягод вместе с мясной пищей. См. главу «Ягоды»). В этом, очевидно, причина того, что вегетарианцы, по-видимому, защищены от сердечно-сосудистых заболеваний[1715 - Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628. Published May 6, 2021. Accessed July 10, 2021.; https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628], но окисленные жиры образуются и при нагревании растительных масел[1716 - Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/]. Любители сверхпереработанной нездоровой пищи больше страдают от повреждения ДНК, чем те, кто избегает «мусорной» пищи[1717 - Edalati S, Bagherzadeh F, Asghari Jafarabadi M, Ebrahimi-Mamaghani M. Higher ultra-processed food intake is associated with higher DNA damage in healthy adolescents. Br J Nutr. 2021;125(5):568–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32513316/]. Однако окисление животных жиров может быть еще хуже из-за «ужасных оксистеролов»[1718 - Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/].
Антиоксидантный статус вегетарианцев
Как в систематических[1719 - Aleksandrova K, Koelman L, Rodrigues CE. Dietary patterns and biomarkers of oxidative stress and inflammation: a systematic review of observational and intervention studies. Redox Biol. 2021;42:101869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541846/], так и в несистематических[1720 - Benzie IFF, Wachtel-Galor S. Vegetarian diets and public health: biomarker and redox connections. Antioxid Redox Signal. 2010;13(10):1575–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20222825/] обзорах был сделан вывод о том, что растительная диета защищает от повреждения свободными радикалами, что «может объяснить, почему вегетарианцы живут дольше»[1721 - Burri BJ. Antioxidant status in vegetarians versus omnivores: a mechanism for longer life? Nutrition. 2000;16(2):149–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10755825/]. Большинство исследований показывают, что вегетарианцы, например, меньше подвержены окислительному стрессу[1722 - Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Bеderovа A, Klvanovа J, Brtkovа A, Grancicovа E. Lipid and antioxidant blood levels in vegetarians. Nahrung. 1996;40(1):17–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8975140/], [1723 - Kovаcikovа Z, Cerhata D, Kadrabovа J, Madaric A, Ginter E. Antioxidant status in vegetarians and nonvegetarians in Bratislava region (Slovakia). Z Ernahrungswiss. 1998;37(2):178–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9698645/], [1724 - Nagyovа A, Kudlаckovа M, Grancicovа E, Magаlovа T. LDL oxidizability and antioxidative status of plasma in vegetarians. Ann Nutr Metab. 1998;42(6):328–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9895420/], [1725 - Boanca MM, Colosi HA, Craciun EC. The impact of the lacto-ovo vegetarian diet on the erythrocyte superoxide dismutase activity: a study in the Romanian population. Eur J Clin Nutr. 2014;68(2):184–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24105324/], [1726 - Krajcovicovа-Kudlаckovа M, Valachovicovа M, Paukovа V, Du?inskа M. Effects of diet and age on oxidative damage products in healthy subjects. Physiol Res. 2008;57(4):647–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17705666/], [1727 - Somannavar MS, Kodliwadmath MV. Correlation between oxidative stress and antioxidant defence in South Indian urban vegetarians and non-vegetarians. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16(3):351–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22530352/], [1728 - Manjari V, Suresh Y, Sailaja Devi MM, Das UN. Oxidant stress, anti-oxidants and essential fatty acids in South Indian vegetarians and non-vegetarians. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2001;64(1):53–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11161585/], [1729 - Kim MK, Cho SW, Park YK. Long-term vegetarians have low oxidative stress, body fat, and cholesterol levels. Nutr Res Pract. 2012;6(2):155–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22586505/], но некоторые не демонстрируют заметных отличий от мясоедов[1730 - Szeto YT, Kwok TCY, Benzie IFF. Effects of a long-term vegetarian diet on biomarkers of antioxidant status and cardiovascular disease risk. Nutrition. 2004;20(10):863–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15474873/], [1731 - Gajski G, Geric M, Vucic Lovrencic M, et al. Analysis of health-related biomarkers between vegetarians and non-vegetarians: a multi-biomarker approach. J Funct Foods. 2018;48:643–53. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464618304109?via%3Dihub] или рыбоедов[1732 - Poornima K, Cariappa M, Asha K, Kedilaya HP, Nandini M. Oxidant and antioxidant status in vegetarians and fish eaters. Indian J Clin Biochem. 2003;18(2):197–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23105412/] или даже демонстрируют высокий уровень окислительного стресса[1733 - Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Babinskа K, Bеderovа A. Levels of lipid peroxidation and antioxidants in vegetarians. Eur J Epidemiol. 1995;11(2):207–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7672077/], [1734 - Nadimi H, Yousefinejad A, Djazayery A, Hosseini M, Hosseini S. Association of vegan diet with RMR, body composition and oxidative stress. Acta Sci Pol Technol Aliment. 2013;12(3):311–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24584960/]. Как я подробно описываю в ролике see.nf/antioxveg, расхождение результатов может быть связано с недостатком витамина B
у вегетарианцев и веганов, которые не дополняют свой рацион продуктами, обогащенными витамином B или B
[1735 - Herrmann W, Schorr H, Purschwitz K, Rassoul F, Richter V. Total homocysteine, vitamin B12, and total antioxidant status in vegetarians. Clin Chem. 2001;47(6):1094–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11375297/], так как даже субклинический (бессимптомный) дефицит B
связан с повышенным окислительным стрессом[1736 - van de Lagemaat EE, de Groot LCPGM, van den Heuvel EGHM. Vitamin B12 in relation to oxidative stress: a systematic review. Nutrients. 2019;11(2):E482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30823595/]. Регулярное поступление витамина B
в организм очень важно для использования всего спектра преимуществ растительного питания[1737 - Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. Eur J Clin Nutr. 2014;68(5):541–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667752/].
Грязные оксистеролы
Слишком высокое содержание холестерина в крови уже давно считается основным фактором риска развития болезни Альцгеймера[1738 - Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/]. Однако холестерин не может напрямую проникать через гематоэнцефалический барьер[1739 - Wellington CL, Frikke-Schmidt R. Relation between plasma and brain lipids. Curr Opin Lipidol. 2016;27(3):225–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27149391/], но это могут делать окисленные производные холестерина. Известные также как оксистеролы, окисленные холестерины, присутствующие в кровотоке, накапливаются в мозге[1740 - Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/], где они считаются движущей силой развития болезни Альцгеймера[1741 - Gamba P, Testa G, Gargiulo S, Staurenghi E, Poli G, Leonarduzzi G. Oxidized cholesterol as the driving force behind the development of Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2015;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26150787/]. Цепочку доказательств я привожу в своем видео see.nf/copdementia.
Оксистеролы могут быть в сотни раз токсичнее неокисленного холестерина[1742 - Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/]: способствовать развитию широкого спектра возрастных заболеваний, включая атеросклероз[1743 - Iuliano L, Micheletta F, Natoli S, et al. Measurement of oxysterols and a-tocopherol in plasma and tissue samples as indices of oxidant stress status. Anal Biochem. 2003;312(2):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12531208/], катаракту[1744 - Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/], почечную недостаточность[1745 - Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/], остеопороз[1746 - Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/] и рак[1747 - Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/]. Вот почему потребление яиц[1748 - Si R, Qu K, Jiang Z, Yang X, Gao P. Egg consumption and breast cancer risk: a meta-analysis. Breast Cancer. 2014;21(3):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504557/] и других продуктов с высоким содержанием холестерина связано с повышенным риском развития рака молочной железы[1749 - Li C, Yang L, Zhang D, Jiang W. Systematic review and meta-analysis suggest that dietary cholesterol intake increases risk of breast cancer. Nutr Res. 2016;36(7):627–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27333953/]. Основной побочный продукт окисления холестерина в крови, известный как 27-гидроксихолестерин[1750 - Asghari A, Umetani M. Obesity and cancer: 27-hydroxycholesterol, the missing link. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32650428/], является эстрогеном и увеличивает пролиферацию большинства клеток рака молочной железы[1751 - Nelson ER, Chang C, McDonnell DP. Cholesterol and breast cancer pathophysiology. Trends Endocrinol & Metab. 2014;25(12):649–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25458418/] – иногда даже на фоне приема эстроген-блокирующих препаратов[1752 - Kaiser J. Cholesterol forges link between obesity and breast cancer. Science. 2013;342(6162):1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24288308/].
Как снизить количество окисленного холестерина в крови? Поскольку окисленный холестерин, содержащийся в пище, – это источник окисленного холестерина, который затем попадает в кровь, один из способов от него избавиться – отказаться от его употребления[1753 - Staprans I, Pan XM, Rapp JH, Feingold KR. Oxidized cholesterol in the diet is a source of oxidized lipoproteins in human serum. J Lipid Res. 2003;44(4):705–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12562864/]. Уровень окисленного холестерина повышается в крови в течение нескольких часов после приема пищи[1754 - Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x], и он остается циркулировать в течение 6 и даже 8 часов[1755 - Natella F, Macone A, Ramberti A, et al. Red wine prevents the postprandial increase in plasma cholesterol oxidation products: a pilot study. Br J Nutr. 2011;105(12):1718–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21294933/]. Окисленный холестерин содержится в сухом молоке, мясе и мясных продуктах (включая рыбу), сыре, яйцах и яичных продуктах[1756 - Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/], например в яичном порошке, который добавляют во многие переработанные продукты[1757 - Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x]. Свежее сырое мясо может изначально не содержать окисленного холестерина, но его приготовление или хранение приведет к резкому повышению уровня[1758 - Khan MI, Min JS, Lee SO, et al. Cooking, storage, and reheating effect on the formation of cholesterol oxidation products in processed meat products. Lipids Health Dis. 2015;14:89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26260472/] вне зависимости от способа приготовления пищи, поскольку окисление холестерина достигает максимума при температуре около 149
C, но некоторые виды приготовления пищи хуже, чем другие[1759 - Min JS, Lee SO, Khan MI, et al. Monitoring the formation of cholesterol oxidation products in model systems using response surface methodology. Lipids Health Dis. 2015;14:77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26201850/]. Подробности смотрите в моем видеоролике see.nf/stopcops.
Холестерин, содержащийся в белом мясе, более подвержен окислению, чем холестерин, содержащийся в красном мясе, что связано с более высоким содержанием в белом мясе полиненасыщенных жиров. Хуже всего окисляется рыба, затем птица, свинина и говядина[1760 - Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products]. В курином мясе содержится примерно в 2 раза больше окисленного холестерина, чем в говядине[1761 - Echarte M, Ansorena D, Astiasarаn I. Consequences of microwave heating and frying on the lipid fraction of chicken and beef patties. J Agric Food Chem. 2003;51(20):5941–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13129298/]. Когда куриное мясо облучают, чтобы дезинфицировать, это может снизить его безопасность с точки зрения хронических заболеваний из-за дополнительного окисления холестерина[1762 - Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products].
Считается, что воздействие продуктов окисления холестерина «неизбежно»[1763 - Maldonado-Pereira L, Schweiss M, Barnaba C, Medina-Meza IG. The role of cholesterol oxidation products in food toxicity. Food Chem Toxicol. 2018;118:908–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29940280/], но давайте сделаем шаг назад. Окисленный холестерин может содержаться только в тех продуктах питания, в состав которых входит холестерин[1764 - Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/]. Таким образом, основным методом снижения потребления холестерина с пищей может быть снижение общего содержания холестерина в рационе за счет использования в нем необработанных растительных продуктов, в которых нет холестерина, способного окисляться.
Тайна раскрыта
До сравнительно недавнего времени наши представления о содержании окисленного холестерина в пищевых продуктах были ограниченны – отсутствовали методы и процедуры тестирования, позволяющие точно определить его количество в различных продуктах питания[1765 - Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/]. Хотя продукты окисленного холестерина были обнаружены во всех продуктах животного происхождения, их содержание в консервированном тунце удивительно высоко – в 15 раз выше, чем, например, в говядине или свиных отбивных, однако первое место занимает топленое масло[1766 - Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/].
В индийской кухне оно широко используется[1767 - Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/]. Метод его приготовления – кипячение – увеличивает уровень окисленного холестерина в десятки раз. Вероятно, поэтому на индийском субконтиненте распространены сердечно-сосудистые заболевания, несмотря на то что значительная часть населения отказывается от мяса и яиц[1768 - Jacobson MS. Cholesterol oxides in Indian ghee: possible cause of unexplained high risk of atherosclerosis in Indian immigrant populations. Lancet. 1987;2(8560):656–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2887943/]. Топленое масло добавляется и в некоторые индийские десерты на основе молочных продуктов[1769 - Raheja BS. Ghee, cholesterol, and heart disease. Lancet. 1987;2(8568):1144–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2890036/].
Добавки
Я знал, что производство антиоксидантов превратилось в многомиллиардный бизнес, но был удивлен, узнав, что «биг фарма» оказалась «самым крупным, самым продуманным, самым долговременным и самым вредным из всех международных картелей, когда-либо выявленных Министерством юстиции США в 1990-х годах», как говорится в отчете о глобальном ценовом сговоре. Перед тем как попасть под суд и получить десятки обвинительных приговоров и рекордных штрафов, фармацевтические компании вступили в сложную, противозаконную, монополистическую схему ценового сговора, чтобы завышать на миллиарды цены на витаминные добавки[1770 - Connor JM. Global Price Fixing. 2nd ed. Springer-Verlag; 2008. https://worldcat.org/title/238586901]. Что еще более возмутительно, людей обманывали. Нет доказательств того, что хотя бы одна антиоксидантная добавка снижала смертность, и хуже того: дополнительный прием бета-каротина, витамина Е и больших доз витамина А может даже сократить жизнь человека[1771 - Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements to prevent mortality. JAMA. 2013;310(11):1178–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24045742/]. Это совпадает с результатами многочисленных исследований на животных, которые показали либо полное отсутствие эффекта, либо значительное сокращение продолжительности жизни[1772 - Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of antioxidants supplementation on aging and longevity. Biomed Res Int. 2014;2014:404680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783202/].
На рынке представлено огромное количество антиоксидантных добавок, но их рекламные заявления нужно назвать «сильно преувеличенными или ошибочными»[1773 - Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/]. Вот краткий обзор некоторых из них.
Альфа-липоевая кислота
Альфа-липоевая кислота – это антиоксидант, который вырабатывается нашим организмом самостоятельно[1774 - Vajdi M, Abbasalizad Farhangi M. Alpha-lipoic acid supplementation significantly reduces the risk of obesity in an updated systematic review and dose response meta-analysis of randomised placebo-controlled clinical trials. Int J Clin Pract. 2020;74(6):e13493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32091656/]. Есть ли преимущество в том, чтобы принимать ее в виде добавок? О плюсах и минусах я рассказываю в видео see.nf/lipoic. Итог? Я бы проявлял осторожность до тех пор, пока мы не получим более точное представление о безопасной дозировке этого препарата.
Коэнзим Q
Коэнзим Q
является единственным жирорастворимым антиоксидантом, вырабатываемым человеческим организмом[1775 - de Barcelos IP, Haas RH. CoQ10 and aging. Biology (Basel). 2019;8(2):28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31083534/]. Поскольку мы синтезируем его с нуля, добавлять его в рацион не нужно[1776 - Raizner AE, Qui?ones MA. Coenzyme Q10 for patients with cardiovascular disease: JAAC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2021;77(5):609–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538259/], однако он является одним из самых популярных БАДов на рынке[1777 - Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/].У столетних его уровень ниже, чем у 76-летних[1778 - Nagase M, Yamamoto Y, Matsumoto N, Arai Y, Hirose N. Increased oxidative stress and coenzyme Q10 deficiency in centenarians. J Clin Biochem Nutr. 2018;63(2):129–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30279624/], но этот факт может быть использован для объяснения с двух диаметрально противоположных позиций: одни утверждают, что с возрастом уровень Q
снижается, поэтому необходимо принимать добавки для восстановления молодости, а другие считают, что низкий уровень может быть полезен для достижения столь поразительного долголетия.
Исследования на животных подтверждают эту неоднозначность. Действительно, как добавление коэнзима Q
[1779 - Varela-Lоpez A, Giampieri F, Battino M, Quiles JL. Coenzyme Q and its role in the dietary therapy against aging. Molecules. 2016;21(3):373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26999099/], так и подавление его синтеза увеличивает продолжительность жизни у C. elegans[1780 - Asencio C, Rodr?guez-Aguilera JC, Ruiz-Ferrer M, Vela J, Navas P. Silencing of ubiquinone biosynthesis genes extends life span in Caenorhabditis elegans. FASEB J. 2003;17(9):1135–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12709403/], но в основном не оказывает влияния на крыс и мышей[1781 - D?az-Casado ME, Quiles JL, Barriocanal-Casado E, et al. The paradox of coenzyme Q10 in aging. Nutrients. 2019;11(9):E2221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540029/]. У людей добавки Q
снижают маркеры воспаления[1782 - Fan L, Feng Y, Chen GC, Qin LQ, Fu CL, Chen LH. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2017;119:128–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28179205/] и окислительного стресса[1783 - Akbari A, Mobini GR, Agah S, et al. Coenzyme Q10 supplementation and oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(11):1483–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32583356/] и могут помочь пациентам с сердечной недостаточностью[1784 - Jafari M, Mousavi SM, Asgharzadeh A, Yazdani N. Coenzyme Q10 in the treatment of heart failure: a systematic review of systematic reviews. Indian Heart J. 2018;70(Suppl 1):S111–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30122240/] и мигренью, уменьшая частоту и продолжительность головной боли, но не ее тяжесть[1785 - Sazali S, Badrin S, Norhayati MN, Idris NS. Coenzyme Q10 supplementation for prophylaxis in adult patients with migraine – a meta-analysis. BMJ Open. 2021;11(1):e039358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33402403/]. Тем, кто решил принимать коэнзим Q
, необходимо хранить его в прохладном, темном, герметичном контейнере, поскольку он чувствителен к теплу, свету и окислению[1786 - Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/]. Я предпочитаю восстанавливать его естественным путем, используя методику, описанную мною в разделе «Зеленые овощи» книги «Не сдохни!». Она включает в себя питание, богатое хлорофиллом[1787 - Qu J, Ma L, Zhang J, Jockusch S, Washington I. Dietary chlorophyll metabolites catalyze the photoreduction of plasma ubiquinone. Photochem Photobiol. 2013;89(2):310–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22928808/], что может быть особенно важно для тех, кто принимает статины, снижающие уровень холестерина, поскольку эти препараты могут нарушать выработку Q
[1788 - Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. Mitochondrion. 2007;7S:S168–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482884/].
Женьшень
Корень женьшеня – популярное лекарственное средство растительного происхождения[1789 - Lee TK, Johnke RM, Allison RR, O’Brien KF, Dobbs LJ. Radioprotective potential of ginseng. Mutagenesis. 2005;20(4):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15956041/]. Латинское название женьшеня – Panax – происходит от греческих корней pan и akos, означающих «панацея». Однако, несмотря на то что было проведено более сотни клинических испытаний различных препаратов женьшеня[1790 - Fan S, Zhang Z, Su H, et al. Panax ginseng clinical trials: current status and future perspectives. Biomed Pharmacother. 2020;132:110832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33059260/], до сих пор результаты даже одного из наиболее перспективных его применений (для регулирования уровня сахара в крови)[1791 - Shergis JL, Zhang AL, Zhou W, Xue CC. Panax ginseng in randomised controlled trials: a systematic review. Phytother Res. 2013;27(7):949–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22969004/] были не слишком впечатляющими[1792 - Gui QF, Xu ZR, Xu KY, Yang YM. The efficacy of ginseng-related therapies in type 2 diabetes mellitus: an updated systematic review and meta-analysis. Medicine. 2016;95(6):e2584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26871778/].
Вначале было заявлено, что американский (Panax quinquefolius)[1793 - Szeto YT, Sin YSP, Pak SC, Kalle W. American ginseng tea protects cellular DNA within 2?h from consumption: results of a pilot study in healthy human volunteers. Int J Food Sci Nutr. 2015;66(7):815–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26393910/], китайский (Panax notoginseng)[1794 - Szeto YT, Lee LKY. Rapid but mild genoprotective effect on lymphocytic DNA with Panax notoginseng extract supplementation. J Intercult Ethnopharmacol. 2014;3(4):155–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26401366/] и корейский (Panax ginseng) женьшень[1795 - Szeto YT, Ko AW. Acute genoprotective effects on lymphocytic DNA with ginseng extract supplementation. J Aging Res Clin Practice. 2013;2(2):174–7. https://www.researchgate.net/publication/244990213_Acute_genoprotective_effects_on_lymphocytic_DNA_with_ginseng_extract_supplementation] хорошо защищают ДНК от повреждений, вызванных свободными радикалами, уже через несколько часов после употребления, однако одно более долгосрочное исследование вызвало тревогу. Хотя четырехнедельное употребление корейского женьшеня снизило уровень окислительного стресса[1796 - Kim HG, Yoo SR, Park HJ, et al. Antioxidant effects of Panax ginseng C.A. Meyer in healthy subjects: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Food Chem Toxicol. 2011;49(9):2229–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21699953/], употребление американского женьшеня в течение 4 месяцев в объеме менее четверти чайной ложки в день порошка цельного корня привело к увеличению повреждений ДНК[1797 - Dickman JR, Koenig RT, Ji LL. American ginseng supplementation induces an oxidative stress in postmenopausal women. J Am Coll Nutr. 2009;28(2):219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828907/]. Пока не будет доказано, что длительное употребление других видов женьшеня также не наносит вреда ДНК, я бы рекомендовал воздержаться от их употребления.
N-ацетилцистеин
N-ацетилцистеин (NAc) увеличивает продолжительность жизни самцов мышей, но не самок, и только потому, что, по-видимому, приводит к снижению потребления пищи и воды[1798 - Flurkey K, Astle CM, Harrison DE. Life extension by diet restriction and N-acetyl-L-cysteine in genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(12):1275–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20819793/]. У C. elegans[1799 - Oh SI, Park JK, Park SK. Lifespan extension and increased resistance to environmental stressors by N-Acetyl-L–Cysteine in Caenorhabditis elegans. Clinics. 2015;70(5):380–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039957/] и плодовых мушек продолжительность жизни увеличивалась при одной дозе препарата, но при более высокой дозе резко сокращалась – до 70 %, что вызывает серьезные опасения в отношении приема добавок NAc[1800 - Niraula P, Kim MS. N-Acetylcysteine extends lifespan of Drosophila via modulating ROS scavenger gene expression. Biogerontology. 2019;20(4):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115735/]. Более подробная информация приведена в ролике see.nf/nacse.
Селен
Селен, важнейший компонент ключевых антиоксидантных ферментов, считается одним из основных микроэлементов[1801 - Zoidis E, Seremelis I, Kontopoulos N, Danezis GP. Selenium-dependent antioxidant enzymes: actions and properties of selenoproteins. Antioxidants (Basel). 2018;7(5):66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29758013/], хотя, учитывая его тесные границы безопасности, его также называют «основным ядом»[1802 - Schiavon M, Nardi S, dalla Vecchia F, Ertani A. Selenium biofortification in the 21st century: status and challenges for healthy human nutrition. Plant Soil. 2020;453(1–2):245–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32836404/]. Так, было установлено, что употребление всего одного бразильского ореха с высоким содержанием селена в день оказывает противовоспалительное действие[1803 - Duarte GBS, Reis BZ, Rogero MM, et al. Consumption of Brazil nuts with high selenium levels increased inflammation biomarkers in obese women: a randomized controlled trial. Nutrition. 2019;63–64:162–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026738/]. Я также рассказываю о селене в видео see.nf/nacse. Вкратце: как низкий[1804 - Xiang S, Dai Z, Man C, Fan Y. Circulating selenium and cardiovascular or all-cause mortality in the general population: a meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2020;195(1):55–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31368032/], так и высокий[1805 - Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium levels and all-cause, cancer, and cardiovascular mortality among US adults. Arch Intern Med. 2008;168(4):404–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18299496/] уровень селена в крови связан с преждевременной смертью, а определенные дозы селеновых добавок могут сократить вашу жизнь[1806 - Rayman MP, Winther KH, Pastor-Barriuso R, et al. Effect of long-term selenium supplementation on mortality: results from a multiple-dose, randomised controlled trial. Free Radic Biol Med. 2018;127:46–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29454039/], а также ухудшить контроль сахара в крови у диабетиков[1807 - Faghihi T, Radfar M, Barmal M, et al. A randomized, placebo-controlled trial of selenium supplementation in patients with type 2 diabetes: effects on glucose homeostasis, oxidative stress, and lipid profile. Am J Ther. 2014;21(6):491–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23633679/] и увеличить риск развития диабета[1808 - Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;147(4):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17620655/].
А что насчет витамина С?
Витамин С, вероятно, является самым распространенным антиоксидантом в организме[1809 - Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/], но с возрастом его уровень снижается. Уровень витамина С в клетках крови людей в возрасте 85 лет и старше может быть вдвое ниже, чем в возрасте 60 лет[1810 - Camarena V, Wang G. The epigenetic role of vitamin C in health and disease. Cell Mol Life Sci. 2016;73(8):1645–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26846695/]. Уровень витамина С в мозге, по-видимому, снижается примерно на 40 % (если сравнивать людей в возрасте младше и старше 60 лет)[1811 - Schaus R. The ascorbic acid content of human pituitary, cerebral cortex, heart, and skeletal muscle and its relation to age. Am J Clin Nutr. 1957;5(1):39–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13394538/]. Может ли восстановление уровня до того, что было в молодости, быть полезным? Это уже пробовали и потерпели фиаско. Добавки витамина С не продлевают жизнь, не улучшают качество жизни и когнитивные способности, не предотвращают глазные болезни, инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и рак[1812 - Granger M, Eck P. Dietary vitamin C in human health. Adv Food Nutr Res. 2018;83:281–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29477224/].
Нет достаточных оснований утверждать, что добавки витамина С эффективно предотвращают окисление ДНК[1813 - Duarte TL, Lunec J. Review: When is an antioxidant not an antioxidant? A review of novel actions and reactions of vitamin C. Free Radic Res. 2005;39(7):671–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16036346/], а в более высоких дозах (около 900 мг) могут вызывать еще большее окислительное повреждение[1814 - Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/]. Подобная двуликая природа витамина С была продемонстрирована и на животных моделях: антиоксидант в низких дозах, но прооксидант в высоких дозах[1815 - Mendes-da-Silva RF, Lopes-de-Morais AAC, Bandim-da-Silva ME, et al. Prooxidant versus antioxidant brain action of ascorbic acid in well-nourished and malnourished rats as a function of dose: a cortical spreading depression and malondialdehyde analysis. Neuropharmacology. 2014;86:155–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25008558/]. Возможно, это объясняет, почему в ходе исследований на животных витамин С оказывал повышенное, пониженное и нейтральное влияние на продолжительность жизни[1816 - Pallauf K, Bendall JK, Scheiermann C, et al. Vitamin C and lifespan in model organisms. Food Chem Toxicol. 2013;58:255–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643700/].
Хотя прием высоких доз витамина С может привести к окислительному повреждению ДНК, его потребление также может быть ниже рекомендуемой диетической нормы (РДА). За последние 20 лет потребление витамина С в США снизилось более чем на 20 %, что в значительной степени связано с уменьшением в рационе фруктовых соков без компенсационного увеличения количества цельных фруктов. Дошло до того, что потребление витамина С у почти половины американцев сейчас недотягивает до расчетной средней потребности[1817 - Brauchla M, Dekker MJ, Rehm CD. Trends in vitamin C consumption in the United States: 1999–2018. Nutrients. 2021;13(2):420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33525516/].Каково же оптимальное потребление? Подробности смотрите в видео see.nf/vitaminc, но магическое число, по-видимому, составляет около 200 мг в день. Поскольку в одной порции фруктов и овощей может содержаться около 50 мг витамина С, то всего четыре-пять порций фруктов и овощей в день должны обеспечить идеальный уровень витамина в крови.
Еще одна причина, по которой следует избегать мегадоз витамина С, – риск образования камней в почках, по крайней мере у мужчин[1818 - Thomas LDK, Elinder CG, Tiselius HG, Wolk A, ?kesson A. Ascorbic acid supplements and kidney stone incidence among men: a prospective study. JAMA Intern Med. 2013;173(5):386–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381591/]. У тех, кто принимает 1000 мг витамина С в день, риск в 2 раза выше: не один шанс из шестисот получить камень в почке за год, а один шанс из трехсот[1819 - Fletcher RH. The risk of taking ascorbic acid. JAMA Intern Med. 2013;173(5):388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381657/]. Мы пока не знаем, подвержены ли женщины такому же риску.
Пища для размышлений
Митохондриальная теория старения объясняет, почему животные с наименьшей скоростью образования свободных радикалов живут дольше всех. Мы можем замедлить этот процесс с помощью физических упражнений и ограничения метионина, что достигается переходом на преимущественно цельную, растительную диету[1820 - Cavuoto P, Fenech MF. A review of methionine dependency and the role of methionine restriction in cancer growth control and life-span extension. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):726–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22342103/]. При таком питании мы сокращаем потребление прооксидантных продуктов, богатых холестерином, солью, насыщенными жирами и сахаром, и увеличиваем потребление растительной пищи, которая имеет двойную пользу: усиливает и первую линию оксидантной защиты – через активацию Nrf2, и вторую линию сопротивления радикалам – с помощью природных антиоксидантных соединений, которые работают согласованно, в отличие от антиоксидантных добавок.
Чтобы замедлить старение:
• выполняйте физические упражнения;
• ограничьте потребление метионина – выбирайте растительные источники белка и снижайте общее потребление белка до рекомендуемых уровней;
• активируйте защитные механизмы Nrf2 путем употребления зеленой пищи (крестоцветные овощи) и зеленого чая;
• ешьте ягоды и другие продукты с естественной яркой окраской;
• добавляйте в блюда травы и специи, такие как корица, гвоздика, чеснок, имбирь и майоран;
• откажитесь от использования соли, сахара, продуктов, богатых насыщенными жирами и холестерином.
Сиртуины
Протяженность нитей ДНК в нашем организме составляет десятки миллиардов километров – столько, что хватит на 100 тысяч путешествий на Луну и обратно, если каждую нить размотать и уложить по прямой[1821 - Toledo C, Saltsman K. Genetics by the numbers. Inside Life Science. National Institute of General Medical Sciences. https://www.nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/genetics-by-the-numbers.aspx. Published June 12, 2012. Accessed June 28, 2021.; https://nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/Genetics-by-the-Numbers.aspx].Как же наш организм не дает этим драгоценным лентам информации перекручиваться и запутываться? Поддерживают аккуратную и красивую обмотку ДНК вокруг белков, похожих на катушки, ферменты, известные как сиртуины – они выключают (блокируют) гены, находящиеся на данном участке ДНК. Название SIRtuins расшифровывается как Silencing Information Regulator (регулятор глушения информации)[1822 - Zhang F, Wang S, Gan L, et al. Protective effects and mechanisms of sirtuins in the nervous system. Prog Neurobiol. 2011;95(3):373–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21930182/].
Хранители здорового образа жизни
После этого открытия было обнаружено множество других функций сиртуинов, в том числе их способность активировать или дезактивировать более 50 других белков[1823 - Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/]. Научное сообщество заинтересовалось этими регуляторными ферментами, поскольку повышение их активности позволяет увеличить продолжительность жизни дрожжей на 70 %[1824 - Grabowska W, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology. 2017;18(4):447–76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514220/], [1825 - Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev. 1999;13(19):2570–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC317077/]. Тот же эффект был достигнут и на других модельных организмах – червях и мухах, что дает надежду на то, что аналогичных результатов можно достичь и у млекопитающих[1826 - Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/].
В нескольких исследованиях на мышах было обнаружено, что повышение регуляции сиртуинов продлевает жизнь[1827 - Satoh A, Brace CS, Rensing N, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24011076/], [1828 - Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012;483(7388):218–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22367546/], но в большинстве опытов наблюдалась просто более здоровая, а не более долгая жизнь[1829 - Brenner C. Sirtuins are not conserved longevity genes. Life Metabolism. Published online September 22, 2022. https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac025/6711379. Accessed December 27, 2022.; https://academic.oup.com/lifemeta/article/1/2/122/6711379], что позволило сиртуинам получить титул «хранителей здоровья млекопитающих»[1830 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/]. Помимо сохранения целостности ДНК[1831 - Wang RH, Sengupta K, Li C, et al. Impaired DNA damage response, genome instability, and tumorigenesis in SIRT1 mutant mice. Cancer Cell. 2008;14(4):312–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18835033/], активация сиртуинов улучшает восстановление ДНК[1832 - Lee SH, Lee JH, Lee HY, Min KJ. Sirtuin signaling in cellular senescence and aging. BMB Rep. 2019;52(1):24–34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6386230/], снижает уровень воспаления[1833 - Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/] и способствует поддержанию теломер[1834 - Palacios JA, Herranz D, De Bonis ML, Velasco S, Serrano M, Blasco MA. SIRT1 contributes to telomere maintenance and augments global homologous recombination. J Cell Biol. 2010;191(7):1299–313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3010065/], о чем я расскажу в следующей главе. Это приводит к улучшению показателей сахара в крови и состояния костной массы, а также к уменьшению повреждений ДНК и случаев развития рака[1835 - Morris BJ. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic Biol Med. 2013;56:133–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104101/]. Таким образом, в тех немногих случаях, когда продолжительность жизни была увеличена, речь могла идти скорее о подавлении возрастных заболеваний, чем о замедлении темпов старения как такового[1836 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/]. Как бы то ни было, этих результатов удалось добиться на мышах, и они еще не подтверждены на людях. Однако мы знаем, что не существует связи между исключительной продолжительностью жизни людей, имеющих различные варианты хотя бы одного из генов сиртуинов[1837 - Flachsbart F, Croucher PJP, Nikolaus S, et al. Sirtuin 1 (SIRT1) sequence variation is not associated with exceptional human longevity. Exp Gerontol. 2006;41(1):98–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16257164/]. Как заметил один из авторов, сиртуины, возможно, утратили свой образ «белка Мафусаила», но все еще могут быть «полезным метаболическим самаритянином»[1838 - Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):225–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22395773/].
AMPK, «фермент для измерения уровня топлива», о котором я рассказывал в главе об AMPK, повышает активность сиртуинов[1839 - Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/]. Таким образом, активация AMPK с помощью метформина[1840 - Xu W, Deng YY, Yang L, et al. Metformin ameliorates the proinflammatory state in patients with carotid artery atherosclerosis through sirtuin 1 induction. Transl Res. 2015;166(5):451–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26141671/], ограничения калорийности[1841 - Dang W. The controversial world of sirtuins. Drug Discov Today Technol. 2014;12:e9–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25027380/] или физических упражнений[1842 - Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/] может привести к активации сиртуинов. Но поскольку активация сиртуинов является побочным действием AMPK, употребление перед спринтерским забегом, например, спортивного или энергетического напитка с сахаром сводит на нет реакцию сиртуинов на физическую нагрузку[1843 - Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/]. И если умеренное ограничение калорийности на 15 %, то есть примерно на 350 калорий в день, не оказало никакого влияния на активность сиртуинов[1844 - Asghari S, Asghari-Jafarabadi M, Somi MH, Ghavami SM, Rafraf M. Comparison of calorie-restricted diet and resveratrol supplementation on anthropometric indices, metabolic parameters, and serum sirtuin-1 levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled clinical trial. J Am Coll Nutr. 2018;37(3):223–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29313746/], то сокращение калорийности на 30 % в течение 8 недель было весьма эффективным[1845 - Crujeiras AB, Parra D, Goyenechea E, Mart?nez JA. Sirtuin gene expression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction. Eur J Clin Invest. 2008;38(9):672–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18837744/], но не за 5 дней[1846 - Draznin B, Wang C, Adochio R, Leitner JW, Cornier MA. Effect of dietary macronutrient composition on AMPK and SIRT1 expression and activity in human skeletal muscle. Horm Metab Res. 2012;44(9):650–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22674476/]. А вот голодание по Бухингеру (употребление только ограниченного количества соков и овощных бульонов) может повысить активность сиртуинов в течение 5 дней[1847 - Lilja S, Stoll C, Krammer U, et al. Five days periodic fasting elevates levels of longevity related Christensenella and sirtuin expression in humans. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33652686/].Того же результата можно достичь с помощью режима голодания «через день» в течение 3 недель[1848 - Heilbronn LK, Civitarese AE, Bogacka I, Smith SR, Hulver M, Ravussin E. Glucose tolerance and skeletal muscle gene expression in response to alternate day fasting. Obes Res. 2005;13(3):574–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833943/], снижения калорий до 1000 в день в течение месяца[1849 - Mansur AP, Roggerio A, Goes MFS, et al. Serum concentrations and gene expression of sirtuin 1 in healthy and slightly overweight subjects after caloric restriction or resveratrol supplementation: a randomized trial. Int J Cardiol. 2017;227:788–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28029409/] или ограничения калорийности на 25 % в течение 6 меясцев[1850 - Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007;4(3):e76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341128/].
AMPK усиливает активность сиртуинов за счет повышения уровня клеточного никотинамидадениндинуклеотида (NAD
)[1851 - Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/]. NAD
является важнейшим кофактором, необходимым для активности сиртуинов. Альтернативные способы повышения уровня NAD
включают прием различных предшественников NAD
[1852 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/], о чем я расскажу в разделе «Антивозрастная восьмерка». Повышение уровня NAD
– это один из двух основных подходов к стимуляции сиртуинов[1853 - Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/]. Другой подход заключается в использовании STACs, сиртуин-активирующих соединений, наиболее известным из которых является ресвератрол[1854 - Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/] – природное соединение, содержащееся в кожице винограда.
Ресвератрол
Ресвератрол, «молекула красного вина»[1855 - Smoliga JM, Blanchard O. Enhancing the delivery of resveratrol in humans: if low bioavailability is the problem, what is the solution? Molecules. 2014;19(11):17154–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25347459/], стал известен[1856 - Pezzuto JM. Resveratrol: twenty years of growth, development and controversy. Biomol Ther (Seoul). 2019;27(1):1–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30332889/] в 1991 году, когда ученый из Университета Бордо[1857 - Singh CK, Liu X, Ahmad N. Resveratrol, in its natural combination in whole grape, for health promotion and disease management. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):150–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26099945/] выступил в популярной телепередаче «60 минут» и объяснил так называемый французский парадокс[1858 - Сравнительно низкий уровень сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у жителей Франции при высококалорийном рационе питания и обилии в нем жиров. – Примеч. ред.] привычкой французов пить красное вино[1859 - Visioli F, Panaite SA, Tomе-Carneiro J. Wine’s phenolic compounds and health: a Pythagorean view. Molecules. 2020;25(18):4105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32911765/]. Как вы можете увидеть в ролике see.nf/resveratrol, теория была развенчана[1860 - Burr ML. Explaining the French paradox. J R Soc Health. 1995;115(4):217–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7562866/] после более чем 15 тысяч научных публикаций, касающихся ресвератрола[1861 - Vang O. What is new for resveratrol? Is a new set of recommendations necessary? Ann N Y Acad Sci. 2013;1290:1–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23855460/], [1862 - Resveratrol. National Library of Medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol. Accessed January 18, 2023.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol].
Как я показываю в видеоролике, данные по животным неоднозначны. Например, ресвератрол продлевает жизнь червей[1863 - Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/] и пчел[1864 - Rascоn B, Hubbard BP, Sinclair DA, Amdam GV. The lifespan extension effects of resveratrol are conserved in the honey bee and may be driven by a mechanism related to caloric restriction. Aging (Albany NY). 2012;4(7):499–508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3433935/], но не мух[1865 - Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/] или блох[1866 - Kim E, Ansell CM, Dudycha JL. Resveratrol and food effects on lifespan and reproduction in the model crustacean Daphnia. J Exp Zool A Ecol Genet Physiol. 2014;321(1):48–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24133070/]. К сожалению, большинство исследований, проведенных на млекопитающих (в основном на мышах), не выявили положительного воздействия на продолжительность жизни[1867 - Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/]. Даже предполагаемая активность сиртуинов оказалась поставлена под сомнение[1868 - Pacholec M, Bleasdale JE, Chrunyk B, et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem. 2010;285(11):8340–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20061378/]. Были опубликованы комментарии с заголовками «Является ли ресвератрол самозванцем?»[1869 - Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. Is resveratrol an imposter? Mol Nutr Food Res. 2015;59(1):7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25558005/] и «Многообещающая терапия или безнадежная иллюзия?»[1870 - Tang PCT, Ng YF, Ho S, Gyda M, Chan SW. Resveratrol and cardiovascular health – promising therapeutic or hopeless illusion? Pharmacol Res. 2014;90:88–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25151891/], в которых говорилось о том, что кажущаяся активность сиртуинов, скорее всего, является артефактом эксперимента[1871 - Артефакт эксперимента (от лат. arte – «искусственно» + factus – «сделанный») – эффект в эксперименте, возникающий вследствие дефектов методики проведения опыта. – Примеч. ред.][1872 - Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/],. Сыграло свою роль и то, что один из ведущих исследователей ресвератрола был признан виновным по 145 пунктам в подделке и фальсификации данных, что ввергло всю область в смятение[1873 - Roehr B. Cardiovascular researcher fabricated data in studies of red wine. BMJ. 2012;344:e406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22250221/].
В 2014 году в редакционной статье медицинского журнала под названием «Фиаско ресвератрола» главный редактор подытожил состояние науки: «Выводы вполне однозначны: после более чем 20 лет хорошо финансируемых исследований ресвератрол не показал доказанной эффективности в организме человека»[1874 - Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/]
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «Литрес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию (https://www.litres.ru/book/maykl-greger/zhivi-dolgo-nauchnyy-podhod-k-dolgoy-molodosti-i-zdorovu-71042734/) на Литрес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.
notes
Примечания
1
Kassirer J, Angell M. Losing weight – an ill-fated New Year’s resolution. N Engl J Med. 1998;338(1):52–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9414332/
2
Nelson TD. Promoting healthy aging by confronting ageism. Am Psychol. 2016;71(4):276–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27159434/
3
Binstock RH. Anti-aging medicine and research: a realm of conflict and profound societal implications. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B523–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215257/
4
Reddy SSK, Chaiban JT. The endocrinology of aging: a key to longevity “great expectations.” Endocr Pract. 2017;23(9):1110–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28704100/
5
Kristjuhan ?. Real aging retardation in humans through diminishing risks to health. Ann N Y Acad Sci. 2007;1119:122–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056961/
6
Roe DA. Health foods and supplements for the elderly. Who can say no? N Y State J Med. 1993;93(2):109–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8455823/
7
Perls TT. Anti-aging quackery: human growth hormone and tricks of the trade – more dangerous than ever. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(7):682–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15304532/
8
United States Senate, Special Committee on Aging. Senate hearing 107–190. Swindlers, hucksters and snake oil salesmen: hype and hope of marketing anti-aging products to seniors. U.S. Government Printing Office. September 10, 2001.; https://www.govinfo.gov/content/pkg/CHRG-107shrg76011/html/CHRG-107shrg76011.htm
9
United States Congress House of Representatives, Select Committee on Aging. Quackery: a $10 billion scandal. U.S. Government Printing Office. May 31, 1984.; https://centerforinquiry.org/wp-content/uploads/sites/33/quackwatch/pepper-report.pdf
10
Newton JP. Anti-ageing – fact, fiction or faction? Gerodontology. 2011;28(3):163–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21843158/
11
Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/
12
McConnel C, Turner L. Medicine, ageing and human longevity: the economics and ethics of anti-ageing interventions. EMBO Rep. 2005;6(S1):S59–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995665/
13
Anti-aging treatment claims: the promises vs. the science. Consum Rep. 2015;80(8):15–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159004/
14
Wick G. “Anti-aging” medicine: does it exist? A critical discussion of “anti-aging health products.” Exp Gerontol. 2002;37(8–9):1137–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12213565/
15
Caulfield T. Blinded by science. The Walrus. https://thewalrus.ca/blinded-by-science/. Published September 12, 2011. Updated April 19, 2020. Accessed January 22, 2023.; https://thewalrus.ca/blinded-by-science/
16
Winslow R. The radium water worked fine until his jaw fell off. Wall Street Journal. August 1, 1990:A1.; https://web.archive.org/web/20170216124222/ https://case.edu/affil/MeMA/MCA/11-20/1991-Nov.pdf
17
Turner L. The US direct-to-consumer marketplace for autologous stem cell interventions. Perspect Biol Med. 2018;61(1):7–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29805145/
18
Murray IR, Chahla J, Frank RM, et al. Rogue stem cell clinics. Bone Joint J. 2020;102-B(2):148–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009438/
19
Olshansky SJ, Hayflick L, Carnes BA. No truth to the fountain of youth. Sci Am. 2002;286(6):92–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12030096/
20
Epstein D. Anti-aging doctors sue professors. Inside Higher Ed. https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors. Published June 21, 2005. Accessed January 22, 2023.; https://www.insidehighered.com/news/2005/06/21/anti-aging-doctors-sue-professors
21
MacGregor C, Petersen A, Parker C. Hyping the market for ‘anti-ageing’ in the news: from medical failure to success in self-transformation. BioSocieties. 2018;13(1):64–80. https://link.springer.com/article/10.1057/s41292-017-0052-5
22
The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf
23
Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/
24
Find an anti-aging product or service. World Health Network. https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi. Accessed January 31, 2023.; https://web.archive.org/web/20020402011937/http://www.worldhealth.net/cgi-local/DB_Search/db_search.cgi?setup_file=whn_productsa.setup.cgi
25
Zs-Nagy I. Is consensus in anti-aging medical intervention an elusive expectation or a realistic goal? Arch Gerontol Geriatr. 2009;48(3):271–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19269702/
26
Binstock RH. The war on “anti-aging medicine.” Gerontologist. 2003;43(1):4–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12604740/
27
The American Academy of Anti-Aging Medicine’s official position statement on the truth about human aging intervention. American Academy of Anti-Aging Medicine. https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf. Published June 2002. Accessed September 26, 2022.; https://mail.anme.com.mx/modulacion/extra/official_position_statement.pdf
28
Walker RF. On the evolution of anti-aging medicine. Clin Interv Aging. 2006;1(3):201–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18046871/
29
Rattan SIS. Anti-ageing strategies: prevention or therapy? EMBO Rep. 2005;6(Suppl 1):S25–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15995657/
30
Rae MJ. All hype, no hope? Excessive pessimism in the “anti-aging medicine” special sections. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(2):139–40. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/60/2/139/563273
31
Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Retraction: cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/nejmoa2007621. N Engl J Med. 2020;382(26):2582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501665/
32
Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraction – Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020;395(10240):1820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450107/
33
Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/
34
Berzlanovich AM, Keil W, Waldhoer T, Sim E, Fasching P, Fazeny-DBerzl B. Do centenarians die healthy? An autopsy study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60(7):862–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16079208/
35
Gessert CE, Elliott BA, Haller IV. Dying of old age: an examination of death certificates of Minnesota centenarians. J Am Geriatr Soc. 2002;50(9):1561–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12383155/
36
Wilson DM, Cohen J, Birch S, et al. “No one dies of old age”: implications for research, practice, and policy. J Palliat Care. 2011;27(2):148–56. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/082585971102700211
37
Berzlanovich AM, Missliwetz J, Sim E, et al. Unexpected out-of-hospital deaths in persons aged 85 years or older: an autopsy study of 1886 patients. Am J Med. 2003;114(5):365–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12714125/
38
John SM, Koelmeyer TD. The forensic pathology of nonagenarians and centenarians: do they die of old age? (The Auckland experience). Am J Forensic Med Pathol. 2001;22(2):150–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11394748/
39
Blagosklonny MV. Answering the ultimate question “what is the proximal cause of aging?” Aging (Albany NY). 2012;4(12):861–77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23425777/
40
Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/
41
Writing Group Members, Roger VL, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1): e2-e220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22179539/
42
Murphy SL, Kochanek KD, Xu J, Arias E. Mortality in the United States, 2020. NCHS Data Brief. 2021;(427):1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34978528/
43
Murray CJL, Barber RM, Foreman KJ, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015;386(10009):2145–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26321261/
44
Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A, et al. Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016–40 for 195 countries and territories. Lancet. 2018;392(10159):2052–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30340847/
45
Kaeberlein M. The biology of aging: citizen scientists and their pets as a bridge between research on model organisms and human subjects. Vet Pathol. 2016;53(2):291–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077786/
46
Zainabadi K. A brief history of modern aging research. Exp Gerontol. 2018;104:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29355705/
47
Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/
48
Iyen B, Qureshi N, Weng S, et al. Sex differences in cardiovascular morbidity associated with familial hypercholesterolaemia: a retrospective cohort study of the UK Simon Broome register linked to national hospital records. Atherosclerosis. 2020;315:131–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33187671/
49
Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Heart disease and stroke statistics—2022 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2022;145(8):e153–639. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35078371/
50
Jortveit J, Pripp AH, Lang?rgen J, Halvorsen S. Incidence, risk factors and outcome of young patients with myocardial infarction. Heart. 2020;106(18):1420–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32111640/
51
Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/
52
Wahl D, Cogger VC, Solon-Biet SM, et al. Nutritional strategies to optimise cognitive function in the aging brain. Ageing Res Rev. 2016;31:80–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355990/
53
Olshansky SJ, Carnes BA, Cassel C. In search of Methuselah: estimating the upper limits to human longevity. Science. 1990;250(4981):634–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2237414/
54
Vaiserman A, Koliada A, Lushchak O, Castillo MJ. Repurposing drugs to fight aging: the difficult path from bench to bedside. Med Res Rev. 2021;41(3):1676–700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33314257/
55
Olshansky SJ, Perry D, Miller RA, Butler RN. In pursuit of the longevity dividend. Scientist (Philadelphia, Pa). 2006;20(3):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986572/
56
Blagosklonny MV. Disease or not, aging is easily treatable. Aging (Albany NY). 2018;10(11):3067–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30448823/
57
De Winter G. Aging as disease. Med Health Care Philos. 2015;18(2):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25240472/
58
Zhavoronkov A, Bhullar B. Classifying aging as a disease in the context of ICD-11. Front Genet. 2015;6:326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26583032/
59
Hodgson J. Consumer, drug firms vie in vitamins. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398. Published December 2, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10001424127887323401904578155050445302398
60
Davis B. The link between Big Pharma and the supplement industry. Elsevier: Pharma R&D Today. https://web.archive.org/web/20220930062808/ https:/pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/. Published July 28th, 2017. Accessed February 10, 2023.; https://web.archive.org/web/20220930062808/ https://pharma.elsevier.com/pharma-rd/link-big-pharma-supplement-industry/
61
Направление, сформированное на стыке косметологии и фармакологии. – Примеч. ред.
62
Martin KI, Glaser DA. Cosmeceuticals: the new medicine of beauty. Mo Med. 2011;108(1):60–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462614/
63
Exuviance. Johnson & Johnson. https://www.jnj.com/exuviance. Accessed January 22, 2023.; https://www.jnj.com/exuviance
64
Spencer M. Coca-Cola, Sanofi in beauty venture. Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612. Published October 16, 2012. Accessed January 24, 2023.; https://www.wsj.com/articles/SB10000872396390443854204578060662301872612
65
Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/
66
Donner Y, Fortney K, Calimport SRG, Pfleger K, Shah M, Betts-LaCroix J. Great desire for extended life and health amongst the American public. Front Genet. 2016;6:353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26834780/
67
Eissenberg JC. Hungering for immortality. Mo Med. 2018;115(1):12–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30228670/
68
Hall WJ. Centenarians: metaphor becomes reality. Arch Intern Med. 2008;168(3):262–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268165/
69
Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/
70
Marengoni A, Angleman S, Melis R, et al. Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature. Ageing Res Rev. 2011;10(4):430–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21402176/
71
Barnett K, Mercer SW, Norbury M, Watt G, Wyke S, Guthrie B. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study. Lancet. 2012;380(9836):37–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22579043/
72
Smith-Uffen MES, Johnson SB, Martin AJ, et al. Estimating survival in advanced cancer: a comparison of estimates made by oncologists and patients. Support Care Cancer. 2020;28(7):3399–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31781946/
73
Hole B, Salem J. How long do patients with chronic disease expect to live? A systematic review of the literature. BMJ Open. 2016;6(12):e012248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039288/
74
Kaeberlein M. How healthy is the healthspan concept? GeroScience. 2018;40(4):361–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30084059/
75
Около 400 метров. – Примеч. ред.
76
Crimmins EM, Beltrаn-Sаnchez H. Mortality and morbidity trends: is there compression of morbidity? J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2011 Jan;66(1):75–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21135070/
77
de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/
78
Хуан Понсе де Леон (1460–1521) – испанский конкистадор, который основал первое европейское поселение на Пуэрто-Рико и во время поисков источника вечной молодости в 1513 году первым из европейцев высадился на берега Флориды. – Примеч. ред.
79
Furrer R, Handschin C. Lifestyle vs. pharmacological interventions for healthy aging. Aging (Albany NY). 2020;12(1):5–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937689/
80
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
81
de Magalh?es JP. The scientific quest for lasting youth: prospects for curing aging. Rejuvenation Res. 2014;17(5):458–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132068/
82
Kirkwood T. Why can’t we live forever? Sci Am. 2010;303(3):42–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20812478/
83
Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/
84
Herculano-Houzel S. The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front Hum Neurosci. 2009;3:31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19915731/
85
Pakkenberg B, Pelvig D, Marner L, et al. Aging and the human neocortex. Exp Gerontol. 2003;38(1–2):95–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543266/
86
Finlay BB, Pettersson S, Melby MK, Bosch TCG. The microbiome mediates environmental effects on aging. BioEssays. 2019;41(10):1800257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31157928/
87
Hayflick L. “Anti-aging” is an oxymoron. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004;59(6):B573–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15215267/
88
Underwood M, Bartlett HP, Hall WD. Professional and personal attitudes of researchers in ageing towards life extension. Biogerontology. 2009;10(1):73–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18516699/
89
de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/
90
Richmond CR. Population exposure from the fuel cycle: review and future direction. University of North Texas Libraries Government Documents Department. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/. Published January 1, 1987. Accessed November 28, 2022.; https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1086292/
91
de Grey ADNJ. Like it or not, life-extension research extends beyond biogerontology. EMBO Rep. 2005;6(11):1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16264420/
92
Thomson W. Kelvin on science: British lord tells his hopes for wireless telegraphy. The Newark Advocate. https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html. Published April 26, 1902. Accessed October 24, 2022.; https://zapatopi.net/kelvin/papers/interview_aeronautics_and_wireless.html
93
Ayyadevara S, Alla R, Thaden JJ, Shmookler Reis RJ. Remarkable longevity and stress resistance of nematode PI3K-null mutants. Aging Cell. 2008;7(1):13–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17996009/
94
Bartke A, Wright JC, Mattison JA, Ingram DK, Miller RA, Roth GS. Extending the lifespan of long-lived mice. Nature. 2001;414(6862):412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11719795/
95
Richie JP, Leutzinger Y, Parthasarathy S, Malloy V, Orentreich N, Zimmerman JA. Methionine restriction increases blood glutathione and longevity in F344 rats. FASEB J. 1994;8(15):1302–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8001743/
96
Miller RA. Extending life: scientific prospects and political obstacles. Milbank Q. 2002;80(1):155–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933792/
97
Campbell S. Will biotechnology stop aging? IEEE Pulse. 2019;10(2):3–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31021750/
98
Faragher RGA. Should we treat aging as a disease? The consequences and dangers of miscategorisation. Front Genet. 2015;6:171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236330/
99
de Grey ADNJ. Escape velocity: why the prospect of extreme human life extension matters now. PLoS Biol. 2004;2(6):e187. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC423155/
100
Kurzweil R, Grossman T. Fantastic voyage: live long enough to live forever. The science behind radical life extension questions and answers. Stud Health Technol Inform. 2009;149:187–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19745481/
101
Raghavachari N. The impact of apolipoprotein E genetic variability in health and life span. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(10):1855–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789475/
102
Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/
103
Willcox DC, Willcox BJ, Poon LW. Centenarian studies: important contributors to our understanding of the aging process and longevity. Curr Gerontol Geriatr Res. 2010;2010:484529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21804821/
104
Steves CJ, Spector TD, Jackson SHD. Ageing, genes, environment and epigenetics: what twin studies tell us now, and in the future. Age Ageing. 2012;41(5):581–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22826292/
105
Kirkwood T. How can we live forever? BMJ. 1996;313(7072):1571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8990987/
106
Milman S, Barzilai N. Dissecting the mechanisms underlying unusually successful human health span and life span. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;6(1):a025098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637439/
107
Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/
108
Herskind AM, McGue M, Holm NV, S?rensen TIA, Harvald B, Vaupel JW. The heritability of human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870–1900. Hum Genet. 1996;97(3):319–23. https://link.springer.com/article/10.1007/bf02185763
109
Skytthe A, Pedersen NL, Kaprio J, et al. Longevity studies in GenomEUtwin. Twin Res. 2003;6(5):448–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14624729/
110
Ruby JG, Wright KM, Rand KA, et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating. Genetics. 2018;210(3):1109–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30401766/
111
Lee MB, Hill CM, Bitto A, Kaeberlein M. Antiaging diets: separating fact from fiction. Science. 2021;374(6570):eabe7365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34793210/
112
Search results: “the hallmarks of aging.” WebofScience.com. Accessed February 15, 2023.; https://www.webofscience.com/wos/woscc/summary/55559f9d-7ef6-429d-98f8-f41bc4c102d7-84135d71/relevance/1
113
Levine M, Crimmins E. Not all smokers die young: a model for hidden heterogeneity within the human population. PLoS ONE. 2014;9(2):e87403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24520332/
114
Devi AS, Thokchom S, Devi AM. Children living with Progeria. Nurs Care Open Access J. 2017;3(4):275–8. https://medcraveonline.com/NCOAJ/children-living-with-progeria.html
115
Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, Mir A. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: a premature aging disease. Mol Neurobiol. 2018;55(5):4417–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28660486/
116
Sosnowska D, Richardson C, Sonntag WE, Csiszar A, Ungvari Z, Ridgway I. A heart that beats for 500 years: age-related changes in cardiac proteasome activity, oxidative protein damage and expression of heat shock proteins, inflammatory factors, and mitochondrial complexes in Arctica islandica, the longest-living noncolonial animal. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(12):1448–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24347613/
117
Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: lesson from model organisms. Genes (Basel). 2019;10(7):518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324014/
118
Концепция проведения научных исследований с привлечением широкого круга добровольцев-любителей (неспециалистов). – Примеч. ред.
119
Имя Мафусаила, прожившего 960 лет, стало синонимом долгожительства. «Собаками Мафусаила» традиционно называют собак-долгожителей. – Примеч. ред.
120
Jоnаs D, Sаndor S, Tаtrai K, Egyed B, Kubinyi E. A preliminary study to investigate the genetic background of longevity based on whole-genome sequence data of two Methuselah dogs. Front Genet. 2020;11:315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32373156/
121
Kaeberlein M, Creevy KE, Promislow DEL. The Dog Aging Project: translational geroscience in companion animals. Mamm Genome. 2016;27(7–8):279–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27143112/
122
Pitt JN, Kaeberlein M. Why is aging conserved and what can we do about it? PLoS Biol. 2015;13(4):e1002131. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25923592/
123
Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/
124
Steinberg GR, Macaulay SL, Febbraio MA, Kemp BE. AMP-activated protein kinase – the fat controller of the energy railroad. Can J Physiol Pharmacol. 2006;84(7):655–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16998529/
125
Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Res Rev. 2012;11(2):230–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186033/
126
Vazirian M, Nabavi SM, Jafari S, Manayi A. Natural activators of adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) and their pharmacological activities. Food Chem Toxicol. 2018;122:69–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30290216/
127
Jiang S, Li T, Yang Z, et al. AMPK orchestrates an elaborate cascade protecting tissue from fibrosis and aging. Ageing Res Rev. 2017;38:18–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28709692/
128
Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/
129
Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/
130
Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Age-related changes in AMPK activation: role for AMPK phosphatases and inhibitory phosphorylation by upstream signaling pathways. Ageing Res Rev. 2016;28:15–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27060201/
131
Wang S, Kandadi MR, Ren J. Double knockout of Akt2 and AMPK predisposes cardiac aging without affecting lifespan: role of autophagy and mitophagy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(7):1865–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31109453/
132
Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/
133
Mair W, Morantte I, Rodrigues APC, et al. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature. 2011;470(7334):404–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21331044/
134
Sokolov SS, Severin FF. Manipulating cellular energetics to slow aging of tissues and organs. Biochemistry (Mosc). 2020;85(6):651–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32586228/
135
Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/
136
Миметики – это лекарственные вещества, биохимически имитирующие естественное синтезируемое в организме вещество или вызывающие в организме изменения, сходные с теми, которые проявляются под действием какого-либо внешнего фактора. – Примеч. ред.
137
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/
138
Musi N, Fujii N, Hirshman MF, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) is activated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise. Diabetes. 2001;50(5):921–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11334434/
139
Kola B, Grossman AB, Korbonits M. The role of AMP-activated protein kinase in obesity. Front Horm Res. 2008;36:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18230904/
140
Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674809/
141
Benkimoun P. Police find range of drugs after trawling bins used by Tour de France cyclists. BMJ. 2009;339:b4201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825964/
142
Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/
143
Niederberger E, King TS, Russe OQ, Geisslinger G. Activation of AMPK and its impact on exercise capacity. Sports Med. 2015;45(11):1497–509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186961/
144
Hawley JA, Joyner MJ, Green DJ. Mimicking exercise: what matters most and where to next? J Physiol. 2021;599(3):791–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31749163/
145
Lоpez-Lluch G, Santos-Oca?a C, Sаnchez-Alcаzar JA, et al. Mitochondrial responsibility in ageing process: innocent, suspect or guilty. Biogerontology. 2015;16(5):599–620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26105157/
146
Sharma A, Smith HJ, Yao P, Mair WB. Causal roles of mitochondrial dynamics in longevity and healthy aging. EMBO Rep. 2019;20(12):e48395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31667999/
147
Hill S, Van Remmen H. Mitochondrial stress signaling in longevity: a new role for mitochondrial function in aging. Redox Biol. 2014;2:936–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180170/
148
Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/
149
Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Bernier M, et al. Reconsidering the role of mitochondria in aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(11):1334–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25995290/
150
Sgarbi G, Matarrese P, Pinti M, et al. Mitochondria hyperfusion and elevated autophagic activity are key mechanisms for cellular bioenergetic preservation in centenarians. Aging (Albany NY). 2014;6(4):296–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24799450/
151
Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human’s. Int J Prev Med. 2013;4(6):624–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23930179/
152
Corbisier P, Remacle J. Influence of the energetic pattern of mitochondria in cell ageing. Mech Ageing Dev. 1993;71(1):47–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8309283/
153
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/
154
Ruiz R, Pеrez-Villegas EM, Manuel Carriоn А. AMPK function in aging process. Curr Drug Targets. 2016;17(8):932–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521771/
155
Wu S, Zou MH. AMPK, mitochondrial function, and cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32679729/
156
Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Medical Expenditure Panel Survey (MEPS) 2013–2019. ClinCalc DrugStats Database version 2021.10. https://clincalc.com/DrugStats/. Accessed May 22, 2023.; https://clincalc.com/DrugStats/
157
Inzucchi SE, Fonseca V. Dethroning the king?: the future of metformin as first line therapy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2019;33(6):462–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31003925/
158
Campbell JM, Bellman SM, Stephenson MD, Lisy K. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2017;40:31–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28802803/
159
Glucophage® / Glucophage® XR: Response to FDA Comments of 10 12 00. U.S. Food & Drug Administration: Drugs@FDA. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202. Accessed April 25, 2021.; https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021202
160
Braun B, Eze P, Stephens BR, et al. Impact of metformin on peak aerobic capacity. Appl Physiol Nutr Metab. 2008;33(1):61–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18347654/
161
Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial [published correction appears in Aging Cell. 2020;19(3):e13098]. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31557380/
162
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014;20(1):10–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726383/
163
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11832527/
164
Iannello S, Camuto M, Cavaleri A, et al. Effects of short-term metformin treatment on insulin sensitivity of blood glucose and free fatty acids. Diabetes Obes Metab. 2004;6(1):8–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14686957/
165
Wen H, Gris D, Lei Y, et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat Immunol. 2011;12(5):408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21478880/
166
Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/
167
Fatima S, Hu X, Gong RH, et al. Palmitic acid is an intracellular signaling molecule involved in disease development. Cell Mol Life Sci. 2019;76(13):2547–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968170/
168
Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/
169
Arguello G, Balboa E, Arrese M, Zanlungo S. Recent insights on the role of cholesterol in non-alcoholic fatty liver disease. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(9):1765–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26027904/
170
Wang XJ, Malhi H. Nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2018;169(9):ITC65–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30398639/
171
Hydes T, Alam U, Cuthbertson DJ. The impact of macronutrient intake on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): too much fat, too much carbohydrate, or just too many calories? Front Nutr. 2021;8:640557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33665203/
172
Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/
173
Luukkonen PK, S?devirta S, Zhou Y, et al. Saturated fat is more metabolically harmful for the human liver than unsaturated fat or simple sugars. Diabetes Care. 2018;41(8):1732–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29844096/
174
Kirwan AM, Lenighan YM, O’Reilly ME, McGillicuddy FC, Roche HM. Nutritional modulation of metabolic inflammation. Biochem Soc Trans. 2017;45(4):979–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28710289/
175
Parry SA, Rosqvist F, Mozes FE, et al. Intrahepatic fat and postprandial glycemia increase after consumption of a diet enriched in saturated fat compared with free sugars. Diabetes Care. 2020;43(5):1134–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165444/
176
Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/
177
Wu Y, Song P, Zhang W, et al. Activation of AMPKa2 in adipocytes is essential for nicotine-induced insulin resistance in vivo. Nat Med. 2015;21(4):373–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25799226/
178
Mart?nez de Morentin PB, Whittle AJ, Fern? J, et al. Nicotine induces negative energy balance through hypothalamic AMP-activated protein kinase. Diabetes. 2012;61(4):807–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315316/
179
Ferguson SG, Shiffman S, Rohay JM, Gitchell JG, Garvey AJ. Effect of compliance with nicotine gum dosing on weight gained during a quit attempt. Addiction. 2011;106(3):651–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21182551/
180
Novak CM, Gavini CK. Smokeless weight loss. Diabetes. 2012;61(4):776–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442297/
181
Hadi A, Arab A, Ghaedi E, Rafie N, Miraghajani M, Kafeshani M. Barberry (Berberis vulgaris L.) is a safe approach for management of lipid parameters: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2019;43:117–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30935518/
182
Fouladi RF. Aqueous extract of dried fruit of Berberis vulgaris L. in acne vulgaris, a clinical trial. J Diet Suppl. 2012;9(4):253–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038982/
183
Emamat H, Asadian S, Zahedmehr A, Ghanavati M, Nasrollahzadeh J. The effect of barberry (Berberis vulgaris) consumption on flow-mediated dilation and inflammatory biomarkers in patients with hypertension: a randomized controlled trial [published online ahead of print, 2020 Dec 22]. Phytother Res. 2020;10.1002/ptr.7000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33350540/
184
Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/
185
McCarty MF. AMPK activation – protean potential for boosting healthspan. Age (Dordr). 2014;36(2):641–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24248330/
186
Shidfar F, Ebrahimi SS, Hosseini S, Heydari I, Shidfar S, Hajhassani G. The effects of Berberis vulgaris fruit extract on serum lipoproteins, apoB, apoA-I, homocysteine, glycemic control and total antioxidant capacity in type 2 diabetic patients. Iran J Pharm Res. 2012;11(2):643–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24250489/
187
Funk RS, Singh RK, Winefield RD, et al. Variability in potency among commercial preparations of berberine. J Diet Suppl. 2018;15(3):343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28792254/
188
Arayne MS, Sultana N, Bahadur SS. The berberis story: Berberis vulgaris in therapeutics. Pak J Pharm Sci. 2007;20(1):83–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17337435/
189
Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016;6(1):1–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26904394/
190
Tavakoli-Rouzbehani OM, Maleki V, Shadnoush M, Taheri E, Alizadeh M. A comprehensive insight into potential roles of Nigella sativa on diseases by targeting AMP-activated protein kinase: a review. Daru. 2020;28(2):779–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33140312/
191
Mousavi SM, Sheikhi A, Varkaneh HK, Zarezadeh M, Rahmani J, Milajerdi A. Effect of Nigella sativa supplementation on obesity indices: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2018;38:48–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29857879/
192
Sahebkar A, Beccuti G, Simental-Mend?a LE, Nobili V, Bo S. Nigella sativa (black seed) effects on plasma lipid concentrations in humans: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Pharmacol Res. 2016;106:37–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26875640/
193
Sahebkar A, Soranna D, Liu X, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials investigating the effects of supplementation with Nigella sativa (black seed) on blood pressure. J Hypertens. 2016;34(11):2127–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27512971/
194
Daryabeygi-Khotbehsara R, Golzarand M, Ghaffari MP, Djafarian K. Nigella sativa improves glucose homeostasis and serum lipids in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2017;35:6–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29154069/
195
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Sweet sunnah, whole black seeds nigella sativa. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 8, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/468991/nutrients
196
Montazeri RS, Fatahi S, Sohouli MH, et al. The effect of nigella sativa on biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Food Biochem. 2021;45(4):e13625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33559935/
197
He T, Xu X. The influence of Nigella sativa for asthma control: a meta-analysis. Am J Emerg Med. 2020;38(3):589–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31892440/
198
Khabbazi A, Javadivala Z, Seyedsadjadi N, Malek Mahdavi A. A systematic review of the potential effects of Nigella sativa on rheumatoid arthritis. Planta Med. 2020;86(7):457–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32274788/
199
Tajmiri S, Abbasalizad Farhangi M, Dehghan P. Nigella Sativa treatment and serum concentrations of thyroid hormones, transforming growth factor ? (TGF-?) and interleukin 23 (IL-23) in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Eur J Integr Med. 2016;8(4):576–80. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1876382016300208
200
Ardakani Movaghati MR, Yousefi M, Saghebi SA, Sadeghi Vazin M, Iraji A, Mosavat SH. Efficacy of black seed (Nigella sativa L.) on kidney stone dissolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phytother Res. 2019;33(5):1404–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30873671/
201
Latiff LA, Parhizkar S, Dollah MA, Hassan ST. Alternative supplement for enhancement of reproductive health and metabolic profile among perimenopausal women: a novel role of Nigella sativa. Iran J Basic Med Sci. 2014;17(12):980–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25859301/
202
Lingesh A, Paul D, Naidu V, Satheeshkumar N. AMPK activating and anti adipogenic potential of Hibiscus rosa sinensis flower in 3T3-L1 cells. J Ethnopharmacol. 2019;233:123–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30593890/
203
Amos A, Khiatah B. Mechanisms of action of nutritionally rich Hibiscus sabdariffa’s therapeutic uses in major common chronic diseases: a literature review [published online ahead of print, 2021 Jan 28]. J Am Coll Nutr. 2021;1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33507846/
204
Soleimani AR, Akbari H, Soleimani S, Beladi Mousavi SS, Tamadon MR. Effect of sour tea (Lipicom) pill versus captopril on the treatment of hypertension. J Renal Inj Prev. 2015;4(3):73–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26468478/
205
Nwachukwu DC, Aneke EI, Nwachukwu NZ, Azubike N, Obika LF. Does consumption of an aqueous extract of Hibscus sabdariffa affect renal function in subjects with mild to moderate hypertension? J Physiol Sci. 2017;67(1):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27221151/
206
Hopkins AL, Lamm MG, Funk JL, Ritenbaugh C. Hibiscus sabdariffa L. in the treatment of hypertension and hyperlipidemia: a comprehensive review of animal and human studies. Fitoterapia. 2013;85:84–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23333908/
207
Bule M, Albelbeisi AH, Nikfar S, Amini M, Abdollahi M. The antidiabetic and antilipidemic effects of Hibiscus sabdariffa: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Food Res Int (Ottawa). 2020;130:108980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32156406/
208
Abubakar SM, Ukeyima MT, Spencer JPE, Lovegrove JA. Acute effects of Hibiscus sabdariffa calyces on postprandial blood pressure, vascular function, blood lipids, biomarkers of insulin resistance and inflammation in humans. Nutrients. 2019;11(2):341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30764582/
209
Chang HC, Peng CH, Yeh DM, Kao ES, Wang CJ. Hibiscus sabdariffa extract inhibits obesity and fat accumulation, and improves liver steatosis in humans. Food Funct. 2014;5(4):734–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549255/
210
Wu CH, Huang CC, Hung CH, Yao FY, Wang CJ, Chang YC. Delphinidin-rich extracts of Hibiscus sabdariffa L. trigger mitochondria-derived autophagy and necrosis through reactive oxygen species in human breast cancer cells. J Funct Foods. 2016;25:279–90. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S175646461630144X?via%3Dihub
211
Salim LZA, Mohan S, Othman R, et al. Thymoquinone induces mitochondria-mediated apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia in vitro. Molecules. 2013;18(9):11219–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24036512/
212
Chen H, Chen T, Giudici P, Chen F. Vinegar functions on health: constituents, sources, and formation mechanisms. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2016;15(6):1124–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401833/
213
Ali Z, Wang Z, Amir RM, et al. Potential uses of vinegar as a medicine and related in vivo mechanisms. Int J Vitam Nutr Res. 2018;86(3–4):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29580192/
214
Bagnardi V, Rota M, Botteri E, et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2015;112(3):580–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422909/
215
Shield KD, Soerjomataram I, Rehm J. Alcohol use and breast cancer: a critical review. Alcohol Clin Exp Res. 2016;40(6):1166–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130687/
216
Ceddia RB. The role of AMP-activated protein kinase in regulating white adipose tissue metabolism. Mol Cell Endocrinol. 2013;366(2):194–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22750051/
217
Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Regulatory Affairs. CPG sec. 525.825 vinegar, definitions – adulteration with vinegar eels. United States Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels. Published March 1995. Accessed May 8, 2021.; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cpg-sec-525825-vinegar-definitions-adulteration-vinegar-eels
218
Park J, Kim J, Kim J, et al. Pomegranate vinegar beverage reduces visceral fat accumulation in association with AMPK activation in overweight women: a double-blind, randomized, and placebo-controlled trial. J Funct Foods. 2014;8:274–81. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464614001273
219
Kondo T, Kishi M, Fushimi T, Ugajin S, Kaga T. Vinegar intake reduces body weight, body fat mass, and serum triglyceride levels in obese Japanese subjects. Biosci Biotechnol Biochem. 2009;73(8):1837–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19661687/
220
Johnston C, Quagliano S, White S. Vinegar ingestion at mealtime reduced fasting blood glucose concentrations in healthy adults at risk for type 2 diabetes. J Funct Foods. 2013;5(4):2007–11. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464613001874
221
Mitrou P, Petsiou E, Papakonstantinou E, et al. Vinegar consumption increases insulin-stimulated glucose uptake by the forearm muscle in humans with type 2 diabetes. J Diabetes Res. 2015;2015:175204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26064976/
222
Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/
223
Abid M, Memon Z, Shaheen S, Ahmed F, Shaikh MZ, Agha F. Comparison of apple cider vinegar and metformin combination with metformin alone in newly diagnosed type 2 diabetic patients: a randomized controlled trial. Int J Med Res Health Sci. 2020;9(2):1–7. https://www.ijmrhs.com/abstract/comparison-of-apple-cider-vinegar-and-metformin-combination-with-metformin-alone-in-newly-diagnosed-type-2-diabetic-pati-44684.html
224
Sakakibara S, Murakami R, Takahashi M, et al. Vinegar intake enhances flow-mediated vasodilatation via upregulation of endothelial nitric oxide synthase activity. Biosci Biotechnol Biochem. 2010;74(5):1055–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20460711/
225
Beheshti Z, Chan YH, Nia HS, et al. Influence of apple cider vinegar on blood lipids. Life Sci J. 2012;9(4):2431–40. https://www.lifesciencesite.com/lsj/life0904/360_10755life0904_2431_2440.pdf
226
Chuang MH, Chiou SH, Huang CH, Yang WB, Wong CH. The lifespan-promoting effect of acetic acid and Reishi polysaccharide. Bioorg Med Chem. 2009;17(22):7831–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19837596/
227
Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Dietary intake of alpha-linolenic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):890–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10232627/
228
Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/
229
Ko? F, Mills S, Strain C, Ross RP, Stanton C. The public health rationale for increasing dietary fibre: health benefits with a focus on gut microbiota. Nutr Bull. 2020;45:294–308. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nbu.12448
230
Pritchard SE, Marciani L, Garsed KC, et al. Fasting and postprandial volumes of the undisturbed colon: normal values and changes in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome measured using serial MRI. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(1):124–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24131490/
231
Tang R, Li L. Modulation of short-chain fatty acids as potential therapy method for type 2 diabetes mellitus. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2021;2021:6632266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33488888/
232
Hu GX, Chen GR, Xu H, Ge RS, Lin J. Activation of the AMP activated protein kinase by short-chain fatty acids is the main mechanism underlying the beneficial effect of a high fiber diet on the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010;74(1):123–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19665312/
233
Spiller G, ed. Topics in Dietary Fiber Research. Plenum Press; 1978. https://link.springer.com/book/10.1007/978-1-4684-2481-2
234
Eaton SB, Eaton SB, Konner MJ. Paleolithic nutrition revisited: a twelve-year retrospective on its nature and implications. Eur J Clin Nutr. 1997;51(4):207–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9104571/
235
Usual nutrient intake from food and beverages, by gender and age: what we eat in America, NHANES 2015–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf. Published January 2021. Accessed December 25, 2022.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/usual/Usual_Intake_gender_WWEIA_2015_2018.pdf
236
McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/
237
Lоpez M. Hypothalamic AMPK: a golden target against obesity? Eur J Endocrinol. 2017;176(5):R235–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232370/
238
Morgunova GV, Klebanov AA. Age-related AMP-activated protein kinase alterations: from cellular energetics to longevity. Cell Biochem Funct. 2019;37(3):169–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30895648/
239
Американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл. – Примеч. ред.
240
There are many different types of autophagy, including chaperone-mediated autophagy and microautophagy. In this book, I’m referring to macroautophagy.
241
Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/
242
Levine B, Klionsky DJ. Autophagy wins the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine: breakthroughs in baker’s yeast fuel advances in biomedical research. PNAS. 2017;114(2):201–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28039434/
243
Vijayakumar K, Cho G. Autophagy: an evolutionarily conserved process in the maintenance of stem cells and aging. Cell Biochem Funct. 2019;37(6):452–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31318072/
244
Kouda K, Iki M. Beneficial effects of mild stress (hormetic effects): dietary restriction and health. J Physiol Anthropol. 2010;29(4):127–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20686325/
245
Tschachler E, Eckhart L. Autophagy: how to control your intracellular diet. Br J Dermatol. 2017;176(6):1417–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28581245/
246
Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952
247
Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/
248
Pyo JO, Yoo SM, Ahn HH, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan. Nat Commun. 2013;4:2300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23939249/
249
Wong SQ, Kumar AV, Mills J, Lapierre LR. Autophagy in aging and longevity. Hum Genet. 2020;139(3):277–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31144030/
250
Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952
251
Meijer AJ. Autophagy in practice: stevia and leucine. Autophagy. 2019;15(12):2043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31455125/
252
Meijer AJ, Lorin S, Blommaart EF, Codogno P. Regulation of autophagy by amino acids and MTOR-dependent signal transduction. Amino Acids. 2015;47(10):2037–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24880909/
253
Показатель физической работоспособности, определяет максимальное количество кислорода, которое может потреблять организм во время интенсивных упражнений. – Примеч. ред.
254
Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/
255
Brandt N, Gunnarsson TP, Bangsbo J, Pilegaard H. Exercise and exercise training – induced increase in autophagy markers in human skeletal muscle. Physiol Rep. 2018;6(7):e13651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29626392/
256
Escobar KA, Cole NH, Mermier CM, VanDusseldorp TA. Autophagy and aging: maintaining the proteome through exercise and caloric restriction. Aging Cell. 2019;18(1):e12876. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430746/
257
Cuervo AM. Calorie restriction and aging: the ultimate “cleansing diet.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63(6):547–9. https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/63/6/547/573952
258
Melnik BC. Leucine signaling in the pathogenesis of type 2 diabetes and obesity. World J Diabetes. 2012;3(3):38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22442749/
259
Rittig N, Bach E, Thomsen HH, et al. Anabolic effects of leucine-rich whey protein, carbohydrate, and soy protein with and without ?-hydroxy-?-methylbutyrate (Hmb) during fasting-induced catabolism: a human randomized crossover trial. Clin Nutr. 2017;36(3):697–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27265181/
260
Tareke E, Rydberg P, Karlsson P, Eriksson S, T?rnqvist M. Analysis of acrylamide, a carcinogen formed in heated foodstuffs. J Agric Food Chem. 2002;50:4998–5006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12166997/
261
Song D, Xu C, Holck AL, Liu R. Acrylamide inhibits autophagy, induces apoptosis and alters cellular metabolic profiles. Ecotoxicol Environ Saf. 2021;208:111543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33396091/
262
Huang M, Jiao J, Wang J, Chen X, Zhang Y. Associations of hemoglobin biomarker levels of acrylamide and all-cause and cardiovascular disease mortality among U.S. adults: National Health and Nutrition Examination Survey 2003–2006. Environ Pollut. 2018;238:852–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29627755/
263
Naruszewicz M, Zapolska-Downar D, Kosmider A, et al. Chronic intake of potato chips in humans increases the production of reactive oxygen radicals by leukocytes and increases plasma C-reactive protein: a pilot study. Am J Clin Nutr. 2009;89(3):773–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19158207/
264
Chase P, Mitchell K, Morley JE. In the steps of giants: the early geriatrics texts. J Am Geriatr Soc. 2000;48(1):89–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10642028/
265
Madeo F, Zimmermann A, Maiuri MC, Kroemer G. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 2015;125(1):85–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25654554/
266
Arnesen E, Huseby NE, Brenn T, Try K. The Troms? Heart Study: distribution of, and determinants for, gamma-glutamyltransferase in a free-living population. Scand J Clin Lab Invest. 1986;46(1):63–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2869572/
267
Ruhl CE, Everhart JE. Coffee and tea consumption are associated with a lower incidence of chronic liver disease in the United States. Gastroenterology. 2005;129(6):1928–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16344061/
268
Hayat U, Siddiqui AA, Okut H, Afroz S, Tasleem S, Haris A. The effect of coffee consumption on the non-alcoholic fatty liver disease and liver fibrosis: a meta-analysis of 11 epidemiological studies. Ann Hepatol. 2021;20:100254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32920163/
269
Ray K. Caffeine is a potent stimulator of autophagy to reduce hepatic lipid content – a coffee for NAFLD? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23982685/
270
Sinha RA, Farah BL, Singh BK, et al. Caffeine stimulates hepatic lipid metabolism by the autophagy-lysosomal pathway in mice. Hepatology. 2014;59(4):1366–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23929677/
271
Czachor J, Milek M, Galiniak S, Stepien K, Dzugan M, Molon M. Coffee extends yeast chronological lifespan through antioxidant properties. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9510. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33327536/
272
Sutphin GL, Bishop E, Yanos ME, Moller RM, Kaeberlein M. Caffeine extends life span, improves healthspan, and delays age-associated pathology in Caenorhabditis elegans. Longev Healthspan. 2012;1(1):9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24764514/
273
Pietrocola F, Malik SA, Mari?o G, et al. Coffee induces autophagy in vivo. Cell Cycle. 2014;13(12):1987–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24769862/
274
Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/
275
Известный слоган кофейного бренда Maxwell House. – Примеч. ред.
276
Saab S, Mallam D, Cox GA, Tong MJ. Impact of coffee on liver diseases: a systematic review. Liver Int. 2014;34(4):495–504. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24102757/
277
Kanbay M, Siriopol D, Copur S, et al. Effect of coffee consumption on renal outcome: a systematic review and meta-analysis of clinical studies. J Ren Nutr. 2021;31(1):5–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32958376/
278
Grosso G, Godos J, Galvano F, Giovannucci EL. Coffee, caffeine, and health outcomes: an umbrella review. Annu Rev Nutr. 2017;37:131–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28826374/
279
Thomas DR, Hodges ID. Dietary research on coffee: improving adjustment for confounding. Curr Dev Nutr. 2020;4(nzz142). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31938763/
280
Duregon E, Bernier M, de Cabo R. A glance back at the journal of gerontology – coffee, dietary interventions and life span. J Geront A Biol Sci Med Sci. 2020;75(11):2029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33057720/
281
Li Q, Liu Y, Sun X, et al. Caffeinated and decaffeinated coffee consumption and risk of all-cause mortality: a dose – response meta-analysis of cohort studies. J Hum Nut Diet. 2019;32(3):279–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30786114/
282
Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012 Dec 14;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/
283
Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/
284
Loftfield E, Cornelis MC, Caporaso N, Yu K, Sinha R, Freedman N. Association of coffee drinking with mortality by genetic variation in caffeine metabolism: findings from the UK Biobank. JAMA Intern Med. 2018;178(8):1086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29971434/
285
Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/
286
Gao LJ, Dai Y, Li XQ, Meng S, Zhong ZQ, Xu SJ. Chlorogenic acid enhances autophagy by upregulating lysosomal function to protect against SH-SY5Y cell injury induced by H2O2. Exp Ther Med. 2021;21(5):426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33747165/
287
Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/
288
Mills CE, Oruna-Concha MJ, Mottram DS, Gibson GR, Spencer JPE. The effect of processing on chlorogenic acid content of commercially available coffee. Food Chem. 2013;141(4):3335–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23993490/
289
Ludwig IA, Mena P, Calani L, et al. Variations in caffeine and chlorogenic acid contents of coffees: what are we drinking? Food Funct. 2014;5(8):1718–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014672/
290
Corr?a TAF, Monteiro MP, Mendes TMN, et al. Medium light and medium roast paper-filtered coffee increased antioxidant capacity in healthy volunteers: results of a randomized trial. Plant Foods Hum Nutr. 2012;67(3):277–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22766993/
291
DiBaise JK. A randomized, double-blind comparison of two different coffee-roasting processes on development of heartburn and dyspepsia in coffee-sensitive individuals. Dig Dis Sci. 2003;48(4):652–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12741451/
292
Liu J, Wang Q, Zhang H, Yu D, Jin S, Ren F. Interaction of chlorogenic acid with milk proteins analyzed by spectroscopic and modeling methods. Spectrosc Lett. 2016;49(1):44–50. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00387010.2015.1066826
293
Duarte GS, Farah A. Effect of simultaneous consumption of milk and coffee on chlorogenic acids’ bioavailability in humans. J Agric Food Chem. 2011;59(14):7925–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21627318/
294
Lorenz M, Jochmann N, von Krosigk A, et al. Addition of milk prevents vascular protective effects of tea. Eur Heart J. 2007;28(2):219–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17213230/
295
Serafini M, Testa MF, Villa?o D, et al. Antioxidant activity of blueberry fruit is impaired by association with milk. Free Radic Biol Med. 2009;46(6):769–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135520/
296
Serafini M, Bugianesi R, Maiani G, Valtuena S, De Santis S, Crozier A. Plasma antioxidants from chocolate. Nature. 2003;424(6952):1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12944955/
297
Budryn G, Palecz B, Rachwal-Rosiak D, et al. Effect of inclusion of hydroxycinnamic and chlorogenic acids from green coffee bean in ?-cyclodextrin on their interactions with whey, egg white and soy protein isolates. Food Chem. 2015;168:276–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25172711/
298
Felberg I, Farah A, Monteiro M, et al. Effect of simultaneous consumption of soymilk and coffee on the urinary excretion of isoflavones, chlorogenic acids and metabolites in healthy adults. J Funct Foods. 2015;19:688–99. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464615004910?via%3Dihub
299
Colombo R, Papetti A. An outlook on the role of decaffeinated coffee in neurodegenerative diseases. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(5):760–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30614247/
300
Tverdal A, Selmer R, Cohen JM, Thelle DS. Coffee consumption and mortality from cardiovascular diseases and total mortality: does the brewing method matter? Eur J Prev Cardiol. 2020;27(18):1986–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32320635/
301
Aubin HJ, Luquiens A, Berlin I. Letter by Aubin et al regarding article, “Association of coffee consumption with total and cause-specific mortality in 3 large prospective cohorts.” Circulation. 2016;133(20):e659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27185028/
302
Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/
303
Yang CZ, Yaniger SI, Jordan VC, Klein DJ, Bittner GD. Most plastic products release estrogenic chemicals: a potential health problem that can be solved. Environ Health Perspect. 2011;119(7):989–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21367689/
304
Sakaki JR, Melough MM, Provatas AA, Perkins C, Chun OK. Evaluation of estrogenic chemicals in capsule and French press coffee using ultra-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Toxicol Rep. 2020;7:1020–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32874926/
305
Li M, Wang M, Guo W, Wang J, Sun X. The effect of caffeine on intraocular pressure: a systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(3):435–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20706731/
306
Kang JH, Willett WC, Rosner BA, Hankinson SE, Pasquale LR. Caffeine consumption and the risk of primary open-angle glaucoma: a prospective cohort study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(5):1924–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18263806/
307
Gleason JL, Richter HE, Redden DT, Goode PS, Burgio KL, Markland AD. Caffeine and urinary incontinence in US women. Int Urogynecol J. 2013;24(2):295–302. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22699886/
308
Davis NJ, Vaughan CP, Johnson TM, et al. Caffeine intake and its association with urinary incontinence in United States men: results from National Health and Nutrition Examination Surveys 2005–2006 and 2007–2008. J Urol. 2013;189(6):2170–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23276513/
309
Bonilha L, Li LM. Heavy coffee drinking and epilepsy. Seizure. 2004;13(4):284–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15121141/
310
Surdea-Blaga T, Negrutiu DE, Palage M, Dumitrascu DL. Food and gastroesophageal reflux disease. Curr Med Chem. 2019;26(19):3497–511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28521699/
311
Lloret-Linares C, Lafuente-Lafuente C, Chassany O, et al. Does a single cup of coffee at dinner alter the sleep? A controlled cross-over randomised trial in real-life conditions. Nutr Diet. 2012;69(4):250–5. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1747–0080.2012.01601.x
312
Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. BMJ. 2017;359:j5024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167102/
313
Son H, Song HJ, Seo HJ, Lee H, Choi SM, Lee S. The safety and effectiveness of self-administered coffee enema: a systematic review of case reports. Medicine. 2020;99(36):e21998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32899046/
314
Dirks-Naylor AJ. The benefits of coffee on skeletal muscle. Life Sci. 2015;143:182–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26546720/
315
Juliano LM, Griffiths RR. A critical review of caffeine withdrawal: empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology (Berl). 2004;176(1):1–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15448977/
316
O’Keefe JH, Bhatti SK, Patil HR, DiNicolantonio JJ, Lucan SC, Lavie CJ. Effects of habitual coffee consumption on cardiometabolic disease, cardiovascular health, and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2013;62(12):1043–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23871889/
317
Mendez JD. The other legacy of Antonie van Leeuwenhoek: the polyamines. J Clin Mol Endocrinol. 2017;02(01):e107. https://clinical-and-molecular-endocrinology.imedpub.com/the-other-legacy-of-antonie-van-leeuwenhoek-the-polyamines.php?aid=19400
318
Bachrach U. The early history of polyamine research. Plant Physiol Biochem. 2010;48(7):490–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20219382/
319
Guerra GP, Rubin MA, Mello CF. Modulation of learning and memory by natural polyamines. Pharmacol Res. 2016;112:99–118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27015893/
320
Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/
321
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/
322
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904
323
Kaeberlein M. Spermidine surprise for a long life. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1277–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19884883/
324
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904
325
Minois N, Carmona-Gutierrez D, Madeo F. Polyamines in aging and disease. Aging (Albany NY). 2011;3(8):716–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21869457/
326
Soda K, Dobashi Y, Kano Y, Tsujinaka S, Konishi F. Polyamine-rich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice. Exp Gerontol. 2009;44(11):727–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19735716/
327
Yue F, Li W, Zou J, et al. Spermidine prolongs lifespan and prevents liver fibrosis and hepatocellular carcinoma by activating map1s-mediated autophagy. Cancer Res. 2017;77(11):2938–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28386016/
328
Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1305–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19801973/
329
Rudman D, Kutner MH, Chawla RK, Goldsmith MA, Blackston RD, Bain R. Serum and urine polyamines in normal and in short children. J Clin Invest. 1979;64(6):1661–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/500832/
330
Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/
331
Piore A. Can blood from young people slow aging? Silicon Valley bets it will. Newsweek. April 7, 2021. https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html. Accessed December 25, 2022.; https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html
332
Viltard M, Durand S, Pеrez-Lanzоn M, et al. The metabolomic signature of extreme longevity: naked mole rats versus mice. Aging (Albany NY). 2019;11(14):4783–800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31346149/
333
Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 2012;15(6):590–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22950434/
334
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/
335
Flurkey K, Currer JM, Harrison DE. 2007. The Mouse in Aging Research. In The Mouse in Biomedical Research 2nd Edition. Fox JG, et al, editors. American College Laboratory Animal Medicine (Elsevier), Burlington, MA. pp. 637–72.; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780123694546500741?via%3Dihub
336
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/
337
Filfan M, Olaru A, Udristoiu I, et al. Long-term treatment with spermidine increases health span of middle-aged Sprague-Dawley male rats. GeroScience. 2020;42(3):937–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32285289/
338
Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/
339
Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/
340
Rinaldi F, Marzani B, Pinto D, Ramot Y. A spermidine-based nutritional supplement prolongs the anagen phase of hair follicles in humans: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Derm Pract Concept. Published online October 31, 2017:17–21.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29214104/
341
Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/
342
Zhang H, Alsaleh G, Feltham J, et al. Polyamines control eIF5A hypusination, TFEB translation, and autophagy to reverse B cell senescence. Mol Cell. 2019;76(1):110–25.e9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31474573/
343
Metur SP, Klionsky DJ. The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. Autophagy. 2020;16(3):389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795807/
344
de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/
345
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/
346
Fetterman JL, Holbrook M, Flint N, et al. Restoration of autophagy in endothelial cells from patients with diabetes mellitus improves nitric oxide signaling. Atherosclerosis. 2016;247:207–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26926601/
347
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/
348
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
349
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
350
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
351
Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306826/
352
Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/
353
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/
354
Madeo F, Hofer SJ, Pendl T, et al. Nutritional aspects of spermidine. Annu Rev Nutr. 2020;40(1):135–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32634331/
355
Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/
356
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
357
Еще раз напомним, что американская единица объема «чашка» (cup) равна 240 мл: здесь и далее во всех рецептах. – Примеч. ред.
358
Ali MA, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines: total daily intake in adolescents compared to the intake estimated from the Swedish Nutrition Recommendations Objectified (Sno). Food Nutr Res. 2011;55(1):5455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249160/
359
Varghese N, Werner S, Grimm A, Eckert A. Dietary mitophagy enhancer: a strategy for healthy brain aging? Antioxidants (Basel). 2020;9(10). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33003315/
360
Handa AK, Fatima T, Mattoo AK. Polyamines: bio-molecules with diverse functions in plant and human health and disease. Front Chem. 2018;6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29468148/
361
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Dill weed, fresh. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=dill&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/172233/nutrients
362
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
363
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Potato, baked, NFS. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=potato&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102880/nutrients
364
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nut Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
365
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Garlic, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=garlic&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103354/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients
366
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
367
Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/
368
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
369
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
370
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
371
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
372
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
373
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
374
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
375
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
376
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
377
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
378
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
379
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
380
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
381
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
382
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
383
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
384
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
385
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
386
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
387
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
388
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
389
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
390
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
391
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
392
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
393
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
394
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
395
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
396
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
397
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
398
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
399
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
400
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
401
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
402
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
403
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
404
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
405
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
406
Zoumas-Morse C, Rock CL, Quintana EL, Neuhouser ML, Gerner EW, Meyskens FL. Development of a polyamine database for assessing dietary intake. J Am Diet Assoc. 2007;107(6):1024–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17524725/
407
Buyukuslu N, Hizli H, Esin K, Garipagaoglu M. A cross-sectional study: nutritional polyamines in frequently consumed foods of the Turkish population. Foods. 2014;3(4):541–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28234336/
408
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
409
Reis GCL, Dala-Paula BM, Tavano OL, Guidi LR, Godoy HT, Gloria MBA. In vitro digestion of spermidine and amino acids in fresh and processed Agaricus bisporus mushroom. Food Res Int. 2020;137:109616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33233206/
410
Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/
411
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
412
Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27841876/
413
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
414
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Mangos, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients. Published April 2018. Accessed February 10, 2023.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/169910/nutrients
415
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
416
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
417
Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS
418
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
419
Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/
420
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
421
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
422
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
423
Konakovsky V, Focke M, Hoffmann-Sommergruber K, et al. Levels of histamine and other biogenic amines in high-quality red wines. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2011;28(4):408–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21337238/
424
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
425
Okamoto A, Sugi E, Koizumi Y, Yanagida F, Udaka S. Polyamine content of ordinary foodstuffs and various fermented foods. Biosci Biotechnol Biochem. 1997;61(9):1582–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9339564/
426
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
427
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Lettuce, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=lettuce&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1103358/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients
428
Fukushima T, Tanaka K, Ushijima K, Moriyama M. Retrospective study of preventive effect of maize on mortality from Parkinson’s disease in Japan. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):447–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672869/
429
McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/
430
Rossetto MRM, Vianello F, Saeki MJ, Lima GPP. Polyamines in conventional and organic vegetables exposed to exogenous ethylene. Food Chem. 2015;188:218–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26041185/
431
Kalac? P, Krausovа P. A review of dietary polyamines: formation, implications for growth and health and occurrence in foods. Food Chem. 2005;90(1–2):219–30. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814604002961?via%3Dihub
432
Kozovа M, Kalac P, Pelikаnovа T. Contents of biologically active polyamines in chicken meat, liver, heart and skin after slaughter and their changes during meat storage and cooking. Food Chem. 2009;116(2):419–25. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814609002441?via%3Dihub
433
.
434
Binh PNT, Soda K, Kawakami M. Gross domestic product and dietary pattern among 49 western countries with a focus on polyamine intake. Health. 2010;02(11):1327–34. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=3116
435
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
436
Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS
437
Arulkumar A, Paramithiotis S, Paramasivam S. Biogenic amines in fresh fish and fishery products and emerging control. Aquac Fish. Published online March 16, 2021. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198. Accessed December 25, 2022.; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468550X21000198
438
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
439
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
440
Soda K, Binh P, Kawakami M. Mediterranean diet and polyamine intake: possible contribution of increased polyamine intake to inhibition of age-associated disease. NDS. Published online December 2010:1.; https://www.dovepress.com/mediterranean-diet-and-polyamine-intake-possible-contribution-of-incre-peer-reviewed-fulltext-article-NDS
441
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
442
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
443
Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J Biochem. 2006;139(1):81–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16428322/
444
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
445
Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine contents in current foods: a basis for polyamine reduced diet and a study of its long term observance and tolerance in prostate carcinoma patients. Amino Acids. 2007;33(2):203–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17578651/
446
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
447
Kalac P. Health effects and occurrence of dietary polyamines: a review for the period 2005–mid 2013. Food Chem. 2014;161:27–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837918/
448
Nishibori N, Fujihara S, Akatuki T. Amounts of polyamines in foods in Japan and intake by Japanese. Food Chem. 2007;100(2):491–7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0308814605008915?via%3Dihub
449
Atiya Ali M, Poortvliet E, Str?mberg R, Yngve A. Polyamines in foods: development of a food database. Food Nutr Res. 2011;55(1):5572. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249159/
450
Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955838/
451
Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133:484–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/
452
MacMillen H. Could consuming semen make you live longer? Cosmopolitan. https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553–20161201?ref=feed_1. Published online November 17, 2016. Accessed May 19, 2021.; https://www.cosmo.ph/relationships/could-semen-make-you-live-longer-src-intl-a1553-20161201?ref=feed_1
453
Scott E. Drinking semen might help you live longer. Metro.co.uk. https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/. Published November 18, 2016. Accessed April 29, 2021.; https://metro.co.uk/2016/11/18/drinking-semen-might-actually-help-you-live-longer-6266961/
454
Owen DH, Katz DF. A review of the physical and chemical properties of human semen and the formulation of a semen simulant. J Androl. 2005;26(4):459–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955884/
455
Fair WR, Clark RB, Wehner N. A correlation of seminal polyamine levels and semen analysis in the human. Fertil Steril. 1972;23(1):38–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5008948/
456
Definition of testament. Merriam-Webster.com. https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament. Accessed February 11, 2023.; https://www.merriam-webster.com/dictionary/testament
457
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Wheat germ, plain. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed April 30, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=wheat+germ&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1101819/nutrients
458
Liaqat H, Jeong E, Kim KJ, Kim JY. Effect of wheat germ on metabolic markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Sci Biotechnol. 2020;29(6):739–49. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32523783/
459
McCarty MF, Lerner A. Perspective: low risk of Parkinson’s disease in quasi-vegan cultures may reflect GCN2-mediated upregulation of Parkin. Adv Nutr. 2021;12(2):355–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945884/
460
Cara L, Borel P, Armand M, et al. Plasma lipid lowering effects of wheat germ in hypercholesterolemic subjects. Plant Foods Hum Nutr. 1991;41(2):135–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1649472/
461
Moreira-Rosаrio A, Pinheiro H, Marques C, Teixeira JA, Calhau C, Azevedo LF. Does intake of bread supplemented with wheat germ have a preventive role on cardiovascular disease risk markers in healthy volunteers? A randomised, controlled, crossover trial. BMJ Open. 2019;9(1):e023662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30659039/
462
Atallahi M, Amir Ali Akbari S, Mojab F, Alavi Majd H. Effects of wheat germ extract on the severity and systemic symptoms of primary dysmenorrhea: a randomized controlled clinical trial. Iran Red Crescent Med J. 2014;16(8). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25389490/
463
Delzenne NM, Neyrinck AM, Cani PD. Gut microbiota and metabolic disorders: how prebiotic can work? Br J Nutr. 2013;109 Suppl 2:S81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23360884/
464
Milovic V. Polyamines in the gut lumen: bioavailability and biodistribution. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13(9):1021–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11564949/
465
Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/
466
Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/
467
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904
468
M?kivuokko H, Tiihonen K, Tynkkynen S, Paulin L, Rautonen N. The effect of age and non-steroidal anti-inflammatory drugs on human intestinal microbiota composition. Br J Nutr. 2010;103(2):227–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19703328/
469
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904
470
Matsumoto M, Aranami A, Ishige A, Watanabe K, Benno Y. LKM512 yogurt consumption improves the intestinal environment and induces the T-helper type 1 cytokine in adult patients with intractable atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2007;37(3):358–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17359386/
471
Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, Ashida H, Benno Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One. 2011;6(8):e23652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858192/
472
Kibe R, Kurihara S, Sakai Y, et al. Upregulation of colonic luminal polyamines produced by intestinal microbiota delays senescence in mice. Sci Rep. 2014;4(1):4548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686447/
473
Matsumoto M, Kitada Y, Naito Y. Endothelial function is improved by inducing microbial polyamine production in the gut: a randomized placebo-controlled trial. Nutrients. 2019;11(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31137855/
474
Matsumoto M. Prevention of atherosclerosis by the induction of microbial polyamine production in the intestinal lumen. Biol Pharm Bull. 2020;43(2):221–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32009110/
475
Noack J, Kleessen B, Proll J, Dongowski G, Blaut M. Dietary guar gum and pectin stimulate intestinal microbial polyamine synthesis in rats. J Nutr. 1998;128(8):1385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687560/
476
de Cabo R, Navas P. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 2016;22(12):1389–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27923032/
477
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/
478
Pietrocola F, Castoldi F, Kepp O, Carmona-Gutierrez D, Madeo F, Kroemer G. Spermidine reduces cancer-related mortality in humans. Autophagy. 2019;15(2):362–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354939/
479
Chavez-Dominguez R, Perez-Medina M, Lopez-Gonzalez JS, Galicia-Velasco M, Aguilar-Cazares D. The double-edge sword of autophagy in cancer: from tumor suppression to pro-tumor activity. Front Oncol. 2020;10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33117715/
480
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/
481
Madeo F, Eisenberg T, Pietrocola F, Kroemer G. Spermidine in health and disease. Science. 2018;359(6374):eaan2788. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29371440/
482
Barardo D, Thornton D, Thoppil H, et al. The DrugAge database of aging-related drugs. Aging Cell. 2017;16(3):594–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28299908/
483
DrugAge: database of ageing-related drugs. https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php. Updated February 7, 2023. Accessed February 11, 2023.; https://genomics.senescence.info/drugs/stats.php
484
Janssens GE, Houtkooper RH. Identification of longevity compounds with minimized probabilities of side effects. Biogerontology. 2020;21(6):709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32562114/
485
Hunter DC, Burritt DJ. Polyamines of plant origin: an important dietary consideration for human health. In: Rao V, ed. Phytochemicals as Nutraceuticals: Global Approaches to Their Role in Nutrition and Health. InTech; 2012:225–44. https://www.intechopen.com/chapters/32904
486
Larquе E, Sabater-Molina M, Zamora S. Biological significance of dietary polyamines. Nutrition. 2007;23(1):87–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17113752/
487
Khandia R, Dadar M, Munjal A, et al. A comprehensive review of autophagy and its various roles in infectious, non-infectious, and lifestyle diseases: current knowledge and prospects for disease prevention, novel drug design, and therapy. Cells. 2019;8(7):674. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31277291/
488
Hayflick L, Moorhead PS. 1961. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 25, 585–621.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13905658/
489
Zhang H, Simon AK. Polyamines reverse immune senescence via the translational control of autophagy. Autophagy. 2020;16(1):181–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31679458/
490
Luo J, Si H, Jia Z, Liu D. Dietary anti-aging polyphenols and potential mechanisms. Antioxidants. 2021;10(2):283. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33668479/
491
Schmitt R. Senotherapy: growing old and staying young? Pflugers Arch-Eur J Physiol. 2017;469(9):1051–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28389776/
492
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/
493
Baker DJ, Petersen RC. Cellular senescence in brain aging and neurodegenerative diseases: evidence and perspectives. J Clin Invest. 2018;128(4):1208–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457783/
494
Davan-Wetton CSA, Pessolano E, Perretti M, Montero-Melendez T. Senescence under appraisal: hopes and challenges revisited. Cell Mol Life Sci. 2021;78(7):3333–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33439271/
495
Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/
496
Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/
497
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/
498
Mau T, Yung R. Adipose tissue inflammation in aging. Exp Gerontol. 2018;105:27–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29054535/
499
Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/
500
de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/
501
Pra?nikar E, Bori?ek J, Perdih A. Senescent cells as promising targets to tackle age-related diseases. Ageing Res Rev. 2021;66:101251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33385543/
502
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/
503
Hofmann B. Young blood rejuvenates old bodies: a call for reflection when moving from mice to men. Transfus Med Hemother. 2018;45(1):67–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29593463/
504
Ludwig FC, Elashoff RM. Mortality in syngeneic rat parabionts of different chronological age. Trans N Y Acad Sci. 1972;34(7):582–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4507935/
505
Lavazza A, Garasic M. Vampires 2.0? The ethical quandaries of young blood infusion in the quest for eternal life. Med Health Care Philos. 2020;23(3):421–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32447568/
506
Rebo J, Mehdipour M, Gathwala R, et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nat Commun. 2016;7(1):13363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27874859/
507
Mehdipour M, Skinner C, Wong N, et al. Rejuvenation of three germ layers tissues by exchanging old blood plasma with saline-albumin. Aging (Albany NY). 2020;12(10):8790–819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32474458/
508
Boada M, Lоpez OL, Olazarаn J, et al. A randomized, controlled clinical trial of plasma exchange with albumin replacement for Alzheimer’s disease: primary results of the AMBAR Study. Alzheimers Dement. 2020;16(10):1412–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32715623/
509
Biller-Andorno N. Young blood for old hands? A recent anti-ageing trial prompts ethical questions. Swiss Med Wkly. 2016;146(3940):w14359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27684581/
510
Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018;24(8):1246–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6082705/
511
Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Naturally occurring p16INK4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4845101/
512
de Keizer PLJ. The fountain of youth by targeting senescent cells? Trends Mol Med. 2017;23(1):6–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041565/
513
Chen X, Yi Z, Wong GT, et al. Is exercise a senolytic medicine? A systematic review. Aging Cell. 2021;20(1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7811843/
514
Fontana L, Mitchell SE, Wang B, et al. The effects of graded caloric restriction: XII. Comparison of mouse to human impact on cellular senescence in the colon. Aging Cell. 2018;17(3):e12746. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946078/
515
Rusznyаk S, Szent-Gy?rgyi A. Vitamin P: flavonols as vitamins. Nature. 1936;138(3479):27. https://www.nature.com/articles/138027a0
516
Belinha I, Amorim MA, Rodrigues P, et al. Quercetin increases oxidative stress resistance and longevity in Saccharomyces cerevisiae. J Agric Food Chem. 2007;55(6):2446–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17323973/
517
Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/
518
Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. J Intern Med. 2020;288(5):518–36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7405395/
519
Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754370/
520
Geng L, Liu Z, Wang S, et al. Low-dose quercetin positively regulates mouse healthspan. Protein Cell. 2019;10(10):770–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6776572/
521
Yang D, Wang T, Long M, Li P. Quercetin: its main pharmacological activity and potential application in clinical medicine. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:1–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7790550/
522
Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/
523
Mai F, Glomb MA. Isolation of phenolic compounds from iceberg lettuce and impact on enzymatic browning. J Agric Food Chem. 2013;61(11):2868–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23473017/
524
Murphy MM, Barraj LM, Herman D, Bi X, Cheatham R, Randolph RK. Phytonutrient intake by adults in the United States in relation to fruit and vegetable consumption. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):222–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741166/
525
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/170000/nutrients. Published April 1, 2019. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients
526
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Onions, red, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=onion&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/790577/nutrients. Published April 1, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-details/170000/nutrients
527
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Apple, raw. FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients. Published October 30, 2020. Accessed May 11, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html?query=apples&utf8=%E2%9C%93&affiliate=usda&commit=Search#/food-details/1102644/nutrients
528
Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. Food Chem Toxicol. 1995;33(12):1061–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8847003/
529
Amanzadeh E, Esmaeili A, Rahgozar S, Nourbakhshnia M. Application of quercetin in neurological disorders: from nutrition to nanomedicine. Rev Neurosci. 2019;30(5):555–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30753166/
530
Vida RG, Fittler A, Somogyi-Vеgh A, Poоr M. Dietary quercetin supplements: assessment of online product informations and quantitation of quercetin in the products by high-performance liquid chromatography. Phytother Res. 2019;33(7):1912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155780/
531
Harwood M, Danielewska-Nikiel B, Borzelleca JF, Flamm GW, Williams GM, Lines TC. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic properties. Food Chem Toxicol. 2007;45(11):2179–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17698276/
532
Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6796530/
533
Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267
534
Bondonno NP, Bondonno CP, Blekkenhorst LC, et al. Flavonoid-rich apple improves endothelial function in individuals at risk for cardiovascular disease: a randomized controlled clinical trial. Mol Nutr Food Res. 2018;62(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29086478/
535
Huang H, Liao D, Dong Y, Pu R. Effect of quercetin supplementation on plasma lipid profiles, blood pressure, and glucose levels: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):615–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31940027/
536
Tabrizi R, Tamtaji OR, Mirhosseini N, et al. The effects of quercetin supplementation on lipid profiles and inflammatory markers among patients with metabolic syndrome and related disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(11):1855–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31017459/
537
Mohammadi-Sartang M, Mazloom Z, Sherafatmanesh S, Ghorbani M, Firoozi D. Effects of supplementation with quercetin on plasma C-reactive protein concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1033–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28537580/
538
Nakagawa T, Itoh M, Ohta K, et al. Improvement of memory recall by quercetin in rodent contextual fear conditioning and human early-stage Alzheimer’s disease patients. Neuroreport. 2016;27(9):671–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145228/
539
Nishimura M, Ohkawara T, Nakagawa T, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the effects of quercetin-rich onion on cognitive function in elderly subjects. FFHD. 2017;7(6):353–74. https://ffhdj.com/index.php/ffhd/article/view/334
540
Kalus U, Pindur G, Jung F, et al. Influence of the onion as an essential ingredient of the Mediterranean diet on arterial blood pressure and blood fluidity. Arzneimittelforschung. 2000;50(9):795–801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11050695/
541
Hertog MG, Feskens EJ, Hollman PC, Katan MB, Kromhout D. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study. Lancet. 1993;342(8878):1007–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8105262/
542
Briggs ADM, Mizdrak A, Scarborough P. A statin a day keeps the doctor away: comparative proverb assessment modelling study. BMJ. 2013;347:f7267. https://www.bmj.com/content/347/bmj.f7267
543
Hwang HV, Tran DT, Rebuffatti MN, Li CS, Knowlton AA. Investigation of quercetin and hyperoside as senolytics in adult human endothelial cells. PLoS ONE. 2018;13(1):e0190374. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5760026/
544
Khan S, Shukla S, Sinha S, Meeran SM. Epigenetic targets in cancer and aging: dietary and therapeutic interventions. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(6):689–703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26667209/
545
Geng L, Liu Z, Zhang W, et al. Chemical screen identifies a geroprotective role of quercetin in premature aging. Protein Cell. 2019;10(6):417–35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6538594/
546
Chondrogianni N, Kapeta S, Chinou I, Vassilatou K, Papassideri I, Gonos ES. Anti-ageing and rejuvenating effects of quercetin. Exp Gerontol. 2010;45(10):763–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20619334/
547
Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL–XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging (Albany NY). 2017;9(3):955–63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391241/
548
Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, et al. Senescence and cancer: a review of clinical implications of senescence and senotherapies. Cancers (Basel). 2020;12(8):2134. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7464619/
549
Li W, Qin L, Feng R, et al. Emerging senolytic agents derived from natural products. Mech Ageing Dev. 2019;181:1–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31077707/
550
Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/
551
Maher P, Akaishi T, Abe K. Flavonoid fisetin promotes ERK-dependent long-term potentiation and enhances memory. PNAS. 2006;103(44):16568–73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1637622/
552
Farsad-Naeimi A, Alizadeh M, Esfahani A, Darvish Aminabad E. Effect of fisetin supplementation on inflammatory factors and matrix metalloproteinase enzymes in colorectal cancer patients. Food Funct. 2018;9(4):2025–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29541713/
553
Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18–28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/
554
U.S. National Library of Medicine. Search results for fisetin. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=. Accessed May 29, 2021.; https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=fisetin&cntry=&state=&city=&dist=
555
Grynkiewicz G, Demchuk OM. New perspectives for fisetin. Front Chem. 2019;7:697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31750288/
556
Rabin BM, Joseph JA, Shukitt-Hale B. Effects of age and diet on the heavy particle-induced disruption of operant responding produced by a ground-based model for exposure to cosmic rays. Brain Res. 2005;1036(1–2):122–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15725409/
557
Miller MG, Thangthaeng N, Rutledge GA, Scott TM, Shukitt-Hale B. Dietary strawberry improves cognition in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in older adults. Br J Nutr. Published online January 20, 2021:1–11.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33468271/
558
Gao Q, Qin LQ, Arafa A, Eshak ES, Dong JY. Effects of strawberry intervention on cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2020;124(3):241–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238201/
559
Schell J, Scofield RH, Barrett JR, et al. Strawberries improve pain and inflammation in obese adults with radiographic evidence of knee osteoarthritis. Nutrients. 2017;9(9):949. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5622709/
560
Ezzat-Zadeh Z, Henning SM, Yang J, et al. California strawberry consumption increased the abundance of gut microorganisms related to lean body weight, health and longevity in healthy subjects. Nutr Res. 2021;85:60–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33450667/
561
Morotomi M, Nagai F, Watanabe Y. Description of Christensenella minuta gen. nov., sp. nov., isolated from human faeces, which forms a distinct branch in the order Clostridiales, and proposal of Christensenellaceae fam. nov. Int J Syst Evol. 2012;62(1):144–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21357455/
562
Waters JL, Ley RE. The human gut bacteria Christensenellaceae are widespread, heritable, and associated with health. BMC Biol. 2019;17(1):83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6819567/
563
Wang Y, Chang J, Liu X, et al. Discovery of piperlongumine as a potential novel lead for the development of senolytic agents. Aging (Albany NY). 2016;8(11):2915–26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5191878/
564
Yadav V, Krishnan A, Vohora D. A systematic review on Piper longum L.: bridging traditional knowledge and pharmacological evidence for future translational research. J Ethnopharmacol. 2020;247:112255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31568819/
565
Kumar S, Kamboj J, Suman, Sharma S. Overview for various aspects of the health benefits of Piper Longum Linn. fruit. J Acupunct Meridian Stud. 2011;4(2):134–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21704957/
566
Lоpez-Ot?n C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23746838/
567
van Deursen JM. Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 2019;364(6441):636–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31097655/
568
Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/
569
Sallon S, Solowey E, Cohen Y, et al. Germination, genetics, and growth of an ancient date seed. Science. 2008;320(5882):1464. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18556553/
570
Yashina S, Gubin S, Maksimovich S, Yashina A, Gakhova E, Gilichinsky D. Regeneration of whole fertile plants from 30,000-y-old fruit tissue buried in Siberian permafrost. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(10):4008–13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3309767/
571
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/
572
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/
573
Американская кантри-певица и киноактриса. – Примеч. ред.
574
BBC News. 1997: Dolly the sheep is cloned. On this day: 1950–2005. BBC. http://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm. Published February 22, 2005. Accessed May 26, 2021.; https://news.bbc.co.uk/onthisday/hi/dates/stories/february/22/newsid_4245000/4245877.stm
575
Gurdon JB. The cloning of a frog. Development. 2013;140(12):2446–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23715536/
576
Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/
577
Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/
578
Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/
579
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/
580
Burgstaller JP, Brem G. Aging of cloned animals: a mini-review. Gerontology. 2017;63(5):417–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27820924/
581
Wakayama S, Kohda T, Obokata H, et al. Successful serial recloning in the mouse over multiple generations. Cell Stem Cell. 2013;12(3):293–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23472871/
582
Lоpez-Leоn M, Goya RG. The emerging view of aging as a reversible epigenetic process. Gerontology. 2017;63(5):426–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28538216/
583
Waddington CH. The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol. 2012;41(1):10–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186258/
584
Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953;171(4356):737–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13054692/
585
Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/
586
Salzberg SL. Open questions: how many genes do we have? BMC Biol. 2018;16(1):94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124169/
587
Govindaraju D, Atzmon G, Barzilai N. Genetics, lifestyle and longevity: lessons from centenarians. Appl Transl Genom. 2015;4:23–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26937346/
588
vel Szic KS, Declerck K, Vidakovic M, Vanden Berghe W. From inflammaging to healthy aging by dietary lifestyle choices: is epigenetics the key to personalized nutrition? Clin Epigenet. 2015;7(1):33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25861393/
589
Li X, Yi C. A novel epigenetic mark derived from vitamin C. Biochemistry. 2020;59(1):8–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538774/
590
Ciccarone F, Tagliatesta S, Caiafa P, Zampieri M. DNA methylation dynamics in aging: how far are we from understanding the mechanisms? Mech Ageing Dev. 2018;174:3–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29268958/
591
Mitteldorf J. How does the body know how old it is? Introducing the epigenetic clock hypothesis. In: Yashin AI, Jazwinski SM, eds. Aging and Health – A Systems Biology Perspective. Interdisciplinary Topics in Gerontology, vol 40. Karger, Basel;2015:49–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25341512/
592
Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/
593
Vaiserman AM. Hormesis and epigenetics: is there a link? Ageing Res Rev. 2011;10(4):413–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21292042/
594
Kawahata A, Sakamoto H. Some observations on sweating of the Aino. Jpn J Physiol. 1951;2(2):166–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14897491/
595
Painter RC, Osmond C, Gluckman P, Hanson M, Phillips DI, Roseboom TJ. Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. BJOG. 2008;115(10):1243–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18715409/
596
Ornish D, Magbanua MJ, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/
597
Corona M, Velarde RA, Remolina S, et al. Vitellogenin, juvenile hormone, insulin signaling, and queen honey bee longevity. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(17):7128–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17438290/
598
Bacalini MG, Friso S, Olivieri F, et al. Present and future of anti-ageing epigenetic diets. Mech Ageing Dev. 2014;136–137:101–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388875/
599
Kucharski R, Maleszka J, Foret S, Maleszka R. Nutritional control of reproductive status in honeybees via DNA methylation. Science. 2008;319(5871):1827–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18339900/
600
Hadi A, Najafgholizadeh A, Aydenlu ES, et al. Royal jelly is an effective and relatively safe alternative approach to blood lipid modulation: a meta-analysis. J Funct Foods. 2018;41:202–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464617307284?via%3Dihub
601
Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/
602
Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/
603
Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/
604
Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of the human genome. Science. 2001;291(5507):1304–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11181995/
605
Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/
606
Устройство, выполняющее очень простое действие чрезвычайно сложным образом. Как правило, это происходит посредством длинной последовательности взаимодействий по «принципу домино». – Примеч. ред.
607
Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/
608
Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/
609
Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/
610
Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/
611
Social Security Administration. Actuarial life table. Period life table, 2017. Social Security Administration. https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html. Accessed May 26, 2021.; https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html
612
McCrory C, Fiorito G, Hernandez B, et al. GrimAge outperforms other epigenetic clocks in the prediction of age-related clinical phenotypes and all-cause mortality. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(5):741–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211845/
613
Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/
614
Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/
615
Mitteldorf J. An incipient revolution in the testing of anti-aging strategies. Biochemistry (Mosc). 2018;83(12):1517–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30878026/
616
Horvath S, Pirazzini C, Bacalini MG, et al. Decreased epigenetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians and their offspring. Aging (Albany NY). 2015;7(12):1159–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26678252/
617
Declerck K, Vanden Berghe W. Back to the future: epigenetic clock plasticity towards healthy aging. Mech Ageing Dev. 2018;174:18–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337038/
618
Austad SN, Bartke A. Sex differences in longevity and in responses to anti-aging interventions: a mini-review. Gerontology. 2015;62(1):40–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25968226/
619
Robert L, Fulop T. Longevity and its regulation: centenarians and beyond. Interdiscip Top Gerontol. 2014;39:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24862022/
620
Beach SRH, Dogan MV, Lei MK, et al. Methylomic aging as a window onto the influence of lifestyle: tobacco and alcohol use alter the rate of biological aging. J Am Geriatr Soc. 2015;63(12):2519–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26566992/
621
Vyas CM, Hazra A, Chang SC, et al. Pilot study of DNA methylation, molecular aging markers and measures of health and well-being in aging. Transl Psychiatry. 2019;9(1):118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30886137/
622
Pavanello S, Campisi M, Tona F, Dal Lin C, Iliceto S. Exploring epigenetic age in response to intensive relaxing training: a pilot study to slow down biological age. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(17):3074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450859/
623
Chaix R, Alvarez-Lоpez MJ, Fagny M, et al. Epigenetic clock analysis in long-term meditators. Psychoneuroendocrinology. 2017;85:210–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28889075/
624
Maegawa S, Lu Y, Tahara T, et al. Caloric restriction delays age-related methylation drift. Nat Commun. 2017;8(1):539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912502/
625
Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/
626
Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/
627
Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/
628
de Toro-Mart?n J, Guеnard F, Tchernof A, et al. Body mass index is associated with epigenetic age acceleration in the visceral adipose tissue of subjects with severe obesity. Clin Epigenetics. 2019;11(1):172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31791395/
629
Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/
630
Lu AT, Quach A, Wilson JG, et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019;11(2):303–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669119/
631
Quach A, Levine ME, Tanaka T, et al. Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging (Albany NY). 2017;9(2):419–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28198702/
632
Hardy TM, Tollefsbol TO. Epigenetic diet: impact on the epigenome and cancer. Epigenomics. 2011;3(4):503–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22022340/
633
Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018;10(4):573–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29676998/
634
Duguе PA, Bassett JK, Joo JE, et al. Association of DNA methylation-based biological age with health risk factors and overall and cause-specific mortality. Am J Epidemiol. 2018;187(3):529–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020168/
635
Lind PM, Salihovic S, Lind L. High plasma organochlorine pesticide levels are related to increased biological age as calculated by DNA methylation analysis. Environ Int. 2018;113:109–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29421399/
636
Mariscal-Arcas M, Lopez-Martinez C, Granada A, Olea N, Lorenzo-Tovar ML, Olea-Serrano F. Organochlorine pesticides in umbilical cord blood serum of women from Southern Spain and adherence to the Mediterranean diet. Food Chem Toxicol. 2010;48(5):1311–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20188779/
637
Ward-Caviness CK, Nwanaji-Enwerem JC, Wolf K, et al. Long-term exposure to air pollution is associated with biological aging. Oncotarget. 2016;7(46):74510–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27793020/
638
Ryan J, Wrigglesworth J, Loong J, Fransquet PD, Woods RL. A systematic review and meta-analysis of environmental, lifestyle, and health factors associated with DNA methylation age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(3):481–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31001624/
639
Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/
640
Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/
641
Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/
642
Nobel Media AB 2021. Shinya Yamanaka – Facts. NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/. Accessed June 5, 2021.; https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/
643
Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904174/
644
Shieh SJ, Cheng TC. Regeneration and repair of human digits and limbs: fact and fiction. Regeneration. 2015;2(4):149–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27499873/
645
Lu Y, Brommer B, Tian X, et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020;588(7836):124–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268865/
646
Jacobsen SC, Br?ns C, Bork-Jensen J, et al. Effects of short-term high-fat overfeeding on genome-wide DNA methylation in the skeletal muscle of healthy young men. Diabetologia. 2012;55(12):3341–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22961225/
647
Perfilyev A, Dahlman I, Gillberg L, et al. Impact of polyunsaturated and saturated fat overfeeding on the DNA-methylation pattern in human adipose tissue: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017;105(4):991–1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275132/
648
Miles FL, Mashchak A, Filippov V, et al. DNA methylation profiles of vegans and non-vegetarians in the Adventist Health Study-2 cohort. Nutrients. 2020;12(12):3697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33266012/
649
Key TJ, Appleby PN, Crowe FL, Bradbury KE, Schmidt JA, Travis RC. Cancer in British vegetarians: updated analyses of 4998 incident cancers in a cohort of 32,491 meat eaters, 8612 fish eaters, 18,298 vegetarians, and 2246 vegans. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:378S-85S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24898235/
650
Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/
651
McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/
652
Thaler R, Karlic H, Rust P, Haslberger AG. Epigenetic regulation of human buccal mucosa mitochondrial superoxide dismutase gene expression by diet. Br J Nutr. 2009;101(5):743–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18684339/
653
Johnson AA, Akman K, Calimport SRG, Wuttke D, Stolzing A, de Magalh?es JP. The role of DNA methylation in aging, rejuvenation, and age-related disease. Rejuvenation Res. 2012;15(5):483–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098078/
654
ElGendy K, Malcomson FC, Lara JG, Bradburn DM, Mathers JC. Effects of dietary interventions on DNA methylation in adult humans: systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(9):961–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355391/
655
Miller JW. Factors associated with different forms of folate in human serum: the folate folio continues to grow. J Nutr. 2020;150(4):650–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32119743/
656
Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and Its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academies Press (US); 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23193625/
657
ter Borg S, Verlaan S, Hemsworth J, et al. Micronutrient intakes and potential inadequacies of community-dwelling older adults: a systematic review. Br J Nutr. 2015;113(8):1195–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822905/
658
Jacob RA, Gretz DM, Taylor PC, et al. Moderate folate depletion increases plasma homocysteine and decreases lymphocyte DNA methylation in postmenopausal women. J Nutr. 1998;128(7):1204–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9649607/
659
Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/
660
Amenyah SD, Hughes CF, Ward M, et al. Influence of nutrients involved in one-carbon metabolism on DNA methylation in adults – a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):647–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31977026/
661
Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/
662
Mathers JC, Strathdee G, Relton CL. Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors. Adv Genet. 2010;71:3–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20933124/
663
Eaton SB, Eaton SB. Paleolithic vs. modern diets – selected pathophysiological implications. Eur J Nutr. 2000;39(2):67–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10918987/
664
Метилентетрагидрофолатредуктаза, ключевой фермент фолатного цикла. – Примеч. ред.
665
Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/
666
Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/
667
Porter K, Hoey L, Hughes CF, Ward M, McNulty H. Causes, consequences and public health implications of low B-vitamin status in ageing. Nutrients. 2016;8(11). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27854316/
668
Friso S, Choi SW, Girelli D, et al. A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(8):5606–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11929966/
669
Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/
670
Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/
671
Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/
672
Seitz HK, Matsuzaki S, Yokoyama A, Homann N, V?kev?inen S, Wang XD. Alcohol and cancer. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25(5 Suppl ISBRA):137S-43S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082451/
673
Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/
674
Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392(10152):1015–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146330/
675
Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/
676
Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/
677
Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folic acid food fortification – its history, effect, concerns, and future directions. Nutrients. 2011;3(3):370–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22254102/
678
Bailey SW, Ayling JE. The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(36):15424–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19706381/
679
Selhub J, Rosenberg IH. Excessive folic acid intake and relation to adverse health outcome. Biochimie. 2016;126:71–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27131640/
680
Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006;136(1):189–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16365081/
681
Bo Y, Zhu Y, Tao Y, et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses. Front Public Health. 2020;8:550753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384976/
682
U.S. Preventive Services Task Force. Final recommendation statement: folic acid for the prevention of neural tube defects: preventive medication. U.S. Preventive Services Task Force. https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication. Published January 10, 2017. Accessed May 26, 2021.; https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/folic-acid-for-the-prevention-of-neural-tube-defects-preventive-medication
683
Dudeja PK, Torania SA, Said HM. Evidence for the existence of a carrier-mediated folate uptake mechanism in human colonic luminal membranes. Am J Physiol. 1997;272(6Pt1):G1408–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9227476/
684
Strozzi GP, Mogna L. Quantification of folic acid in human feces after administration of Bifidobacterium probiotic strains. J Clin Gastroenterol. 2008;42 Suppl 3 Pt 2:S179–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18685499/
685
Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012;148(1–2):46–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265401/
686
Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/
687
Teodorowicz M, Hendriks WH, Wichers HJ, Savelkoul HFJ. Immunomodulation by processed animal feed: the role of Maillard reaction products and advanced glycation end-products (AGEs). Front Immunol. 2018;9:2088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30271411/
688
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/
689
Unnikrishnan R, Anjana RM, Mohan V. Drugs affecting HbA1c levels. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(4):528–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22837911/
690
American Diabetes Association. Understanding A1C. American Diabetes Association website. https://www.diabetes.org/a1c. Accessed June 2, 2021.; https://www.diabetes.org/a1c
691
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/
692
Verzijl N, DeGroot J, Thorpe SR, et al. Effect of collagen turnover on the accumulation of advanced glycation end products. J Biol Chem. 2000;275(50):39027–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10976109/
693
Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/
694
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
695
Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/
696
Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/
697
Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/
698
Prasad C, Davis KE, Imrhan V, Juma S, Vijayagopal P. Advanced glycation end products and risks for chronic diseases: intervening through lifestyle modification. Am J Lifestyle Med. 2019;13(4):384–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31285723/
699
Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/
700
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
701
Sergi D, Boulestin H, Campbell FM, Williams LM. The role of dietary advanced glycation end products in metabolic dysfunction. Mol Nutr Food Res. 2021;65(1):1900934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32246887/
702
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/
703
. ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/
704
Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/
705
Azman KF, Zakaria R. D-galactose-induced accelerated aging model: an overview. Biogerontology. 2019;20(6):763–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538262/
706
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of glycation inhibitors on aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2016;160:1–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27671971/
707
Fedintsev A, Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – a missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020;62:101097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540391/
708
Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/
709
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
710
Teissier T, Boulanger Е. The receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is an important pattern recognition receptor (PRR) for inflammaging. Biogerontology. 2019;20(3):279–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968282/
711
Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/
712
Hellwig M, Henle T. Baking, ageing, diabetes: a short history of the Maillard reaction. Angew Chem Int Ed. 2014;53(39):10316–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044982/
713
Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/
714
Chen JH, Lin X, Bu C, Zhang X. Role of advanced glycation end products in mobility and considerations in possible dietary and nutritional intervention strategies. Nutr Metab (Lond). 2018;15(1):72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337945/
715
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
716
Sgarbieri VC, Amaya J, Tanaka M, Chichester CO. Response of rats to amino acid supplementation of brown egg albumin. J Nutr. 1973;103(12):1731–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4201784/
717
Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/
718
Gill V, Kumar V, Singh K, Kumar A, Kim JJ. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019;9(12):888. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31861217/
719
Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/
720
Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(12):6474–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9177242/
721
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
722
Babtan AM, Ilea A, Bosca BA, et al. Advanced glycation end products as biomarkers in systemic diseases: premises and perspectives of salivary advanced glycation end products. Biomark Med. 2019;13(6):479–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968701/
723
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
724
Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/
725
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
726
Clarivate. Web of science. https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/. Accessed June 5, 2021.; https://clarivate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science/
727
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
728
Bettiga A, Fiorio F, Di Marco F, et al. The modern Western diet rich in advanced glycation end-products (AGES): an overview of its impact on obesity and early progression of renal pathology. Nutrients. 2019;11(8):1748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31366015/
729
Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/
730
Hellwig M, Gensberger-Reigl S, Henle T, Pischetsrieder M. Food-derived 1,2-dicarbonyl compounds and their role in diseases. Semin Cancer Biol. 2018;49:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29174601/
731
Gоmez-Ojeda A, Jaramillo-Ort?z S, Wrobel K, et al. Comparative evaluation of three different ELISA assays and HPLC-ESI–ITMS/MS for the analysis of Ne-carboxymethyl lysine in food samples. Food Chem. 2018;243:11–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29146316/
732
Zhang Q, Wang Y, Fu L. Dietary advanced glycation end-products: perspectives linking food processing with health implications. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(5):2559–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33336972/
733
Kuzan A. Toxicity of advanced glycation end products (Review). Biomed Rep. 2021;14(5):46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786175/
734
Morales FJ, Somoza V, Fogliano V. Physiological relevance of dietary melanoidins. Amino Acids. 2012;42(4):1097–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20949365/
735
Ottum MS, Mistry AM. Advanced glycation end-products: modifiable environmental factors profoundly mediate insulin resistance. J Clin Biochem Nutr. 2015;57(1):1–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236094/
736
Cai W, Gao Q, Zhu L, Peppa M, He C, Vlassara H. Oxidative stress-inducing carbonyl compounds from common foods: novel mediators of cellular dysfunction. Mol Med. 2002;8(7):337–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393931/
737
Nicholl ID, Bucala R. Advanced glycation endproducts and cigarette smoking. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 1998;44(7):1025–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9846884/
738
Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/
739
Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/
740
Garay-Sevilla ME, Beeri MS, de la Maza MP, Rojas A, Salazar-Villanea S, Uribarri J. The potential role of dietary advanced glycation endproducts in the development of chronic non-infectious diseases: a narrative review. Nutr Res Rev. 2020;33(2):298–311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32238213/
741
Goldberg T, Cai W, Peppa M, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc. 2004;104(8):1287–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15281050/
742
del Castillo MD, Iriondo-DeHond A, Iriondo-DeHond M, et al. Healthy eating recommendations: good for reducing dietary contribution to the body’s advanced glycation/lipoxidation end products pool? Nutr Res Rev. 2021;34(1):48–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450931/
743
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
744
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
745
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
746
Rungratanawanich W, Qu Y, Wang X, Essa MM, Song BJ. Advanced glycation end products (AGEs) and other adducts in aging-related diseases and alcohol-mediated tissue injury. Exp Mol Med. 2021;53(2):168–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568752/
747
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
748
Davis KE, Prasad C, Vijayagopal P, Juma S, Adams-Huet B, Imrhan V. Contribution of dietary advanced glycation end products (AGE) to circulating AGE: role of dietary fat. Br J Nutr. 2015;114(11):1797–806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26392152/
749
Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(9):963–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20478906/
750
Senolt L, Braun M, Olejarova M, Forejtova S, Gatterova J, Pavelka K. Increased pentosidine, an advanced glycation end product, in serum and synovial fluid from patients with knee osteoarthritis and its relation with cartilage oligomeric matrix protein. Ann Rheum Dis. 2005;64(6):886–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897309/
751
Hein G, Wiegand R, Lehmann G, Stein G, Franke S. Advanced glycation end-products pentosidine and N epsilon-carboxymethyllysine are elevated in serum of patients with osteoporosis. Rheumatology (Oxford). 2003;42(10):1242–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12777635/
752
Meerwaldt R, Graaff R, Oomen PHN, et al. Simple non-invasive assessment of advanced glycation endproduct accumulation. Diabetologia. 2004;47(7):1324–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15243705/
753
Mahmoudi R, Jaisson S, Badr S, et al. Post-translational modification-derived products are associated with frailty status in elderly subjects. Clin Chem Lab Med. 2019;57(8):1153–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30817296/
754
Cavero-Redondo I, Soriano-Cano A, Аlvarez-Bueno C, et al. Skin autofluorescence – indicated advanced glycation end products as predictors of cardiovascular and all-cause mortality in high-risk subjects: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2018;7(18):e009833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30371199/
755
Igase M, Ohara M, Igase K, et al. Skin autofluorescence examination as a diagnostic tool for mild cognitive impairment in healthy people. J Alzheimers Dis. 2017;55(4):1481–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27858716/
756
Cai W, Uribarri J, Zhu L, et al. Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):4940–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567379/
757
Giem P, Beeson WL, Fraser GE. The incidence of dementia and intake of animal products: preliminary findings from the Adventist Health Study. Neuroepidemiology. 1993;12(1):28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327020/
758
Cao GY, Li M, Han L, et al. Dietary fat intake and cognitive function among older populations: a systematic review and meta-analysis. J Prev Alzheimers Dis. 2019;6(3):204–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31062836/
759
Holloway CJ, Cochlin LE, Emmanuel Y, et al. A high-fat diet impairs cardiac high-energy phosphate metabolism and cognitive function in healthy human subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(4):748–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21270386/
760
Cai W, He JC, Zhu L, et al. Reduced oxidant stress and extended lifespan in mice exposed to a low glycotoxin diet: association with increased AGER1 expression. Am J Pathol. 2007;170(6):1893–902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17525257/
761
Akhter F, Chen D, Akhter A, et al. High dietary advanced glycation end products impair mitochondrial and cognitive function. J Alzheimers Dis. 2020;76(1):165–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32444539/
762
Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/
763
Tsakiri EN, Iliaki KK, H?hn A, et al. Diet-derived advanced glycation end products or lipofuscin disrupts proteostasis and reduces life span in Drosophila melanogaster. Free Radic Biol Med. 2013;65:1155–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23999505/
764
Peppa M, He C, Hattori M, McEvoy R, Zheng F, Vlassara H. Fetal or neonatal low-glycotoxin environment prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2003;52(6):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12765955/
765
Cai W, He JC, Zhu L, et al. Oral glycotoxins determine the effects of calorie restriction on oxidant stress, age-related diseases, and lifespan. Am J Pathol. 2008;173(2):327–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18599606/
766
Negrean M, Stirban A, Stratmann B, et al. Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro-and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 2007;85(5):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17490958/
767
. ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/
768
. ?ebekovа K, Brouder ?ebekovа K. Glycated proteins in nutrition: friend or foe? Exp Gerontol. 2019;117:76–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30458224/
769
Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/
770
Gaesser GA, Rodriguez J, Patrie JT, Whisner CM, Angadi SS. Effects of glycemic index and cereal fiber on postprandial endothelial function, glycemia, and insulinemia in healthy adults. Nutrients. 2019;11(10):2387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6835298/
771
Pereira MA, Swain J, Goldfine AB, Rifai N, Ludwig DS. Effects of a low-glycemic load diet on resting energy expenditure and heart disease risk factors during weight loss. JAMA. 2004;292(20):2482–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15562127/
772
Jenkins DJ, Taylor RH, Goff DV, et al. Scope and specificity of acarbose in slowing carbohydrate absorption in man. Diabetes. 1981;30(11):951–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7028548/
773
Augustin LSA, Kendall CWC, Jenkins DJA, et al. Glycemic index, glycemic load and glycemic response: an international scientific consensus summit from the International Carbohydrate Quality Consortium (ICQC). Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25(9):795–815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26160327/
774
Schnell O, Weng J, Sheu WH, et al. Acarbose reduces body weight irrespective of glycemic control in patients with diabetes: results of a worldwide, non-interventional, observational study data pool. J Diabetes Complicat. 2016;30(4):628–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935335/
775
Tsunosue M, Mashiko N, Ohta Y, et al. An a-glucosidase inhibitor, acarbose treatment decreases serum levels of glyceraldehyde-derived advanced glycation end products (AGEs) in patients with type 2 diabetes. Clin Exp Med. 2010;10(2):139–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19834782/
776
Newman JC, Milman S, Hashmi SK, et al. Strategies and challenges in clinical trials targeting human aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(11):1424–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27535968/
777
Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/
778
Jenkins D, Wolever T, Taylor R, Barker H, Fielden H. Exceptionally low blood glucose response to dried beans: comparison with other carbohydrate foods. BMJ. 1980;281(6240):578–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1713902/
779
Jenkins DJ, Wolever TM, Taylor RH, et al. Slow release dietary carbohydrate improves second meal tolerance. Am J Clin Nutr. 1982;35(6):1339–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6282105/
780
Wolever TM, Jenkins DJ, Ocana AM, Rao VA, Collier GR. Second-meal effect: low-glycemic-index foods eaten at dinner improve subsequent breakfast glycemic response. Am J Clin Nutr. 1988;48(4):1041–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2844076/
781
Mollard RC, Wong CL, Luhovyy BL, Anderson GH. First and second meal effects of pulses on blood glucose, appetite, and food intake at a later meal. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(5):634–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21957874/
782
Jenkins DJA, Kendall CWC, Augustin LSA, et al. Effect of legumes as part of a low glycemic index diet on glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2012;172(21):1653–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23089999/
783
Sievenpiper JL, Chiavaroli L, de Souza RJ, et al. “Catalytic” doses of fructose may benefit glycaemic control without harming cardiometabolic risk factors: a small meta-analysis of randomised controlled feeding trials. Br J Nutr. 2012;108(3):418–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22354959/
784
Christensen AS, Viggers L, Hasselstr?m K, Gregersen S. Effect of fruit restriction on glycemic control in patients with type 2 diabetes – a randomized trial. Nutr J. 2013;12:29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23497350/
785
Choo VL, Viguiliouk E, Mejia SB, et al. Food sources of fructose-containing sugars and glycaemic control: systematic review and meta-analysis of controlled intervention studies. BMJ. 2018;363:k4644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30463844/
786
McSwiney FT, Doyle L. Low-carbohydrate ketogenic diets in male endurance athletes demonstrate different micronutrient contents and changes in corpuscular haemoglobin over 12 weeks. Sports (Basel). 2019;7(9):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31480346/
787
Sweeney JS. Dietary factors that influence the dextrose tolerance test: a preliminary study. Arch Intern Med (Chic). 1927;40(6):818–30. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/535594
788
Manco M, Bertuzzi A, Salinari S, et al. The ingestion of saturated fatty acid triacylglycerols acutely affects insulin secretion and insulin sensitivity in human subjects. Br J Nutr. 2004;92(6):895–903. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15613251/
789
Koska J, Ozias MK, Deer J, et al. A human model of dietary saturated fatty acid induced insulin resistance. Metabolism. 2016;65(11):1621–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27733250/
790
Angeloni C, Zambonin L, Hrelia S. Role of methylglyoxal in Alzheimer’s disease. Biomed Res Int. 2014;2014:238485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3966409/
791
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–16.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
792
Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/
793
Franz MJ. Protein and diabetes: much advice, little research. Curr Diab Rep. 2002;2(5):457–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12643172/
794
Jones AW, R?ssner S. False-positive breath-alcohol test after a ketogenic diet. Int J Obes (Lond). 2007;31(3):559–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16894360/
795
Beisswenger BG, Delucia EM, Lapoint N, Sanford RJ, Beisswenger PJ. Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:201–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16037240/
796
Tey SL, Salleh NB, Henry CJ, Forde CG. Effects of non-nutritive (artificial vs natural) sweeteners on 24-h glucose profiles. Eur J Clin Nutr. 2017;71(9):1129–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378852/
797
Coca-Cola. Nutrition facts – original 20 fl oz. https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original. Accessed December 26, 2022.; https://us.coca-cola.com/products/coca-cola/original
798
Tey SL, Salleh NB, Henry J, Forde CG. Effects of aspartame-, monk fruit-, stevia- and sucrose-sweetened beverages on postprandial glucose, insulin and energy intake. Int J Obes (Lond). 2017;41(3):450–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27956737/
799
Pepino MY, Tiemann CD, Patterson BW, Wice BM, Klein S. Sucralose affects glycemic and hormonal responses to an oral glucose load. Diabetes Care. 2013;36(9):2530–5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3747933/
800
Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/
801
Brand JC, Nicholson PL, Thorburn AW, Truswell AS. Food processing and the glycemic index. Am J Clin Nutr. 1985;42(6):1192–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4072954/
802
Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. Diabetes Care. 2008;31(12):2281–3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584181/
803
Mofidi A, Ferraro ZM, Stewart KA, et al. The acute impact of ingestion of sourdough and whole-grain breads on blood glucose, insulin, and incretins in overweight and obese men. J Nutr Metab. 2012;2012:184710. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22474577/
804
Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/
805
Jenkins DJ, Wesson V, Wolever TM, et al. Wholemeal versus wholegrain breads: proportion of whole or cracked grain and the glycaemic response. BMJ. 1988;297(6654):958–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3142566/
806
Breen C, Ryan M, Gibney MJ, Corrigan M, O’Shea D. Glycemic, insulinemic, and appetite responses of patients with type 2 diabetes to commonly consumed breads. Diabetes Educ. 2013;39(3):376–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482513/
807
Reynolds AN, Mann J, Elbalshy M, et al. Wholegrain particle size influences postprandial glycemia in type 2 diabetes: a randomized crossover study comparing four wholegrain breads. Dia Care. 2020;43(2):476–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31744812/
808
Burton P, Lightowler HJ. The impact of freezing and toasting on the glycaemic response of white bread. Eur J Clin Nutr. 2008;62(5):594–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17426743/
809
Scazzina F, Siebenhandl-Ehn S, Pellegrini N. The effect of dietary fibre on reducing the glycaemic index of bread. Br J Nutr. 2013;109(7):1163–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414580/
810
Yadav BS, Sharma A, Yadav RB. Studies on effect of multiple heating/cooling cycles on the resistant starch formation in cereals, legumes and tubers. Int J Food Sci Nutr. 2009;60 Suppl 4:258–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19562607/
811
de Morais Cardoso L, Pinheiro SS, Martino HSD, Pinheiro-Sant’Ana HM. Sorghum (Sorghum bicolor L.): nutrients, bioactive compounds, and potential impact on human health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(2):372–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25875451/
812
Narayanan J, Sanjeevi V, Rohini U, Trueman P, Viswanathan V. Postprandial glycaemic response of foxtail millet dosa in comparison to a rice dosa in patients with type 2 diabetes. Indian J Med Res. 2016;144(5):712–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361824/
813
Poquette NM, Gu X, Lee SO. Grain sorghum muffin reduces glucose and insulin responses in men. Food Funct. 2014;5(5):894–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24608948/
814
Abdelgadir M, Abbas M, J?rvi A, Elbagir M, Eltom M, Berne C. Glycaemic and insulin responses of six traditional Sudanese carbohydrate-rich meals in subjects with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2005;22(2):213–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15660741/
815
Chen Z, Glisic M, Song M, et al. Dietary protein intake and all-cause and cause-specific mortality: results from the Rotterdam Study and a meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol. 2020;35(5):411–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32076944/
816
Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Pella D, Banach M. Potato consumption is associated with total and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies with 98,569 participants. Arch Med Sci. 2020;16(2):260–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32190135/
817
Fernandes G, Velangi A, Wolever TMS. Glycemic index of potatoes commonly consumed in North America. J Am Diet Assoc. 2005;105(4):557–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800557/
818
Johnston CS, Steplewska I, Long CA, Harris LN, Ryals RH. Examination of the antiglycemic properties of vinegar in healthy adults. Ann Nutr Metab. 2010;56(1):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20068289/
819
Leeman M, ?stman E, Bj?rck I. Vinegar dressing and cold storage of potatoes lowers postprandial glycaemic and insulinaemic responses in healthy subjects. Eur J Clin Nutr. 2005;59(11):1266–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16034360/
820
Grussu D, Stewart D, McDougall GJ. Berry polyphenols inhibit a-amylase in vitro: identifying active components in rowanberry and raspberry. J Agric Food Chem. 2011;59(6):2324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21329358/
821
Sharma KK, Gupta RK, Gupta S, Samuel KC. Antihyperglycemic effect of onion: effect on fasting blood sugar and induced hyperglycemia in man. Indian J Med Res. 1977;65(3):422–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/336527/
822
Haldar S, Chia SC, Lee SH, et al. Polyphenol-rich curry made with mixed spices and vegetables benefits glucose homeostasis in Chinese males (Polyspice Study): a dose-response randomized controlled crossover trial. Eur J Nutr. 2019;58(1):301–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29236165/
823
Azzeh FS. Synergistic effect of green tea, cinnamon and ginger combination on enhancing postprandial blood glucose. Pak J Biol Sci. 2013;16(2):74–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24199490/
824
Hajizadeh-Sharafabad F, Varshosaz P, Jafari-Vayghan H, Alizadeh M, Maleki V. Chamomile (Matricaria recutita L.) and diabetes mellitus, current knowledge and the way forward: a systematic review. Complement Ther Med. 2020;48:102284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987240/
825
Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/
826
Kermanian S, Mozaffari-Khosravi H, Dastgerdi G, Zavar-Reza J, Rahmanian M. The effect of chamomile tea versus black tea on glycemic control and blood lipid profiles in depressed patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JNFS, 2018;3(3):157–66. https://jnfs.ssu.ac.ir/article-1-197-en.pdf
827
Rafraf M, Zemestani M, Asghari-Jafarabadi M. Effectiveness of chamomile tea on glycemic control and serum lipid profile in patients with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2015;38(2):163–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25194428/
828
Pirouzpanah S, Mahboob S, Sanayei M, Hajaliloo M, Safaeiyan A. The effect of chamomile tea consumption on inflammation among rheumatoid arthritis patients: randomized clinical trial. Prog Nutr. 2017;19(1-S)27–33. https://doi.org/10.23751/PN.V19I1-S.5171
829
Chang SM, Chen CH. Effects of an intervention with drinking chamomile tea on sleep quality and depression in sleep disturbed postnatal women: a randomized controlled trial. J Adv Nurs. 2016;72(2):306–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26483209/
830
Zemestani M, Rafraf M, Asghari-Jafarabadi M. Chamomile tea improves glycemic indices and antioxidants status in patients with type 2 diabetes mellitus. Nutrition. 2016;32(1):66–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26437613/
831
Villa-Rodriguez JA, Aydin E, Gauer JS, Pyner A, Williamson G, Kerimi A. Green and chamomile teas, but not acarbose, attenuate glucose and fructose transport via inhibition of GLUT2 and GLUT5. Mol Nutr Food Res. 2017;61(12):1700566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28868668/
832
Bowen AJ, Reeves RL. Diurnal variation in glucose tolerance. Arch Intern Med. 1967;119(3):261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6019944/
833
Van Cauter E, Polonsky KS, Scheen AJ. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation. Endocr Rev. 1997;18(5):716–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9331550/
834
Band?n C, Scheer FA, Luque AJ, et al. Meal timing affects glucose tolerance, substrate oxidation and circadian-related variables: a randomized, crossover trial. Int J Obes (Lond). 2015;39(5):828–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25311083/
835
Gibbs M, Harrington D, Starkey S, Williams P, Hampton S. Diurnal postprandial responses to low and high glycaemic index mixed meals. Clin Nutr. 2014;33(5):889–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24135087/
836
3,2 км/ч. – Примеч. ред.
837
Colberg SR, Zarrabi L, Bennington L, et al. Postprandial walking is better for lowering the glycemic effect of dinner than pre-dinner exercise in type 2 diabetic individuals. J Am Med Dir Assoc. 2009;10(6):394–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19560716/
838
Haxhi J, Scotto di Palumbo A, Sacchetti M. Exercising for metabolic control: is timing important? Ann Nutr Metab. 2013;62(1):14–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23208206/
839
Reynolds AN, Mann JI, Williams S, Venn BJ. Advice to walk after meals is more effective for lowering postprandial glycaemia in type 2 diabetes mellitus than advice that does not specify timing: a randomised crossover study. Diabetologia. 2016;59(12):2572–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27747394/
840
Rahmadi A, Steiner N, M?nch G. Advanced glycation endproducts as gerontotoxins and biomarkers for carbonyl-based degenerative processes in Alzheimer’s disease. Clin Chem Lab Med. 2011;49(3):385–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21275816/
841
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
842
Uribarri J, He JC. The low AGE diet: a neglected aspect of clinical nephrology practice? Nephron. 2015;130(1):48–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25871778/
843
Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, Inoue H, Takeuchi M. Oral administration of AST-120 (Kremezin) is a promising therapeutic strategy for advanced glycation end product (AGE)-related disorders. Med Hypotheses. 2007;69(3):666–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17331665/
844
MIMS. Kremezin full prescribing information, dosage & side effects. https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full. Accessed December 26, 2022.; https://www.mims.com/philippines/drug/info/kremezin?type=full
845
Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):911–6.e12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20497781/
846
Cerami C, Founds H, Nicholl I, et al. Tobacco smoke is a source of toxic reactive glycation products. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94(25):13915–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9391127/
847
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
848
Green AS. mTOR, glycotoxins and the parallel universe. Aging (Albany NY). 2018;10(12):3654–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30540565/
849
Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/
850
Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993;366(6454):461–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247153/
851
Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/
852
Partridge L, Harvey PH. Gerontology. Methuselah among nematodes. Nature. 1993;366(6454):404–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8247143/
853
Мрачный жнец – образ смерти. – Примеч. ред.
854
Coffer P. OutFOXing the grim reaper: novel mechanisms regulating longevity by Forkhead transcription factors. Sci STKE. 2003;2003(201):PE39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14506287/
855
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/
856
Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1 pathway for ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011;366(1561):9–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115525/
857
Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/
858
Vitale G, Pellegrino G, Vollery M, Hofland LJ. Role of IGF-1 system in the modulation of longevity: controversies and new insights from a centenarians’ perspective. Front Endocrinol. 2019;10:27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774624/
859
Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/
860
Junnila RK, List EO, Berryman DE, Murrey JW, Kopchick JJ. The GH/IGF-1 axis in ageing and longevity. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(6):366–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23591370/
861
Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/
862
Vitale G, Brugts MP, Ogliari G, et al. Low circulating IGF-I bioactivity is associated with human longevity: findings in centenarians’ offspring. Aging (Albany NY). 2012;4(9):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22983440/
863
Vitale G, Barbieri M, Kamenetskaya M, Paolisso G. GH/IGF-I/insulin system in centenarians. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):107–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27932301/
864
Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/
865
Ben-Avraham D, Govindaraju DR, Budagov T, et al. The GH receptor exon 3 deletion is a marker of male-specific exceptional longevity associated with increased GH sensitivity and taller stature. Sci Adv. 2017;3(6):e1602025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28630896/
866
Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/
867
Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/
868
van der Spoel E, Rozing MP, Houwing-Duistermaat JJ, et al. Association analysis of insulin-like growth factor-1 axis parameters with survival and functional status in nonagenarians of the Leiden Longevity Study. Aging (Albany NY). 2015;7(11):956–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26568155/
869
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/
870
Tazearslan C, Huang J, Barzilai N, Suh Y. Impaired IGF1R signaling in cells expressing longevity-associated human IGF1R alleles. Aging Cell. 2011;10(3):551–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21388493/
871
Bartke A. Healthy aging: is smaller better? – a mini-review. Gerontology. 2012;58(4):337–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261798/
872
Michell AR. Longevity of British breeds of dog and its relationships with sex, size, cardiovascular variables and disease. Vet Rec. 1999;145(22):625–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10619607/
873
Sutter NB, Bustamante CD, Chase K, et al. A single IGF1 allele is a major determinant of small size in dogs. Science. 2007;316(5821):112–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17412960/
874
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/
875
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/
876
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/
877
Samaras TT, Elrick H, Storms LH. Is height related to longevity? Life Sci. 2003;72(16):1781–802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12586217/
878
Samaras TT. How height is related to our health and longevity: a review. Nutr Health. 2012;21(4):247–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24620006/
879
Один дюйм равен 2,54 см. – Примеч. ред.
880
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/
881
Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/
882
Shors AR, Solomon C, McTiernan A, White E. Melanoma risk in relation to height, weight, and exercise (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(7):599–606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11552707/
883
Walter RB, Brasky TM, Buckley SA, Potter JD, White E. Height as an explanatory factor for sex differences in human cancer. J Natl Cancer Inst. 2013;105(12):860–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23708052/
884
Suh Y, Atzmon G, Cho MO, et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3438–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18316725/
885
Reed JC. Dysregulation of apoptosis in cancer. J Clin Oncol. 1999;17(9):2941–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561374/
886
Murphy N, Knuppel A, Papadimitriou N, et al. Insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-binding protein-3, and breast cancer risk: observational and Mendelian randomization analyses with ~430 000 women. Ann Oncol. 2020;31(5):641–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32169310/
887
Chi F, Wu R, Zeng Y, Xing R, Liu Y. Circulation insulin-like growth factor peptides and colorectal cancer risk: an updated systematic review and meta-analysis. Mol Biol Rep. 2013;40(5):3583–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23269623/
888
Travis RC, Appleby PN, Martin RM, et al. A meta-analysis of individual participant data reveals an association between circulating levels of IGF-I and prostate cancer risk. Cancer Res. 2016;76(8):2288–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26921328/
889
Cao H, Wang G, Meng L, et al. Association between circulating levels of IGF-1 and IGFBP-3 and lung cancer risk: a meta-analysis. PLoS One. 2012;7(11):e49884. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23185474/
890
Li Y, Li Y, Zhang J, et al. Circulating insulin-like growth factor-1 level and ovarian cancer risk. Cell Physiol Biochem. 2016;38(2):589–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26845340/
891
Gong Y, Zhang B, Liao Y, et al. Serum insulin-like growth factor axis and the risk of pancreatic cancer: systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2017;9(4):394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28420208/
892
Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor I and risk of breast cancer. Lancet. 1998;351(9113):1393–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9593409/
893
Yee D. Insulin-like growth factor receptor inhibitors: baby or the bathwater? J Natl Cancer Inst. 2012;104(13):975–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22761272/
894
Quan H, Tang H, Fang L, Bi J, Liu Y, Li H. IGF1(CA)19 and IGFBP-3–202A/C gene polymorphism and cancer risk: a meta-analysis. Cell Biochem Biophys. 2014;69(1):169–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24310658/
895
Yokoyama NN, Denmon AP, Uchio EM, Jordan M, Mercola D, Zi X. When anti-aging studies meet cancer chemoprevention: can anti-aging agent kill two birds with one blow? Curr Pharmacol Rep. 2015;1(6):420–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26756023/
896
Elia I, Doglioni G, Fendt SM. Metabolic hallmarks of metastasis formation. Trends Cell Biol. 2018;28(8):673–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29747903/
897
Kleinberg DL, Wood TL, Furth PA, Lee AV. Growth hormone and insulin-like growth factor-I in the transition from normal mammary development to preneoplastic mammary lesions. Endocr Rev. 2009;30(1):51–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19075184/
898
Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/
899
Zhang Y, Ma B, Fan Q. Mechanisms of breast cancer bone metastasis. Cancer Lett. 2010;292(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006425/
900
Yang SY, Miah A, Pabari A, Winslet M. Growth factors and their receptors in cancer metastases. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:531–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21196186/
901
Sohn K. Now, the taller die earlier: the curse of cancer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(6):713–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25991828/
902
Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/
903
Piantanelli L. Cancer and aging: from the kinetics of biological parameters to the kinetics of cancer incidence and mortality. Ann N Y Acad Sci. 1988;521:99–109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3377369/
904
Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants. Cell. 2005;120(4):449–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734678/
905
Stanta G, Campagner L, Cavallieri F, Giarelli L. Cancer of the oldest old. What we have learned from autopsy studies. Clin Geriatr Med. 1997;13(1):55–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8995100/
906
Salvioli S, Capri M, Bucci L, et al. Why do centenarians escape or postpone cancer? The role of IGF-1, inflammation and p53. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(12):1909–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19139887/
907
Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. Genetic pituitary dwarfism with high serum concentration of growth hormone: a new inborn error of metabolism? Isr J Med Sci 1966;2:152–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5916640/
908
Guevara-Aguirre J, Bautista C, Torres C, et al. Insights from the clinical phenotype of subjects with Laron syndrome in Ecuador. Rev Endocr Metab Disord. 2021;22(1):59–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33047268/
909
Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/
910
Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/
911
Boguszewski CL, Boguszewski MC da S. Growth hormone’s links to cancer. Endocr Rev. 2019;40(2):558–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30500870/
912
Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21325617/
913
Laron Z, Kauli R, Lapkina L, Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017;772:123–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28528685/
914
Ma H, Zhang T, Shen H, Cao H, Du J. The adverse events profile of anti-IGF-1R monoclonal antibodies in cancer therapy. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(6):917–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24033707/
915
Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Nutritional regulation of the insulin-like growth factors. Endocr Rev. 1994;15(1):80–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8156941/
916
Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, et al. Reduced levels of IGF-I mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index. Cancer Res. 2010;70(4):1564–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145127/
917
Longo VD, Anderson RM. Nutrition, longevity and disease: from molecular mechanisms to interventions. Cell. 2022;185(9):1455–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35487190/
918
Dunn SE, Kari FW, French J, et al. Dietary restriction reduces insulin-like growth factor I levels, which modulates apoptosis, cell proliferation, and tumor progression in p53-deficient mice. Cancer Res. 1997;57(21):4667–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9354418/
919
Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans. Aging Cell. 2008;7(5):681–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18843793/
920
Sch?ler R, Markova M, Osterhoff MA, et al. Similar dietary regulation of IGF-1-and IGF-binding proteins by animal and plant protein in subjects with type 2 diabetes. Eur J Nutr. https://link.springer.com/article/10.1007/s00394–021–02518-y. Published online March 8, 2021. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33686453/
921
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/
922
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/
923
Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/
924
Flood A, Mai V, Pfeiffer R, et al. The effects of a high-fruit and – vegetable, high-fiber, low-fat dietary intervention on serum concentrations of insulin, glucose, IGF-I and IGFBP-3. Eur J Clin Nutr. 2008;62(2):186–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17487212/
925
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hormones and diet: low insulin-like growth factor-I but normal bioavailable androgens in vegan men. Br J Cancer. 2000;83(1):95–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10883675/
926
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/
927
Berrino F, Bellati C, Secreto G, et al. Reducing bioavailable sex hormones through a comprehensive change in diet: the diet and androgens (DIANA) randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(1):25–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11205485/
928
Kaaks R, Bellati C, Venturelli E, et al. Effects of dietary intervention on IGF-I and IGF-binding proteins, and related alterations in sex steroid metabolism: the Diet and Androgens (DIANA) Randomised Trial. Eur J Clin Nutr. 2003;57(9):1079–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12947426/
929
Pasanisi P, Bruno E, Venturelli E, et al. A dietary intervention to lower serum levels of IGF-I in BRCA mutation carriers. Cancers (Basel). 2018;10(9):309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30181513/
930
Gulick CN, Peddie MC, Cameron C, Bradbury K, Rehrer NJ. Physical activity, dietary protein and insulin-like growth factor 1: cross-sectional analysis utilising UK Biobank. Growth Horm IGF Res. 2020;55:101353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002777/
931
Toden S, Belobrajdic DP, Bird AR, Topping DL, Conlon MA. Effects of dietary beef and chicken with and without high amylose maize starch on blood malondialdehyde, interleukins, IGF-I, insulin, leptin, MMP-2, and TIMP-2 concentrations in rats. Nutr Cancer. 2010;62(4):454–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20432166/
932
Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(S7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/
933
Один галлон равен 4,55 л. – Примеч. ред.
934
Hoppe C, Kristensen M, Boiesen M, Kudsk J, Michaelsen KF, M?lgaard C. Short-term effects of replacing milk with cola beverages on insulin-like growth factor-I and insulin – glucose metabolism: a 10 d interventional study in young men. Br J Nutr. 2009;102(7):1047–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15578035/
935
Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/
936
Adams AM, Smith AF. Risk perception and communication: recent developments and implications for anaesthesia. Anaesthesia. 2001;56(8):745–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11493237/
937
Harrison S, Lennon R, Holly J, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulin-like growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017;28(6):497–528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28361446/
938
Naghshi S, Sadeghi O, Larijani B, Esmaillzadeh A. High vs. low-fat dairy and milk differently affects the risk of all-cause, CVD, and cancer death: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;Jan 5:1–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33397132/
939
Qin LQ, He K, Xu JY. Milk consumption and circulating insulin-like growth factor-I level: a systematic literature review. Int J Food Sci Nutr. 2009;60(7):330–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19746296/
940
Jones CM, Heinrichs J. Growth charts for dairy heifers. Penn State Extension. https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers. Updated July 28, 2017. Accessed June 9, 2021.; https://extension.psu.edu/growth-charts-for-dairy-heifers
941
Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/
942
Honegger A, Humbel RE. Insulin-like growth factors I and II in fetal and adult bovine serum. Purification, primary structures, and immunological cross-reactivities. J Biol Chem. 1986;261(2):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3941093/
943
Collier RJ, Miller MA, Hildebrandt JR, et al. Factors affecting insulin-like growth factor-I concentration in bovine milk. J Dairy Sci. 1991;74(9):2905–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1779049/
944
Kim WK, Ryu YH, Seo DS, Lee CY, Ko Y. Effects of oral administration of insulin-like growth factor-I on circulating concentration of insulin-like growth factor-I and growth of internal organs in weanling mice. Biol Neonate. 2006;89(3):199–204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16293962/
945
Clatici VG, Voicu C, Voaides C, Roseanu A, Icriverzi M, Jurcoane S. Diseases of civilization – cancer, diabetes, obesity and acne – the implication of milk, IGF-1 and mTORC1. Maedica (Bucur). 2018;13(4):273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30774725/
946
Allen NE, Key TJ. Re: plasma insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-binding proteins, and prostate cancer risk: a prospective study. J Natl Cancer Inst. 2001;93(8):649–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11309444/
947
Conover CA. Discrepancies in insulin-like growth factor signaling? No, not really. Growth Horm IGF Res. 2016;30–31:42–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27792888/
948
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/
949
Clemmons DR, Seek MM, Underwood LE. Supplemental essential amino acids augment the somatomedin-C/insulin-like growth factor I response to refeeding after fasting. Metabolism. 1985;34(4):391–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3884968/
950
Mariotti F, Gardner CD. Dietary protein and amino acids in vegetarian diets – a review. Nutrients. 2019;11(11):2661. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31690027/
951
Ten Have GAM, Engelen MPKJ, Soeters PB, Deutz NEP. Absence of post-prandial gut anabolism after intake of a low quality protein meal. Clin Nutr. 2012;31(2):273–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22001026/
952
Katz DL, Doughty KN, Geagan K, Jenkins DA, Gardner CD. Perspective: the public health case for modernizing the definition of protein quality. Adv Nutr. 2019;10(5):755–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31066877/
953
Freda PU, Shen W, Reyes-Vidal CM, et al. Skeletal muscle mass in acromegaly assessed by magnetic resonance imaging and dual-photon x-ray absorptiometry. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2880–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19491226/
954
Friedlander AL, Butterfield GE, Moynihan S, et al. One year of insulin-like growth factor I treatment does not affect bone density, body composition, or psychological measures in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1496–503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11297574/
955
Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/
956
Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ. The associations of diet with serum insulin-like growth factor I and its main binding proteins in 292 women meat-eaters, vegetarians, and vegans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1441–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12433724/
957
Crimarco A, Springfield S, Petlura C, et al. A randomized crossover trial on the effect of plant-based compared with animal-based meat on trimethylamine-N-oxide and cardiovascular disease risk factors in generally healthy adults: Study With Appetizing Plantfood – Meat Eating Alternative Trial (SWAP-MEAT). Am J Clin Nutr. 2020;112(5):1188–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32780794/
958
Arjmandi BH, Khalil DA, Smith BJ, et al. Soy protein has a greater effect on bone in postmenopausal women not on hormone replacement therapy, as evidenced by reducing bone resorption and urinary calcium excretion. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(3):1048–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12629084/
959
Khalil DA, Lucas EA, Juma S, Smith BJ, Payton ME, Arjmandi BH. Soy protein supplementation increases serum insulin-like growth factor-I in young and old men but does not affect markers of bone metabolism. J Nutr. 2002;132(9):2605–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12221217/
960
Maskarinec G, Takata Y, Murphy SP, Franke AA, Kaaks R. Insulin-like growth factor-1 and binding protein-3 in a 2-year soya intervention among premenopausal women. Br J Nutr. 2005;94(3):362–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16176606/
961
Messina M, Magee P. Does soy protein affect circulating levels of unbound IGF-1? Eur J Nutr. 2018;57(2):423–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28434035/
962
Nachvak SM, Moradi S, Anjom-Shoae J, et al. Soy, soy isoflavones, and protein intake in relation to mortality from all causes, cancers, and cardiovascular diseases: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. J Acad Nutr Diet. 2019;119(9):1483–1500.e17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31278047/
963
Applegate CC, Rowles JL III, Ranard KM, Jeon S, Erdman JW Jr. Soy consumption and the risk of prostate cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018;10(1):40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29300347/
964
Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28(sup4):500S-16S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20234038/
965
Lousuebsakul-Matthews V, Thorpe DL, Knutsen R, Beeson WL, Fraser GE, Knutsen SF. Legumes and meat analogues consumption are associated with hip fracture risk independently of meat intake among Caucasian men and women: the Adventist Health Study-2. Public Health Nutr. 2014;17(10):2333–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24103482/
966
Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, et al. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004146/
967
Fung TT, van Dam RM, Hankinson SE, Stampfer M, Willett WC, Hu FB. Low-carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: two cohort studies. Ann Intern Med. 2010;153(5):289–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20820038/
968
Sun Y, Liu B, Snetselaar LG, et al. Association of major dietary protein sources with all-cause and cause-specific mortality: prospective cohort study. J Am Heart Assoc. 2021;10(5):e015553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33624505/
969
Huang J, Liao LM, Weinstein SJ, Sinha R, Graubard BI, Albanes D. Association between plant and animal protein intake and overall and cause-specific mortality. JAMA Intern Med. 2020;180(9):1173–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658243/
970
Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/
971
Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/
972
Wu S. Meat and cheese may be as bad as smoking. USC News. https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/. Published March 4, 2014. Accessed June 11, 2021.; https://news.usc.edu/59199/meat-and-cheese-may-be-as-bad-for-you-as-smoking/
973
Spiegelhalter D. Using speed of ageing and “microlives” to communicate the effects of lifetime habits and environment. BMJ. 2012;345:e8223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247978/
974
Sample I. Diets high in meat, eggs and dairy could be as harmful to health as smoking. Guardian. https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy. Published March 5, 2014. Accessed June 9, 2021.; https://www.theguardian.com/science/2014/mar/04/animal-protein-diets-smoking-meat-eggs-dairy
975
Philip Morris, Europe. Second-hand tobacco smoke in perspective. What risks do you take? Philip Morris Records; Master Settlement Agreement. UCSF Industry Documents Library. https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113. Produced 1994. Accessed February 11 https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/pkdl0113
976
Ngo TH, Barnard RJ, Tymchuk CN, Cohen P, Aronson WJ. Effect of diet and exercise on serum insulin, IGF-I, and IGFBP-1 levels and growth of LNCaP cells in vitro (United States). Cancer Causes Control. 2002;13(10):929–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12588089/
977
Soliman S, Aronson WJ, Barnard RJ. Analyzing serum-stimulated prostate cancer cell lines after low-fat, high-fiber diet and exercise intervention. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:529053. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19376839/
978
Barnard RJ, Ngo TH, Leung PS, Aronson WJ, Golding LA. A low-fat diet and/or strenuous exercise alters the IGF axis in vivo and reduces prostate tumor cell growth in vitro. Prostate. 2003;56(3):201–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12772189/
979
Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174(3):1065–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16094059/
980
Ornish D, Magbanua MJM, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/
981
Yang M, Kenfield SA, Van Blarigan EL, et al. Dairy intake after prostate cancer diagnosis in relation to disease-specific and total mortality. Int J Cancer. 2015;137(10):2462–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25989745/
982
Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/
983
Mucci LA, Tamimi R, Lagiou P, et al. Are dietary influences on the risk of prostate cancer mediated through the insulin-like growth factor system? BJU Int. 2001;87(9):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11412218/
984
Gunnell D, Oliver SE, Peters TJ, et al. Are diet – prostate cancer associations mediated by the IGF axis? A cross-sectional analysis of diet, IGF-I and IGFBP-3 in healthy middle-aged men. Br J Cancer. 2003;88(11):1682–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12771980/
985
Walfisch S, Walfisch Y, Kirilov E, et al. Tomato lycopene extract supplementation decreases insulin-like growth factor-I levels in colon cancer patients. Eur J Cancer Prev. 2007;16(4):298–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17554202/
986
Xie Z, Yang F. The effects of lycopene supplementation on serum insulin-like growth factor 1 (IGF-1) levels and cardiovascular disease: a dose-response meta-analysis of clinical trials. Complement Ther Med. 2021;56:102632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33259908/
987
Rickard SE, Yuan YV, Thompson LU. Plasma insulin-like growth factor I levels in rats are reduced by dietary supplementation of flaxseed or its lignan secoisolariciresinol diglycoside. Cancer Lett. 2000;161(1):47–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11078912/
988
Sturgeon SR, Volpe SL, Puleo E, et al. Dietary intervention of flaxseed: effect on serum levels of IGF-1, IGF-BP3, and C-peptide. Nutr Cancer. 2011;63(3):376–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462084/
989
Zhou JR, Yu L, Mai Z, Blackburn GL. Combined inhibition of estrogen-dependent human breast carcinoma by soy and tea bioactive components in mice. Int J Cancer. 2004;108(1):8–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14618609/
990
Biernacka KM, Holly JMP, Martin RM, et al. Effect of green tea and lycopene on the insulin-like growth factor system: the ProDiet randomized controlled trial. Eur J Cancer Prev. 2019;28(6):569–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30921005/
991
Samavat H, Wu AH, Ursin G, et al. Green tea catechin extract supplementation does not influence circulating sex hormones and insulin-like growth factor axis proteins in a randomized controlled trial of postmenopausal women at high risk of breast cancer. J Nutr. 2019;149(4):619–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926986/
992
Teas J, Irhimeh MR, Druker S, et al. Serum IGF-1 concentrations change with soy and seaweed supplements in healthy postmenopausal American women. Nutr Cancer. 2011;63(5):743–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21711174/
993
Burgers AMG, Biermasz NR, Schoones JW, et al. Meta-analysis and dose-response metaregression: circulating insulin-like growth factor I (IGF-I) and mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(9):2912–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21795450/
994
LeRoith D. IGF-I: panacea or poison? J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4549–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20926541/
995
Zhang WB, Aleksic S, Gao T, et al. Insulin-like growth factor-1 and IGF binding proteins predict all-cause mortality and morbidity in older adults. Cells. 2020;9(6):1368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32492897/
996
Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/
997
Hartley A, Sanderson E, Paternoster L, et al. Mendelian randomization provides evidence for a causal effect of higher serum IGF-1 concentration on risk of hip and knee osteoarthritis. Rheumatology (Oxford). 2020;60(4):1676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33027520/
998
Larsson SC, Micha?lsson K, Burgess S. IGF-1 and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomisation study. Diabetologia. 2020;63(9):1775–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32548700/
999
Fan M, Li Y, Wang C, et al. Dietary protein consumption and the risk of type 2 diabetes: adose-response [sic] meta-analysis of prospective studies. Nutrients. 2019;11(11):2783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31731672/
1000
Teumer A, Qi Q, Nethander M, et al. Genomewide meta-analysis identifies loci associated with IGF-I and IGFBP-3 levels with impact on age-related traits. Aging Cell. 2016;15(5):811–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329260/
1001
Milman S, Atzmon G, Huffman DM, et al. Low insulin-like growth factor-1 level predicts survival in humans with exceptional longevity. Aging Cell. 2014;13(4):769–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618355/
1002
Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8(4):460–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489743/
1003
Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/
1004
Chainani-Wu N, Weidner G, Purnell DM, et al. Changes in emerging cardiac biomarkers after an intensive lifestyle intervention. Am J Cardiol. 2011;108(4):498–507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21624543/
1005
Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, et al. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014;19(3):407–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606898/
1006
Werner H, Laron Z. Role of the GH-IGF1 system in progression of cancer. Mol Cell Endocrinol. 2020;518:111003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32919021/
1007
McCarty MF. A low-fat, whole-food vegan diet, as well as other strategies that down-regulate IGF-I activity, may slow the human aging process. Med Hypotheses. 2003;60(6):784–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12699704/
1008
Longo VD, Lieber MR, Vijg J. Turning anti-ageing genes against cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(11):903–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18946478/
1009
McCarty MF. GCN2 and FGF21 are likely mediators of the protection from cancer, autoimmunity, obesity, and diabetes afforded by vegan diets. Med Hypotheses. 2014;83(3):365–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015767/
1010
Piper MDW, Soultoukis GA, Blanc E, et al. Matching dietary amino acid balance to the in silico – translated exome optimizes growth and reproduction without cost to lifespan. Cell Metab. 2017;25(3):610–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28273481/
1011
Slavich GM. Understanding inflammation, its regulation, and relevance for health: a top scientific and public priority. Brain Behav Immun. 2015;45:13–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25449576/
1012
Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/
1013
Rubio-Ruiz ME, Peredo-Escаrcega AE, Cano-Mart?nez A, Guarner-Lans V. An evolutionary perspective of nutrition and inflammation as mechanisms of cardiovascular disease. Int J Evol Biol. 2015:2015:179791.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26693381/
1014
Rogers J. The inflammatory response in Alzheimer’s disease. J Periodontol. 2008;79(8 Suppl):1535–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18673008/
1015
Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/
1016
Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/
1017
Bray C, Bell LN, Liang H, et al. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein measurements and their relevance in clinical medicine. WMJ. 2016;115(6):317–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29094869/
1018
Ridker PM. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke. Circulation. 2003;108(12):e81–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14504253/
1019
Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/
1020
National Center for Injury Prevention and Control, CDC using WISQARS?.10 leading causes of death by age group, United States—2018. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg. Accessed June 29, 2021.; https://www.cdc.gov/injury/images/lc-charts/leading_causes_of_death_by_age_group_2018_1100w850h.jpg
1021
Weyh C, Kr?ger K, Strasser B. Physical activity and diet shape the immune system during aging. Nutrients. 2020;12(3):622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32121049/
1022
Fagiolo U, Cossarizza A, Scala E, et al. Increased cytokine production in mononuclear cells of healthy elderly people. Eur J Immunol. 1993;23(9):2375–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8370415/
1023
Fulop T, Larbi A, Dupuis G, et al. Immunosenescence and inflamm-aging as two sides of the same coin: friends or foes? Front Immunol. 2018;8:1960. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29375577/
1024
Cevenini E, Monti D, Franceschi C. Inflamm-ageing. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(1):14–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23132168/
1025
Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/
1026
Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/
1027
Tait JL, Duckham RL, Milte CM, Main LC, Daly RM. Associations between inflammatory and neurological markers with quality of life and well-being in older adults. Exp Gerontol. 2019;125:110662. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31323254/
1028
Tang Y, Fung E, Xu A, Lan HY. C-reactive protein and ageing. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(S1):9–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28378496/
1029
Rajasekaran S, Tangavel C, Anand SV KS, et al. Inflammaging determines health and disease in lumbar discs – evidence from differing proteomic signatures of healthy, aging, and degenerating discs. Spine J. 2020;20(1):48–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31125691/
1030
Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(Pt 23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/
1031
Barron E, Lara J, White M, Mathers JC. Blood-borne biomarkers of mortality risk: systematic review of cohort studies. PLoS ONE. 2015;10(6):e0127550. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039142/
1032
Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation and cancer. Semin Immunol. 2018;40:74–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409538/
1033
Franceschi C, Bonaf? M, Valensin S, et al. Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908(1):244–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10911963/
1034
Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/
1035
Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38:329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/
1036
Bonaf? M, Olivieri F, Cavallone L, et al. A gender – dependent genetic predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. Eur J Immunol. 2001;31(8):2357–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11500818/
1037
Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/
1038
Man MQ, Elias PM. Could inflammaging and its sequelae be prevented or mitigated? Clin Interv Aging. 2019;14:2301–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31920294/
1039
Hu L, Mauro TM, Dang E, et al. Epidermal dysfunction leads to an age-associated increase in levels of serum inflammatory cytokines. J Invest Dermatol. 2017;137(6):1277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28115059/
1040
Ye L, Mauro TM, Dang E, et al. Topical applications of an emollient reduce circulating pro-inflammatory cytokine levels in chronically aged humans: a pilot clinical study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(11):2197–201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30835878/
1041
Arai Y, Martin-Ruiz CM, Takayama M, et al. Inflammation, but not telomere length, predicts successful ageing at extreme old age: a longitudinal study of semi-supercentenarians. EBioMedicine. 2015;2(10):1549–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26629551/
1042
Furman D, Campisi J, Verdin E, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019;25(12):1822–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31806905/
1043
Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/
1044
Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Inflammaging and ‘garb-aging.’ Trends Endocrinol. Metab. 2017;28(3):199–212. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27789101/
1045
Monti D, Ostan R, Borelli V, Castellani G, Franceschi C. Inflammaging and human longevity in the omics era. Mech Ageing Dev. 2017;165(Pt B):129–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28038993/
1046
Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/
1047
Choi J, Joseph L, Pilote L. Obesity and C-reactive protein in various populations: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2013;14(3):232–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23171381/
1048
Ellulu MS, Patimah I, Khaza’ai H, Rahmat A, Abed Y. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications. Arch Med Sci. 2017;13(4):851–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28721154/
1049
Pasarica M, Sereda OR, Redman LM, et al. Reduced adipose tissue oxygenation in human obesity: evidence for rarefaction, macrophage chemotaxis, and inflammation without an angiogenic response. Diabetes. 2009;58(3):718–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074987/
1050
Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112(12):1796–808. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14679176/
1051
Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G, et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res. 2005;46(11):2347–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16150820/
1052
Bays HE, Gonzаlez-Campoy JM, Bray GA, et al. Pathogenic potential of adipose tissue and metabolic consequences of adipocyte hypertrophy and increased visceral adiposity. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6(3):343–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18327995/
1053
Welsh P, Polisecki E, Robertson M, et al. Unraveling the directional link between adiposity and inflammation: a bidirectional Mendelian randomization approach. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):93–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28199503/
1054
Timpson NJ, Nordestgaard BG, Harbord RM, et al. C-reactive protein levels and body mass index: elucidating direction of causation through reciprocal Mendelian randomization. Int J Obes (Lond). 2011;35(2):300–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20714329/
1055
Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/
1056
Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/
1057
Chung S, Parks JS. Dietary cholesterol effects on adipose tissue inflammation. Curr Opin Lipidol. 2016;27(1):19–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26655292/
1058
Chung S, Cuffe H, Marshall SM, et al. Dietary cholesterol promotes adipocyte hypertrophy and adipose tissue inflammation in visceral, but not in subcutaneous, fat in monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(9):1880–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24969772/
1059
Xu Z, McClure ST, Appel LJ. Dietary cholesterol intake and sources among U.S. adults: results from National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), 2001–2014. Nutrients. 2018;10(6):E771. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29903993/
1060
Morgan-Bathke ME, Jensen MD. Preliminary evidence for reduced adipose tissue inflammation in vegetarians compared with omnivores. Nutr J. 2019;18(1):45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31405384/
1061
Hegsted DM. Dietary goals – a progressive view. Am J Clin Nutr. 1978;31(9):1504–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28662/
1062
Trumbo PR, Shimakawa T. Tolerable upper intake levels for trans fat, saturated fat, and cholesterol. Nutr Rev. 2011;69(5):270–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521229/
1063
Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/
1064
Zamboni M, Nori N, Brunelli A, Zoico E. How does adipose tissue contribute to inflammageing? Exp Gerontol. 2021;143:111162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253807/
1065
Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2004;292(14):1724–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15479938/
1066
Rao SR. Inflammatory markers and bariatric surgery: a meta-analysis. Inflamm Res. 2012;61(8):789–807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22588278/
1067
Meydani SN, Das SK, Pieper CF, et al. Long-term moderate calorie restriction inhibits inflammation without impairing cell-mediated immunity: a randomized controlled trial in non-obese humans. Aging (Albany NY). 2016;8(7):1416–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27410480/
1068
Chambers ES, Akbar AN. Can blocking inflammation enhance immunity during aging? J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1323–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386656/
1069
Egger G. In search of a germ theory equivalent for chronic disease. Prev Chronic Dis. 2012;9:E95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22575080/
1070
Egger G, Dixon J. Non-nutrient causes of low-grade, systemic inflammation: support for a ‘canary in the mineshaft’ view of obesity in chronic disease. Obes Rev. 2011;12(5):339–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20701689/
1071
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1072
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1073
Ryu S, Shivappa N, Veronese N, et al. Secular trends in Dietary Inflammatory Index among adults in the United States, 1999–2014. Eur J Clin Nutr. 2019;73(10):1343–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30542148/
1074
Xu H, Sj?gren P, ?rnl?v J, et al. A proinflammatory diet is associated with systemic inflammation and reduced kidney function in elderly adults. J Nutr. 2015;145(4):729–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25833776/
1075
Han YY, Forno E, Shivappa N, Wirth MD, Hеbert JR, Celedоn JC. The Dietary Inflammatory Index and current wheeze among children and adults in the United States. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):834–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29426751/
1076
Cantero I, Abete I, Babio N, et al. Dietary Inflammatory Index and liver status in subjects with different adiposity levels within the PREDIMED trial. Clin Nutr. 2018;37(5):1736–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28734553/
1077
Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary Inflammatory Index and cardiovascular risk and mortality – a meta-analysis. Nutrients. 2018;10(2):200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/
1078
Shivappa N, Wirth MD, Hurley TG, Hеbert JR. Association between the dietary inflammatory index (DII) and telomere length and C-reactive protein from the National Health and Nutrition Examination Survey—1999–2002. Mol Nutr Food Res. 2017;61(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29675557/
1079
Garc?a-Calzоn S, Zalba G, Ruiz-Canela M, et al. Dietary inflammatory index and telomere length in subjects with a high cardiovascular disease risk from the PREDIMED-NAVARRA study: cross-sectional and longitudinal analyses over 5 y. Am J Clin Nutr. 2015;102(4):897–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26354530/
1080
Shivappa N, Stubbs B, Hеbert JR, et al. The relationship between the Dietary Inflammatory Index and incident frailty: a longitudinal cohort study. J Am Med Dir Assoc. 2018;19(1):77–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28943182/
1081
Cervo MMC, Scott D, Seibel MJ, et al. Proinflammatory diet increases circulating inflammatory biomarkers and falls risk in community-dwelling older men. J Nutr. 2020;150(2):373–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31665502/
1082
Kheirouri S, Alizadeh M. Dietary inflammatory potential and the risk of neurodegenerative diseases in adults. Epidemiol Rev. 2019;41(1):109–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31565731/
1083
Phillips CM, Shivappa N, Hеbert JR, Perry IJ. Dietary inflammatory index and mental health: a cross-sectional analysis of the relationship with depressive symptoms, anxiety and well-being in adults. Clin Nutr. 2018;37(5):1485–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912008/
1084
Godos J, Ferri R, Caraci F, et al. Dietary inflammatory index and sleep quality in southern Italian adults. Nutrients. 2019;11(6):1324. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31200445/
1085
Shivappa N, Jackson MD, Bennett F, Hеbert JR. Increased dietary inflammatory index (DII) is associated with increased risk of prostate cancer in Jamaican men. Nutr Cancer. 2015;67(6):941–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439509/
1086
Shivappa N, Hеbert JR, Jalilpiran Y, Faghih S. Association between dietary inflammatory index and prostate cancer in Shiraz province of Iran. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(2):415–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29479991/
1087
Shivappa N, Miao Q, Walker M, Hеbert JR, Aronson KJ. Association between a dietary inflammatory index and prostate cancer risk in Ontario, Canada. Nutr Cancer. 2017;69(6):825–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718711/
1088
Huang WQ, Mo XF, Ye YB, et al. A higher Dietary Inflammatory Index score is associated with a higher risk of breast cancer among Chinese women: a case-control study. Br J Nutr. 2017;117(10):1358–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32104043/
1089
Shivappa N, Sandin S, L?f M, Hеbert JR, Adami HO, Weiderpass E. Prospective study of dietary inflammatory index and risk of breast cancer in Swedish women. Br J Cancer. 2015;113(7):1099–103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26335605/
1090
Shivappa N, Hеbert JR, Zucchetto A, et al. Dietary inflammatory index and endometrial cancer risk in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2016;115(1):138–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26507451/
1091
Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and ovarian cancer risk in a large Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2016;27(7):897–906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27262447/
1092
Shivappa N, Zucchetto A, Serraino D, Rossi M, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of esophageal squamous cell cancer in a case-control study from Italy. Cancer Causes Control. 2015;26(10):1439–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208592/
1093
Shivappa N, Hеbert JR, Ferraroni M, La Vecchia C, Rossi M. Association between dietary inflammatory index and gastric cancer risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2016;68(8):1262–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27636679/
1094
Shivappa N, Hеbert JR, Polesel J, et al. Inflammatory potential of diet and risk for hepatocellular cancer in a case-control study from Italy. Br J Nutr. 2016;115(2):324–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26556602/
1095
Shivappa N, Bosetti C, Zucchetto A, Serraino D, La Vecchia C, Hеbert JR. Dietary inflammatory index and risk of pancreatic cancer in an Italian case-control study. Br J Nutr. 2015;113(2):292–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25515552/
1096
Shivappa N, Godos J, Hеbert JR, et al. Dietary inflammatory index and colorectal cancer risk – a meta-analysis. Nutrients. 2017 Sep 20;9(9):1043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28930191/
1097
Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and renal cell carcinoma risk in an Italian case-control study. Nutr Cancer. 2017;69(6):833–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28718670/
1098
Shivappa N, Hеbert JR, Rosato V, et al. Dietary inflammatory index and risk of bladder cancer in a large Italian case-control study. Urology. 2017;100:84–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693878/
1099
Shivappa N, Hеbert JR, Taborelli M, et al. Dietary inflammatory index and non-Hodgkin lymphoma risk in an Italian case-control study. Cancer Causes Control. 2017;28(7):791–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28503716/
1100
Fowler ME, Akinyemiju TF. Meta-analysis of the association between dietary inflammatory index (DII) and cancer outcomes. Int J Cancer. 2017;141(11):2215–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28795402/
1101
Shivappa N, Hebert JR, Kivimaki M, Akbaraly T. Alternate Healthy Eating Index 2010, Dietary Inflammatory Index and risk of mortality: results from the Whitehall II cohort study and meta-analysis of previous Dietary Inflammatory Index and mortality studies. Br J Nutr. 2017;118(3):210–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28831955/
1102
Edwards MK, Shivappa N, Mann JR, Hеbert JR, Wirth MD, Loprinzi PD. The association between physical activity and dietary inflammatory index on mortality risk in U.S. adults. Phys Sportsmed. 2018;46(2):249–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29463180/
1103
Shivappa N, Harris H, Wolk A, Hebert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality among women in the Swedish Mammography Cohort. Eur J Nutr. 2016;55(5):1891–900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26227485/
1104
Shivappa N, Blair CK, Prizment AE, Jacobs DR, Steck SE, Hеbert JR. Association between inflammatory potential of diet and mortality in the Iowa Women’s Health study. Eur J Nutr. 2016;55(4):1491–502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26130324/
1105
Tomata Y, Shivappa N, Zhang S, et al. Dietary inflammatory index and disability-free survival in community-dwelling older adults. Nutrients. 2018;10(12):1896. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30513971/
1106
Garcia-Arellano A, Mart?nez-Gonzаlez MA, Ramallal R, et al. Dietary inflammatory index and all-cause mortality in large cohorts: the SUN and PREDIMED studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1221–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30651193/
1107
Nilsson MI, Bourgeois JM, Nederveen JP, et al. Lifelong aerobic exercise protects against inflammaging and cancer. PLoS One. 2019;14(1):e0210863. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0210863
1108
Bautmans I, Salimans L, Njemini R, Beyer I, Lieten S, Liberman K. The effects of exercise interventions on the inflammatory profile of older adults: a systematic review of the recent literature. Exp Gerontol. 2021;146:111236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33453323/
1109
Ferrer MD, Capо X, Martorell M, et al. Regular practice of moderate physical activity by older adults ameliorates their anti-inflammatory status. Nutrients. 2018;10(11):1780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30453505/
1110
Piercy KL, Troiano RP, Ballard RM, et al. The Physical Activity Guidelines for Americans. JAMA. 2018;320(19):2020–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30418471/
1111
Harvard T.H. Chan School of Public Health. Top food sources of saturated fat in the U.S. https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf. Accessed November 23, 2021.; https://puntocritico.com/ausajpuntocritico/documentos/The_Nutrition_Source.pdf
1112
Exler J, Lemar L, Smith J. Fat and fatty acid content of selected foods containing trans-fatty acids: special purpose table no. 1. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf. Published January 1996. Accessed June 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/arsuserfiles/80400525/data/classics/trans_fa.pdf
1113
Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. Effect of a single high-fat meal on endothelial function in healthy subjects. Am J Cardiol. 1997;79(3):350–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9036757/
1114
Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/
1115
Kesteloot HE, Sasaki S. Nutrition and the aging process: a population study. Am J Geriatr Cardiol. 1994;3(2):8–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416305/
1116
Emerson SR, Kurti SP, Harms CA, et al. Magnitude and timing of the postprandial inflammatory response to a high-fat meal in healthy adults: a systematic review. Adv Nutr. 2017;8(2):213–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28298267/
1117
Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP, et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med. 1999;106(5):506–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10335721/
1118
Jonnalagadda SS, Egan SK, Heimbach JT, et al. Fatty acid consumption pattern of Americans: 1987–1988 USDA Nationwide Food Consumption Survey. Nutr Res. 1995;15(12):1767–81. https://agris.fao.org/agris-search/search.do?recordID=US19970167025
1119
Carta G, Murru E, Banni S, Manca C. Palmitic acid: physiological role, metabolism and nutritional implications. Front Physiol. 2017;8:902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29167646/
1120
Korbecki J, Bajdak-Rusinek K. The effect of palmitic acid on inflammatory response in macrophages: an overview of molecular mechanisms. Inflamm Res. 2019;68(11):915–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31363792/
1121
Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/
1122
Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/
1123
Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/
1124
Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010;33(5):991–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20067961/
1125
Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/
1126
Одна американская унция = 28,3 грамма, но в данном случае это метафора, а не точное количество. – Примеч. ред.
1127
Wassenaar TM, Zimmermann K. Lipopolysaccharides in food, food supplements, and probiotics: should we be worried? Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2018;8(3):63–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345085/
1128
Ghoshal S, Witta J, Zhong J, de Villiers W, Eckhardt E. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lipid Res. 2009;50(1):90–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18815435/
1129
Ghezzal S, Postal BG, Quevrain E, et al. Palmitic acid damages gut epithelium integrity and initiates inflammatory cytokine production. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020;1865(2):158530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31647994/
1130
Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/
1131
Erridge C. The capacity of foodstuffs to induce innate immune activation of human monocytes in vitro is dependent on food content of stimulants of Toll-like receptors 2 and 4. Br J Nutr. 2011;105(1):15–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849668/
1132
Cho B, Kim MS, Chao K, Lawrence K, Park B, Kim K. Detection of fecal residue on poultry carcasses by laser-induced fluorescence imaging. J Food Sci. 2009;74(3):E154–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19397721/
1133
Giombelli A, Gloria MB. Prevalence of Salmonella and Campylobacter on broiler chickens from farm to slaughter and efficiency of methods to remove visible fecal contamination. J Food Prot. 2014;77(11):1851–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25364917/
1134
Erridge C. Accumulation of stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 in meat products stored at 5 °C. J Food Sci. 2011;76(2):H72–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21535770/
1135
Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/
1136
Tournas VH. Spoilage of vegetable crops by bacteria and fungi and related health hazards. Crit Rev Microbiol. 2005;31(1):33–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15839403/
1137
Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/
1138
Herieka M, Faraj TA, Erridge C. Reduced dietary intake of pro-inflammatory Toll-like receptor stimulants favourably modifies markers of cardiometabolic risk in healthy men. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(3):194–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803597/
1139
Erridge C. Stimulants of Toll-like receptor (TLR)-2 and TLR-4 are abundant in certain minimally-processed vegetables. Food Chem Toxicol. 2011;49(6):1464–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376773/
1140
Neale EP, Tapsell LC, Guan V, Batterham MJ. The effect of nut consumption on markers of inflammation and endothelial function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open. 2017;7(11):e016863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29170286/
1141
Chen CYO, Holbrook M, Duess MA, et al. Effect of almond consumption on vascular function in patients with coronary artery disease: a randomized, controlled, cross-over trial. Nutr J. 2015;14:61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26080804/
1142
Li Z, Wong A, Henning SM, et al. Hass avocado modulates postprandial vascular reactivity and postprandial inflammatory responses to a hamburger meal in healthy volunteers. Food Funct. 2013;4(3):384–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23196671/
1143
Haskins CP, Henderson G, Champ CE. Meat, eggs, full-fat dairy, and nutritional boogeymen: does the way in which animals are raised affect health differently in humans? Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(17):2709–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29672133/
1144
Eaton SB. Humans, lipids and evolution. Lipids. 1992;27(10):814–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1435101/
1145
Arya F, Egger S, Colquhoun D, Sullivan D, Pal S, Egger G. Differences in postprandial inflammatory responses to a ‘modern’ v. traditional meat meal: a preliminary study. Br J Nutr. 2010;104(5):724–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20377925/
1146
Wang Y, Lehane C, Ghebremeskel K, et al. Modern organic and broiler chickens sold for human consumption provide more energy from fat than protein. Public Health Nutr. 2010;13(3):400–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19728900/
1147
Kollander B, Widemo F, ?gren E, Larsen EH, L?schner K. Detection of lead nanoparticles in game meat by single particle ICP-MS following use of lead-containing bullets. Anal Bioanal Chem. 2017;409(7):1877–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27966171/
1148
Metryka E, Chibowska K, Gutowska I, et al. Lead (Pb) exposure enhances expression of factors associated with inflammation. Int J Mol Sci. 2018;19(6):1813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29925772/
1149
Хронически повышенный уровень LPS, вызванный высококалорийной диетой. – Примеч. ред.
1150
Harte AL, Varma MC, Tripathi G, et al. High fat intake leads to acute postprandial exposure to circulating endotoxin in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2012;35(2):375–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22210577/
1151
National Cancer Institute. Identification of top food sources of various dietary components. Epidemiology and Genomics Research Program website. https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources. Updated November 30, 2019. Accessed June 20, 2021.; https://epi.grants.cancer.gov/diet/foodsources
1152
Ghanim H, Batra M, Abuaysheh S, et al. Antiinflammatory and ROS suppressive effects of the addition of fiber to a high-fat high-calorie meal. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):858–69. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27906549/
1153
Simon AH, Lima PR, Almerinda M, Alves VF, Bottini PV, de Faria JB. Renal haemodynamic responses to a chicken or beef meal in normal individuals. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(9):2261–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9761506/
1154
Kontessis P, Jones S, Dodds R, et al. Renal, metabolic and hormonal responses to ingestion of animal and vegetable proteins. Kidney Int. 1990 Jul;38(1):136–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2166857/
1155
Liu Z, Ho SC, Chen Y, Tang N, Woo J. Effect of whole soy and purified isoflavone daidzein on renal function – a 6-month randomized controlled trial in equol-producing postmenopausal women with prehypertension. Clin Biochem. 2014;47(13–14):1250–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877660/
1156
Fioretto P, Trevisan R, Valerio A, et al. Impaired renal response to a meat meal in insulin-dependent diabetes: role of glucagon and prostaglandins. Am J Physiol. 1990;258(3 Pt 2):F675–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2316671/
1157
N-гликолилнейраминовая кислота. – Примеч. ред.
1158
Varki A. Are humans prone to autoimmunity? Implications from evolutionary changes in hominin sialic acid biology. J Autoimmun. 2017;83:134–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28755952/
1159
Pham T, Gregg CJ, Karp F, et al. Evidence for a novel human-specific xeno-auto-antibody response against vascular endothelium. Blood. 2009;114(25):5225–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828701/
1160
Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/
1161
Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/
1162
Samraj AN, Pearce OMT, L?ubli H, et al. A red meat-derived glycan promotes inflammation and cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(2):542–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25548184/
1163
Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/
1164
Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/
1165
Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D. Phylogenetic distribution of CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH), the enzyme synthetizing the proinflammatory human xenoantigen Neu5Gc. Genome Biol Evol. 2018;10(1):207–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29206915/
1166
Jahan M, Thomson PC, Wynn PC, Wang B. The non-human glycan, N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), is not expressed in all organs and skeletal muscles of nine animal species. Food Chem. 2021;343:128439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33127222/
1167
Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27421909/
1168
MacGregor GA, Markandu ND, Best FE, et al. Double-blind randomised crossover trial of moderate sodium restriction in essential hypertension. Lancet. 1982;1(8268):351–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6120346/
1169
Yi B, Titze J, Rykova M, et al. Effects of dietary salt levels on monocytic cells and immune responses in healthy human subjects: a longitudinal study. Transl Res. 2015;166(1):103–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25497276/
1170
Mickleborough TD, Lindley MR, Ray S. Dietary salt, airway inflammation, and diffusion capacity in exercise-induced asthma. Med Sci Sports Exerc. 2005;37(6):904–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15947713/
1171
Farez MF, Fiol MP, Gaitаn MI, Quintana FJ, Correale J. Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(1):26–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28556498/
1172
Krajina I, Stupin A, ?ola M, Mihalj M. Oxidative stress induced by high salt diet – possible implications for development and clinical manifestation of cutaneous inflammation and endothelial dysfunction in Psoriasis vulgaris. Antioxidants (Basel). 2022;11(7):1269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35883760/
1173
Carranza-Leоn DA, Oeser A, Marton A, et al. Tissue sodium content in patients with systemic lupus erythematosus: association with disease activity and markers of inflammation. Lupus. 2020;29(5):455–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32070186/
1174
Jung SM, Kim Y, Kim J, et al. Sodium chloride aggravates arthritis via Th17 polarization. Yonsei Med J. 2019;60(1):88–97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30554495/
1175
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1176
United States Department of Health and Human Services, United States Department of Agriculture. Appendix 13. Food sources of dietary fiber. In: 2015–2020 Dietary Guidelines for Americans. 8th ed. DietaryGuidelines.gov. 2015:114–8.; https://health.gov/our-work/nutrition-physical-activity/dietary-guidelines/previous-dietary-guidelines/2015
1177
Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/
1178
Haytowitz DB, Bhagwat S, Harnly J, Holden JM, Gebhardt SE. Sources of flavonoids in the U.S. diet using USDA’s updated database on the flavonoid content of selected foods. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf. Published 2006. Accessed July 20, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400525/Articles/AICR06_flav.pdf
1179
Hostetler GL, Ralston RA, Schwartz SJ. Flavones: food sources, bioavailability, metabolism, and bioactivity. Adv Nutr. 2017;8(3):423–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28507008/
1180
Tan J, McKenzie C, Potamitis M, Thorburn AN, Mackay CR, Macia L. The role of short-chain fatty acids in health and disease. In: Alt FW, ed. Advances in Immunology. Vol 121. Academic Press, Elsevier; 2014:91–119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388214/
1181
Pukatzki S, Provenzano D. Vibrio cholerae as a predator: lessons from evolutionary principles. Front Microbiol. 2013;4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368907/
1182
Chang PV, Hao L, Offermanns S, Medzhitov R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(6):2247–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24390544/
1183
McRorie JW. Evidence-based approach to fiber supplements and clinically meaningful health benefits, part 1: what to look for and how to recommend an effective fiber therapy. Nutr Today. 2015;50(2):82–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25972618/
1184
Nilsson AC, ?stman EM, Knudsen KEB, Holst JJ, Bj?rck IME. A cereal-based evening meal rich in indigestible carbohydrates increases plasma butyrate the next morning. J Nutr. 2010;140(11):1932–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20810606/
1185
Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):715–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20823773/
1186
Dai Z, Lu N, Niu J, Felson DT, Zhang Y. Dietary fiber intake in relation to knee pain trajectory. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(9):1331–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27899003/
1187
Dai Z, Niu J, Zhang Y, Jacques P, Felson DT. Dietary intake of fibre and risk of knee osteoarthritis in two US prospective cohorts [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2017;76(12):2103]. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1411–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28536116/
1188
Vaughan A, Frazer ZA, Hansbro PM, Yang IA. COPD and the gut-lung axis: the therapeutic potential of fibre. J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 17):S2173–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6831926/
1189
Reynolds A, Mann J, Cummings J, Winter N, Mete E, Te Morenga L. Carbohydrate quality and human health: a series of systematic reviews and meta-analyses. Lancet. 2019;393(10170):434-45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30638909/
1190
Brewer RA, Gibbs VK, Smith DL Jr. Targeting glucose metabolism for healthy aging. Nutr Healthy Aging. 2016;4(1):31–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5166514/
1191
Su B, Liu H, Li J, et al. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2015;7(5):729–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25327485/
1192
Zhang X, Fang Z, Zhang C, et al. Effects of acarbose on the gut microbiota of prediabetic patients: a randomized, double-blind, controlled crossover trial. Diabetes Ther. 2017;8(2):293–307. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5380489/
1193
Wolever TMS, Chiasson JL. Acarbose raises serum butyrate in human subjects with impaired glucose tolerance. Br J Nutr. 2000;84(1):57–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10961161/
1194
McCay CM, Ku CC, Woodward JC, Sehgal BS. Cellulose in the diet of rats and mice: two figures. J Nutr. 1934;8(4):435–47. https://academic.oup.com/jn/article-abstract/8/4/435/4727178
1195
Smith BJ, Miller RA, Ericsson AC, Harrison DC, Strong R, Schmidt TM. Changes in the gut microbiome and fermentation products concurrent with enhanced longevity in acarbose-treated mice. BMC Microbiol. 2019;19(1):130. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6567620/
1196
Hovey AL, Jones GP, Devereux HM, Walker KZ. Whole cereal and legume seeds increase faecal short chain fatty acids compared to ground seeds. Asia Pac J Clin Nutr. 2003;12(4):477–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14672874/
1197
Stephen AM, Cummings JH. The microbial contribution to human faecal mass. J Med Microbiol. 1980;13(1):45–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7359576/
1198
Singh RK, Chang HW, Yan D, et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl Med. 2017;15(1):73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5385025/
1199
Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/
1200
Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/
1201
Minciullo PL, Catalano A, Mandraffino G, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2016;64(2):111–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658771/
1202
S?emann MD, B?hmig GA, ?sterreicher CH, et al. Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production. FASEB J. 2000;14(15):2380–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11024006/
1203
Vitaglione P, Mennella I, Ferracane R, et al. Whole-grain wheat consumption reduces inflammation in a randomized controlled trial on overweight and obese subjects with unhealthy dietary and lifestyle behaviors: role of polyphenols bound to cereal dietary fiber. Am J Clin Nutr. 2015;101(2):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25646321/
1204
Kohl A, G?gebakan ?, M?hlig M, et al. Increased interleukin-10 but unchanged insulin sensitivity after 4 weeks of (1, 3)(1, 6)-?-glycan consumption in overweight humans. Nutr Res. 2009;29(4):248–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19410976/
1205
Barclay GR, McKenzie H, Pennington J, Parratt D, Pennington CR. The effect of dietary yeast on the activity of stable chronic Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol. 1992;27(3):196–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1502481/
1206
Cannistr? C, Finocchi V, Trivisonno A, Tambasco D. New perspectives in the treatment of hidradenitis suppurativa: surgery and brewer’s yeast-exclusion diet. Surgery. 2013;154(5):1126–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23891479/
1207
Franceschi C, Ostan R, Santoro A. Nutrition and inflammation: are centenarians similar to individuals on calorie-restricted diets? Annu Rev Nutr. 2018;38(1):329–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852087/
1208
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1209
Barbaresko J, Koch M, Schulze MB, N?thlings U. Dietary pattern analysis and biomarkers of low-grade inflammation: a systematic literature review. Nutr Rev. 2013;71(8):511–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23865797/
1210
Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/
1211
Sutliffe JT, Wilson LD, de Heer HD, Foster RL, Carnot MJ. C-reactive protein response to a vegan lifestyle intervention. Complement Ther Med. 2015;23(1):32–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25637150/
1212
Macknin M, Kong T, Weier A, et al. Plant-based, no-added-fat or American Heart Association diets: impact on cardiovascular risk in obese children with hypercholesterolemia and their parents. J Pediatr. 2015;166(4):953–9.e1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25684089/
1213
Hosseinpour-Niazi S, Mirmiran P, Fallah-Ghohroudi A, Azizi F. Non-soya legume-based therapeutic lifestyle change diet reduces inflammatory status in diabetic patients: a randomised cross-over clinical trial. Br J Nutr. 2015;114(2):213–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077375/
1214
Watzl B, Kulling SE, M?seneder J, Barth SW, Bub A. A 4-wk intervention with high intake of carotenoid-rich vegetables and fruit reduces plasma C-reactive protein in healthy, nonsmoking men. Am J Clin Nutr. 2005;82(5):1052–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16280438/
1215
Lee-Kwan SH, Moore LV, Blanck HM, Harris DM, Galuska D. Disparities in state-specific adult fruit and vegetable consumption – United States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66:1241–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29145355/
1216
Baden MY, Satija A, Hu FB, Huang T. Change in plant-based diet quality is associated with changes in plasma adiposity-associated biomarker concentrations in women. J Nutr. 2019;149(4):676–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30927000/
1217
Ricker MA, Haas WC. Anti-inflammatory diet in clinical practice: a review. Nutr Clin Pract. 2017;32(3):318–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28350517/
1218
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1219
Li K, Huang T, Zheng J, Wu K, Li D. Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on C-reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor a: a meta-analysis. PLoS ONE. 2014;9(2):e88103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24505395/
1220
Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. Search results: PUFA 22:6 n-3 (DHA) (g). FoodData Central. https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272. Published April 1, 2019. Accessed July 19, 2021.; https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/?component=1272
1221
Stella AB, Cappellari GG, Barazzoni R, Zanetti M. Update on the impact of omega 3 fatty acids on inflammation, insulin resistance and sarcopenia: a review. Int J Mol Sci. 2018;19(1):218. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5796167/
1222
Alhassan A, Young J, Lean MEJ, Lara J. Consumption of fish and vascular risk factors: a systematic review and meta-analysis of intervention studies. Atherosclerosis. 2017;266:87–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28992469/
1223
Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/
1224
Raymond MR, Christensen KY, Thompson BA, Anderson HA. Associations between fish consumption and contaminant biomarkers with cardiovascular conditions among older male anglers in Wisconsin. J Occup Environ Med. 2016;58(7):676–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27253229/
1225
Tabung FK, Smith-Warner SA, Chavarro JE, et al. Development and validation of an empirical dietary inflammatory index. J Nutr. 2016;146(8):1560–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358416/
1226
Hjart?ker A, Knudsen MD, Tretli S, Weiderpass E. Consumption of berries, fruits and vegetables and mortality among 10,000 Norwegian men followed for four decades. Eur J Nutr. 2015;54(4):599–608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25087093/
1227
Cassidy A, Rogers G, Peterson JJ, Dwyer JT, Lin H, Jacques PF. Higher dietary anthocyanin and flavonol intakes are associated with anti-inflammatory effects in a population of US adults. Am J Clin Nutr. 2015;102(1):172–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26016863/
1228
Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/
1229
Moazen S, Amani R, Homayouni Rad A, Shahbazian H, Ahmadi K, Taha Jalali M. Effects of freeze-dried strawberry supplementation on metabolic biomarkers of atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes: a randomized double-blind controlled trial. Ann Nutr Metab. 2013;63(3):256–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24334868/
1230
Moylan S, Berk M, Dean OM, et al. Oxidative & nitrosative stress in depression: why so much stress? Neurosci Biobehav Rev. 2014;45:46–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24858007/
1231
Franzini L, Ardigi D, Valtue?a S, et al. Food selection based on high total antioxidant capacity improves endothelial function in a low cardiovascular risk population. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674303/
1232
Sun CH, Li Y, Zhang YB, Wang F, Zhou XL, Wang F. The effect of vitamin – mineral supplementation on CRP and IL-6: a systemic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21(8):576–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20399082/
1233
Fallah AA, Sarmast E, Fatehi P, Jafari T. Impact of dietary anthocyanins on systemic and vascular inflammation: systematic review and meta-analysis on randomised clinical trials. Food Chem Toxicol. 2020;135:110922. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31669599/
1234
do Rosario VA, Chang C, Spencer J, et al. Anthocyanins attenuate vascular and inflammatory responses to a high fat high energy meal challenge in overweight older adults: a cross-over, randomized, double-blind clinical trial. Clin Nutr. 2021;40(3):879–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071012/
1235
O’Hara C, Ojo B, Emerson SR, et al. Acute freeze-dried mango consumption with a high-fat meal has minimal effects on postprandial metabolism, inflammation and antioxidant enzymes. Nutr Metab Insights. 2019;12:1178638819869946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31452602/
1236
Wang P, Zhang Q, Hou H, et al. The effects of pomegranate supplementation on biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2020;49:102358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32147056/
1237
Aptekmann NP, Cesar TB. Orange juice improved lipid profile and blood lactate of overweight middle-aged women subjected to aerobic training. Maturitas. 2010;67(4):343–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20729016/
1238
McAnulty LS, Nieman DC, Dumke CL, et al. Effect of blueberry ingestion on natural killer cell counts, oxidative stress, and inflammation prior to and after 2.5 h of running. Appl Physiol Nutr Metab. 2011;36(6):976–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22111516/
1239
Connolly DA, McHugh MP, Padilla-Zakour OI, Carlson L, Sayers SP. Efficacy of a tart cherry juice blend in preventing the symptoms of muscle damage. Br J Sports Med. 2006;40(8):679–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16790484/
1240
Peake JM, Suzuki K, Coombes JS. The influence of antioxidant supplementation on markers of inflammation and the relationship to oxidative stress after exercise. J Nutr Biochem. 2007;18(6):357–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17156994/
1241
Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/
1242
McHugh M. The health benefits of cherries and potential applications in sports. Scand J Med Sci Sports. 2011;21(5):615–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21917014/
1243
Blau LW. Cherry diet control for gout and arthritis. Tex Rep Biol Med. 1950;8(3):309–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14776685/
1244
Overman T. Pegloticase: a new treatment for gout. Pharmacotherapy Update. 2011;14(2):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29204266/
1245
Finkelstein Y, Aks SE, Hutson JR, et al. Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Clin Toxicol (Phila). 2010;48(5):407–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20586571/
1246
Fritsch PO, Sidoroff A. Drug-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Am J Clin Dermatol. 2000;1(6):349–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11702611/
1247
Wang M, Jiang X, Wu W, Zhang D. A meta-analysis of alcohol consumption and the risk of gout. Clin Rheumatol. 2013;32(11):1641–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23881436/
1248
Zhang Y, Chen C, Choi H, et al. Purine-rich foods intake and recurrent gout attacks. Ann Rheum Dis. 2012;71(9):1448–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22648933/
1249
Menzel J, Jabakhanji A, Biemann R, Mai K, Abraham K, Weikert C. Systematic review and meta-analysis of the associations of vegan and vegetarian diets with inflammatory biomarkers. Sci Rep. 2020;10:21736. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33303765/
1250
Eichelmann F, Schwingshackl L, Fedirko V, Aleksandrova K. Effect of plant-based diets on obesity-related inflammatory profiles: a systematic review and meta-analysis of intervention trials. Obes Rev. 2016;17(11):1067–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27405372/
1251
Tran E, Dale HF, Jensen C, Lied GA. Effects of plant-based diets on weight status: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:3433–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33061504/
1252
Shah B, Newman JD, Woolf K, et al. Anti-inflammatory effects of a vegan diet versus the American Heart Association – recommended diet in coronary artery disease trial. J Am Heart Assoc. 2018;7(23):e011367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30571591/
1253
Margolis KL, Manson JE, Greenland P, et al. Leukocyte count as a predictor of cardiovascular events and mortality in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Observational Study. Arch Intern Med. 2005;165(5):500–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15767524/
1254
Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/
1255
Gkrania-Klotsas E, Ye Z, Cooper AJ, et al. Differential white blood cell count and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of cross-sectional and prospective studies. PLoS One. 2010;5(10):e13405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20976133/
1256
Leng SX, Xue QL, Huang Y, Ferrucci L, Fried LP, Walston JD. Baseline total and specific differential white blood cell counts and 5-year all-cause mortality in community-dwelling older women. Exp Gerontol. 2005;40(12):982–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16183235/
1257
de Labry LO, Campion EW, Glynn RJ, Vokonas PS. White blood cell count as a predictor of mortality: results over 18 years from the Normative Aging Study. J Clin Epidemiol. 1990;43(2):153–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2303845/
1258
Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, et al. Effect of exposure to secondhand smoke on markers of inflammation: the ATTICA study. Am J Med. 2004;116(3):145–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14749157/
1259
Swanson E. Prospective clinical study reveals significant reduction in triglyceride level and white blood cell count after liposuction and abdominoplasty and no change in cholesterol levels. Plast Reconstr Surg. 2011;128(3):182e-97e. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21865992/
1260
Domene PA, Moir HJ, Pummell E, Knox A, Easton C. The health-enhancing efficacy of Zumba® fitness: an 8-week randomised controlled study. J Sports Sci. 2016;34(15):1396–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26571136/
1261
Kjeldsen-Kragh J. Rheumatoid arthritis treated with vegetarian diets. Am J Clin Nutr. 1999;70(3 Suppl):594S-600S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10479237/
1262
Schultz H, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Rising plasma beta-carotene is associated with diminishing C-reactive protein in patients consuming a dark green leafy vegetable – rich, Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) diet. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827619894954. Published December 21, 2019. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34916884/
1263
Perzia B, Ying GS, Dunaief JL, Dunaief DM. Once-daily Low Inflammatory Foods Everyday (LIFE) smoothie or the full LIFE diet lowers C-reactive protein and raises plasma beta-carotene in 7 days. Am J Lifestyle Med. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1559827620962458. Published October 5, 2020. Accessed June 26, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36389047/
1264
Castenmiller JJM, West CE, Linssen JPH, van het Hof KH, Voragen AGJ. The food matrix of spinach is a limiting factor in determining the bioavailability of ?-carotene and to a lesser extent of lutein in humans. J Nutr. 1999;129(2):349–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10024612/
1265
Lin KH, Hsu CY, Huang YP, et al. Chlorophyll-related compounds inhibit cell adhesion and inflammation in human aortic cells. J Med Food. 2013;16(10):886–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24066944/
1266
Subramoniam A, Asha VV, Nair SA, et al. Chlorophyll revisited: anti-inflammatory activities of chlorophyll a and inhibition of expression of TNF-a gene by the same. Inflammation. 2012;35(3):959–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22038065/
1267
Jiang Y, Wu SH, Shu XO, et al. Cruciferous vegetable intake is inversely correlated with circulating levels of proinflammatory markers in women. J Acad Nutr Diet. 2014;114(5):700–8.e2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/
1268
Zhang X, Shu XO, Xiang YB, et al. Cruciferous vegetable consumption is associated with a reduced risk of total and cardiovascular disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;94(1):240–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21593509/
1269
Navarro SL, Schwarz Y, Song X, et al. Cruciferous vegetables have variable effects on biomarkers of systemic inflammation in a randomized controlled trial in healthy young adults. J Nutr. 2014;144(11):1850–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25165394/
1270
Lоpez-Chillоn MT, Carazo-D?az C, Prieto-Merino D, Zafrilla P, Moreno DA, Villa?o D. Effects of long-term consumption of broccoli sprouts on inflammatory markers in overweight subjects. Clin Nutr. 2019;38(2):745–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29573889/
1271
Bentley J. Potatoes and tomatoes account for over half of U.S. vegetable availability. Economic Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability. Published September 8, 2015. Accessed June 20, 2021.; https://www.ers.usda.gov/amber-waves/2015/september/potatoes-and-tomatoes-account-for-over-half-of-us-vegetable-availability/
1272
Ghavipour M, Saedisomeolia A, Djalali M, et al. Tomato juice consumption reduces systemic inflammation in overweight and obese females. Br J Nutr. 2013;109(11):2031–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23069270/
1273
Burton-Freeman B, Talbot J, Park E, Krishnankutty S, Edirisinghe I. Protective activity of processed tomato products on postprandial oxidation and inflammation: a clinical trial in healthy weight men and women. Mol Nutr Food Res. 2012;56(4):622–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22331646/
1274
Markovits N, Ben Amotz A, Levy Y. The effect of tomato-derived lycopene on low carotenoids and enhanced systemic inflammation and oxidation in severe obesity. Isr Med Assoc J. 2009;11(10):598–601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20077945/
1275
Dai X, Stanilka JM, Rowe CA, et al. Consuming Lentinula edodes (shiitake) mushrooms daily improves human immunity: a randomized dietary intervention in healthy young adults. J Am Coll Nutr. 2015;34(6):478–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25866155/
1276
World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. American Institute for Cancer Research; 2007. https://www.researchgate.net/publication/315725512_Food_Nutrition_Physical_Activity_and_the_Prevention_of_Cancer_A_Global_Perspective_Summary
1277
American Heart Association. Types of whole grains. Heart.org. https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains. Published January 1, 2015. Accessed November 5, 2021.; https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/types-of-whole-grains
1278
Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/
1279
Jacobs DR, Andersen LF, Blomhoff R. Whole-grain consumption is associated with a reduced risk of noncardiovascular, noncancer death attributed to inflammatory diseases in the Iowa Women’s Health Study. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1606–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556700/
1280
Aune D, Keum N, Giovannucci E, et al. Whole grain consumption and risk of cardiovascular disease, cancer, and all cause and cause specific mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ. 2016;353:i2716. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4908315/
1281
Afshin A, Sun PJ, Fay KA, et al. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;393(10184):1958–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954305/
1282
Yu Z, Malik VS, Keum NN, et al. Associations between nut consumption and inflammatory biomarkers. Am J Clin Nutr. 2016;104(3):722–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27465378/
1283
Gopinath B, Buyken AE, Flood VM, Empson M, Rochtchina E, Mitchell P. Consumption of polyunsaturated fatty acids, fish, and nuts and risk of inflammatory disease mortality. Am J Clin Nutr. 2011;93(5):1073–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21411616/
1284
Chen GC, Zhang R, Mart?nez-Gonzаlez MA, et al. Nut consumption in relation to all-cause and cause-specific mortality: a meta-analysis 18 prospective studies. Food Funct. 2017;8(11):3893–905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28875220/
1285
Xiao Y, Xia J, Ke Y, et al. Effects of nut consumption on selected inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition. 2018;54:129–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29852452/
1286
Eftekhar Sadat B, Khadem Haghighian M, Alipoor B, Malek Mahdavi A, Asghari Jafarabadi M, Moghaddam A. Effects of sesame seed supplementation on clinical signs and symptoms in patients with knee osteoarthritis. Int J Rheum Dis. 2013;16(5):578–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24164846/
1287
Rodriguez-Leyva D, Weighell W, Edel AL, et al. Potent antihypertensive action of dietary flaxseed in hypertensive patients. Hypertension. 2013;62(6):1081–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24126178/
1288
Rahimlou M, Jahromi NB, Hasanyani N, Ahmadi AR. Effects of flaxseed interventions on circulating inflammatory biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Adv Nutr. 2019;10(6):1108–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115436/
1289
Caligiuri SPB, Parikh M, Stamenkovic A, Pierce GN, Aukema HM. Dietary modulation of oxylipins in cardiovascular disease and aging. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;313(5):H903–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28801523/
1290
Caligiuri SPB, Aukema HM, Ravandi A, Pierce GN. Elevated levels of pro-inflammatory oxylipins in older subjects are normalized by flaxseed consumption. Exp Gerontol. 2014;59:51–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24747581/
1291
Srinivasan K. Anti-inflammatory influences of culinary spices and their bioactives. Food Rev Int. 2020;Nov:1–17. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/87559129.2020.1839761?journalCode=lfri20
1292
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1293
Allijn IE, Vaessen SF, Quarles van Ufford LC, et al. Head-to-head comparison of anti-inflammatory performance of known natural products in vitro. PLoS ONE. 2016;11(5):e0155325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27163931/
1294
Daily JW, Yang M, Park S. Efficacy of turmeric extracts and curcumin for alleviating the symptoms of joint arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Med Food. 2016;19(8):717–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27533649/
1295
Abidi A, Gupta S, Agarwal M, Bhalla HL, Saluja M. Evaluation of efficacy of curcumin as an add-on therapy in patients of bronchial asthma. J Clin Diagn Res. 2014;8(8):HC19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25302215/
1296
Panahi Y, Sahebkar A, Parvin S, Saadat A. A randomized controlled trial on the anti-inflammatory effects of curcumin in patients with chronic sulphur mustard-induced cutaneous complications. Ann Clin Biochem. 2012;49(Pt 6):580–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23038702/
1297
Garg SK, Ahuja V, Sankar MJ, Kumar A, Moss AC. Curcumin for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD008424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076948/
1298
Khajehdehi P, Zanjaninejad B, Aflaki E, et al. Oral supplementation of turmeric decreases proteinuria, hematuria, and systolic blood pressure in patients suffering from relapsing or refractory lupus nephritis: a randomized and placebo-controlled study. J Ren Nutr. 2012;22(1):50–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21742514/
1299
Vors C, Couillard C, Paradis ME, et al. Supplementation with resveratrol and curcumin does not affect the inflammatory response to a high-fat meal in older adults with abdominal obesity: a randomized, placebo-controlled crossover trial. J Nutr. 2018;148(3):379–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546309/
1300
Derosa G, Maffioli P, Simental-Mend?a LE, Bo S, Sahebkar A. Effect of curcumin on circulating interleukin-6 concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;111:394–404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27392742/
1301
Sahebkar A, Cicero AFG, Simental-Mend?a LE, Aggarwal BB, Gupta SC. Curcumin downregulates human tumor necrosis factor-a levels: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2016;107:234–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27025786/
1302
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1303
Morvaridzadeh M, Fazelian S, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine. 2020;135:155224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32763761/
1304
Aryaeian N, Shahram F, Mahmoudi M, et al. The effect of ginger supplementation on some immunity and inflammation intermediate genes expression in patients with active Rheumatoid Arthritis. Gene. 2019;698:179–185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30844477/
1305
Bartels EM, Folmer VN, Bliddal H, et al. Efficacy and safety of ginger in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoar Cartil. 2015;23(1):13–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25300574/
1306
Haghighi M, Khalvat A, Toliat T, Jallaei SH. Comparing the effects of ginger (Zingiber officinale) extract and ibuprofen on patients with osteoarthritis. Arch Iran Med. 2005;8(4):267–71. https://www.researchgate.net/publication/235007127_Comparing_the_Effects_of_ginger_Zingiber_officinale_extract_and_ibuprofen_On_patients_with_osteoarthritis
1307
Haniadka R, Saldanha E, Sunita V, Palatty PL, Fayad R, Baliga MS. A review of the gastroprotective effects of ginger (Zingiber officinale Roscoe). Food Funct. 2013;4(6):845–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23612703/
1308
Caunedo-Alvarez A, Gоmez-Rodr?guez BJ, Romero-Vаzquez J, et al. Macroscopic small bowel mucosal injury caused by chronic nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) use as assessed by capsule endoscopy. Rev Esp Enferm Dig. 2010;102(2):80–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20361843/
1309
Maghbooli M, Golipour F, Moghimi Esfandabadi A, Yousefi M. Comparison between the efficacy of ginger and sumatriptan in the ablative treatment of the common migraine. Phytother Res. 2014;28(3):412–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657930/
1310
Kashefi F, Khajehei M, Alavinia M, Golmakani E, Asili J. Effect of ginger (Zingiber officinale) on heavy menstrual bleeding: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Phytother Res. 2015;29(1):114–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25298352/
1311
Dugasani S, Pichika MR, Nadarajah VD, Balijepalli MK, Tandra S, Korlakunta JN. Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of [6]-gingerol, [8]-gingerol, [10]-gingerol and [6]-shogaol. J Ethnopharmacol. 2010;127(2):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19833188/
1312
Darooghegi Mofrad M, Milajerdi A, Koohdani F, Surkan PJ, Azadbakht L. Garlic supplementation reduces circulating C-reactive protein, tumor necrosis factor, and interleukin-6 in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Nutr. 2019;149(4):605–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30949665/
1313
Moosavian SP, Paknahad Z, Habibagahi Z, Maracy M. The effects of garlic (Allium sativum) supplementation on inflammatory biomarkers, fatigue, and clinical symptoms in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Phytother Res. 2020;34(11):2953–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32478922/
1314
Taghizadeh M, Hamedifard Z, Jafarnejad S. Effect of garlic supplementation on serum C-reactive protein level: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2019;33(2):243–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30370629/
1315
Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/
1316
Payahoo L, Ostadrahimi A, Mobasseri M, et al. Anethum graveolens L. supplementation has anti-inflammatory effect in type 2 diabetic patients. Indian J Tradit Knowl. 2014:13(3):461–5.; https://www.researchgate.net/publication/267032371_Anethum_graveolens_L_supplementation_has_anti-inflammatory_effect_in_type_2_diabetic_patients
1317
Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/
1318
Vallianou N, Tsang C, Taghizadeh M, Davoodvandi A, Jafarnejad S. Effect of cinnamon (Cinnamomum Zeylanicum) supplementation on serum C-reactive protein concentrations: a meta-analysis and systematic review. Complement Ther Med. 2019;42:271–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30670254/
1319
Vаzquez-Agell M, Urpi-Sarda M, Sacanella E, et al. Cocoa consumption reduces NF-?B activation in peripheral blood mononuclear cells in humans. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(3):257–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21824756/
1320
Shivappa N, Steck SE, Hurley TG, Hussey JR, Hеbert JR. Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Public Health Nutr. 2014;17(8):1689–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23941862/
1321
Eshghpour M, Mortazavi H, Mohammadzadeh Rezaei NM, Nejat AH. Effectiveness of green tea mouthwash in postoperative pain control following surgical removal of impacted third molars: double blind randomized clinical trial. Daru. 2013;21(1):59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23866761/
1322
Sridharan S, Archer N, Manning N. Premature constriction of the fetal ductus arteriosus following the maternal consumption of camomile herbal tea. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34(3):358–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19705407/
1323
Burkewitz K, Weir HJM, Mair WB. AMPK as a pro-longevity target. In: Cordero MD, Viollet B, eds. AMP-Activated Protein Kinase. Experientia Supplementum. Vol 107. Springer; 2016:227–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812983/
1324
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/
1325
Fuster V, Sweeny JM. Aspirin: a historical and contemporary therapeutic overview. Circulation. 2011;123(7):768–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343593/
1326
Saad M, Abdelaziz HK, Mehta JL. Aspirin for primary prevention in the elderly. Aging (Albany NY). 2019;11(17):6618–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31492828/
1327
Patrono C, Baigent C. Role of aspirin in primary prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2019;16(11):675–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31243390/
1328
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/
1329
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/
1330
Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/
1331
Knutsen SF. Lifestyle and the use of health services. Am J Clin Nutr. 1994;59(5 Suppl):1171S-5S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8172119/
1332
McCarty MF. Dietary nitrate and reductive polyphenols may potentiate the vascular benefit and alleviate the ulcerative risk of low-dose aspirin. Med Hypotheses. 2013;80(2):186–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23265354/
1333
Scheier L. Salicylic acid: one more reason to eat your fruits and vegetables. J Am Diet Assoc. 2001;101(12):1406–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11762733/
1334
Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/
1335
Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub
1336
Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub
1337
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/
1338
Keszycka PK, Szkop M, Gajewska D. Overall content of salicylic acid and salicylates in food available on the European market. J Agric Food Chem. 2017;65(50):11085–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29182277/
1339
Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/
1340
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/
1341
Malakar S, Gibson PR, Barrett JS, Muir JG. Naturally occurring dietary salicylates: a closer look at common Australian foods. J Food Compos Anal. 2017;57:31–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889157516302241?via%3Dihub
1342
Gajewska D, Keszycka PK, Szkop M. Dietary salicylates in herbs and spices. Food Funct. 2019;10(11):7037–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625548/
1343
Blacklock CJ, Lawrence JR, Wiles D, et al. Salicylic acid in the serum of subjects not taking aspirin. Comparison of salicylic acid concentrations in the serum of vegetarians, non-vegetarians, and patients taking low dose aspirin. J Clin Pathol. 2001;54(7):553–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11429429/
1344
Популярное индийское блюдо, завезенное в Гоа португальскими моряками. – Примеч. ред.
1345
Традиционные индийские блюда, приправленные куркумой, перцем чили, чесноком, кумином, кориандром, имбирем, тамариндом, лимонной кислотой, растительным маслом, уксусом и солью. – Примеч. ред.
1346
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/
1347
Paterson JR, Srivastava R, Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR. Salicylic acid content of spices and its implications. J Agric Food Chem. 2006;54(8):2891–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608205/
1348
Pasche B, Wang M, Pennison M, Jimenez H. Prevention and treatment of cancer with aspirin: where do we stand? Semin Oncol. 2014;41(3):397–401. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25023355/
1349
Baxter GJ, Graham AB, Lawrence JR, Wiles D, Paterson JR. Salicylic acid in soups prepared from organically and non-organically grown vegetables. Eur J Nutr. 2001;40(6):289–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11876493/
1350
Duthie GG, Wood AD. Natural salicylates: foods, functions and disease prevention. Food Funct. 2011;2(9):515–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21879102/
1351
Pawelec G. Aging as an inflammatory disease and possible reversal strategies. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1355–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32142747/
1352
Puzianowska-Kuznicka M, Owczarz M, Wieczorowska-Tobis K, et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing. 2016;13:21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274758/
1353
Assmann KE, Adjibade M, Shivappa N, et al. The inflammatory potential of the diet at midlife is associated with later healthy aging in French adults. J Nutr. 2018;148(3):437–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546305/
1354
Pedersen BK. Anti-inflammation – just another word for anti-ageing? J Physiol. 2009;587(23):5515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959548/
1355
O’Keefe JH, Bell DSH. Postprandial hyperglycemia/hyperlipidemia (postprandial dysmetabolism) is a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol. 2007;100(5):899–904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17719342/
1356
Vеzina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot (Tokyo). 1975;28(10):721–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1102508/
1357
Garza-Lombо C, Gonsebatt ME. Mammalian target of rapamycin: its role in early neural development and in adult and aged brain function. Front Cell Neurosci. 2016;10:157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27378854/
1358
Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/
1359
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1360
Blagosklonny MV. TOR-driven aging: speeding car without brakes. Cell Cycle. 2009;8(24):4055–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19923900/
1361
Schmeisser K, Parker JA. Pleiotropic effects of mTOR and autophagy during development and aging. Front Cell Dev Biol. 2019;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31572724/
1362
Vasunilashorn S, Finch CE, Crimmins EM, et al. Inflammatory gene variants in the Tsimane, an indigenous Bolivian population with a high infectious load. Biodemography Soc Biol. 2011;57(1):33–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21845926/
1363
Huebbe P, Schloesser A, Rimbach G. A nutritional perspective on cellular rejuvenation. Oncotarget. 2015;6(16):13846–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26116836/
1364
Sabatini DM. Twenty-five years of mTOR: uncovering the link from nutrients to growth. PNAS. 2017;114(45):11818–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29078414/
1365
Blagosklonny MV. Does rapamycin slow down time? Oncotarget. 2018;9(54):30210–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30100983/
1366
Wei Y, Zhang YJ, Cai Y. Growth or longevity: the TOR’s decision on lifespan regulation. Biogerontology. 2013;14(4):353–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23740528/
1367
Swindell WR. Meta-analysis of 29 experiments evaluating the effects of rapamycin on life span in the laboratory mouse. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(8):1024–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27519886/
1368
Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/
1369
Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/
1370
Sharp ZD, Strong R. The role of mTOR signaling in controlling mammalian life span: what a fungicide teaches us about longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65A(6):580–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20083554/
1371
Kaeberlein M, Kennedy BK. A midlife longevity drug? Nature. 2009;460(7253):331–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19606132/
1372
Blagosklonny MV. Rapamycin for longevity: opinion article. Aging (Albany NY). 2019;11(19):8048–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586989/
1373
Arriola Apelo SI, Lamming DW. Rapamycin: an inhibiTOR of aging emerges from the soil of Easter Island. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):841–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27208895/
1374
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1375
Weichhart T. mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology. 2018;64(2):127–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29190625/
1376
Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi’s sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med. 2005;352(13):1317–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800227/
1377
Majumder S, Caccamo A, Medina DX, et al. Lifelong rapamycin administration ameliorates age-dependent cognitive deficits by reducing IL-1? and enhancing NMDA signaling. Aging Cell. 2012;11(2):326–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22212527/
1378
Wilkinson JE, Burmeister L, Brooks SV, et al. Rapamycin slows aging in mice. Aging Cell. 2012;11(4):675–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22587563/
1379
An JY, Kerns KA, Ouellette A, et al. Rapamycin rejuvenates oral health in aging mice. Elife. 2020;9:e54318. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342860/
1380
Altschuler RA, Kanicki A, Martin C, Kohrman DC, Miller RA. Rapamycin but not acarbose decreases age-related loss of outer hair cells in the mouse cochlea. Hear Res. 2018;370:11–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30245283/
1381
Lesniewski LA, Seals DR, Walker AE, et al. Dietary rapamycin supplementation reverses age-related vascular dysfunction and oxidative stress, while modulating nutrient-sensing, cell cycle, and senescence pathways. Aging Cell. 2017;16(1):17–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27660040/
1382
Zaseck LW, Miller RA, Brooks SV. Rapamycin attenuates age-associated changes in tibialis anterior tendon viscoelastic properties. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):858–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26809496/
1383
Dai DF, Karunadharma PP, Chiao YA, et al. Altered proteome turnover and remodeling by short-term caloric restriction or rapamycin rejuvenate the aging heart. Aging Cell. 2014;13(3):529–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24612461/
1384
Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, Cummings NE, Lamming DW. Intermittent administration of rapamycin extends the life span of female C57BL/6J mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(7):876–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27091134/
1385
Bitto A, Ito TK, Pineda VV, et al. Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. Elife. 2016;5:e16351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27549339/
1386
Urfer SR, Kaeberlein TL, Mailheau S, et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. Geroscience. 2017;39(2):117–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28374166/
1387
Gonzаlez A, Hall MN, Lin SC, Hardie DG. AMPK and TOR: the Yin and Yang of cellular nutrient sensing and growth control. Cell Metab. 2020;31(3):472–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32130880/
1388
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1389
Michels KB, Ekbom A. Caloric restriction and incidence of breast cancer. JAMA. 2004;291(10):1226–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15010444/
1390
Wazir U, Newbold RF, Jiang WG, Sharma AK, Mokbel K. Prognostic and therapeutic implications of mTORC1 and Rictor expression in human breast cancer. Oncol Rep. 2013;29(5):1969–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23503572/
1391
Arcelus J, Mitchell AJ, Wales J, Nielsen S. Mortality rates in patients with anorexia nervosa and other eating disorders. A meta-analysis of 36 studies. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(7):724–31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21727255/
1392
Dar BA, Dar MA, Bashir S. Calorie restriction the fountain of youth. Food Nutr Sci. 2012;3(11):1522–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=24485
1393
Dirks AJ, Leeuwenburgh C. Caloric restriction in humans: potential pitfalls and health concerns. Mech Ageing Dev. 2006;127(1):1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16226298/
1394
Bourzac K. Interventions: live long and prosper. Nature. 2012;492(7427):S18–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222670/
1395
Nakagawa S, Lagisz M, Hector KL, Spencer HG. Comparative and meta-analytic insights into life extension via dietary restriction. Aging Cell. 2012;11(3):401–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268691/
1396
Solon-Biet SM, McMahon AC, Ballard JWO, et al. The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging, and longevity in ad libitum-fed mice. Cell Metab. 2014;19(3):418–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24606899/
1397
Ross MH. Length of life and nutrition in the rat. J Nutr. 1961;75:197–210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14494200/
1398
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1399
Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span – from yeast to humans. Science. 2010;328(5976):321–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395504/
1400
Kitada M, Xu J, Ogura Y, Monno I, Koya D. Mechanism of activation of mechanistic target of rapamycin complex 1 by methionine. Front Cell Dev Biol. 2020;8:715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32850834/
1401
Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/
1402
Norton LE, Layman DK, Bunpo P, Anthony TG, Brana DV, Garlick PJ. The leucine content of a complete meal directs peak activation but not duration of skeletal muscle protein synthesis and mammalian target of rapamycin signaling in rats. J Nutr. 2009;139(6):1103–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403715/
1403
Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/
1404
Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. Published online May 6, 2021:1–13. Accessed June 23, 2021.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951994/
1405
Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/
1406
Green CL, Lamming DW. Regulation of metabolic health by essential dietary amino acids. Mech Ageing Dev. 2019;177:186–200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30044947/
1407
Schmidt JA, Rinaldi S, Scalbert A, et al. Plasma concentrations and intakes of amino acids in male meat-eaters, fish-eaters, vegetarians and vegans: a cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. Eur J Clin Nutr. 2016;70(3):306–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26395436/
1408
Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17986602/
1409
Davinelli S, Willcox DC, Scapagnini G. Extending healthy ageing: nutrient sensitive pathway and centenarian population. Immun Ageing. 2012;9:9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22524452/
1410
Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11434797/
1411
Yasuda M, Tanaka Y, Kume S, et al. Fatty acids are novel nutrient factors to regulate mTORC1 lysosomal localization and apoptosis in podocytes. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(7):1097–108. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726883/
1412
Obersby D, Chappell DC, Dunnett A, Tsiami AA. Plasma total homocysteine status of vegetarians compared with omnivores: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2013;109(5):785–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23298782/
1413
Khayati K, Antikainen H, Bonder EM, et al. The amino acid metabolite homocysteine activates mTORC1 to inhibit autophagy and form abnormal proteins in human neurons and mice. FASEB J. 2017;31(2):598–609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28148781/
1414
Dumas SN, Lamming DW. Next generation strategies for geroprotection via mTORC1 inhibition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):14–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30794726/
1415
Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/
1416
Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/
1417
Moro T, Brightwell CR, Velarde B, et al. Whey protein hydrolysate increases amino acid uptake, mTORC1 signaling, and protein synthesis in skeletal muscle of healthy young men in a randomized crossover trial. J Nutr. 2019;149(7):1149–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31095313/
1418
Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/
1419
Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/
1420
Melnik BC. Milk – a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation. Int J Mol Sci. 2015;16(8):17048–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26225961/
1421
Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/
1422
Melnik BC, John SM, Schmitz G. Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth. Nutr J. 2013;12:103. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23883112/
1423
Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol. 2002;138(12):1584–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12472346/
1424
Danby FW. Acne and milk, the diet myth, and beyond. J Am Acad Dermatol. 2005;52(2):360–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15692488/
1425
Aghasi M, Golzarand M, Shab-Bidar S, Aminianfar A, Omidian M, Taheri F. Dairy intake and acne development: a meta-analysis of observational studies. Clin Nutr. 2019;38(3):1067–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29778512/
1426
Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:371–88. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203267/
1427
Melnik BC. Lifetime impact of cow’s milk on overactivation of mTORC1: from fetal to childhood overgrowth, acne, diabetes, cancers, and neurodegeneration. Biomolecules. 2021;11(3):404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33803410/
1428
Melnik BC. Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol. 2012;4(1):20–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22870349/
1429
Baron JA, Weiderpass E, Newcomb PA, et al. Metabolic disorders and breast cancer risk (United States). Cancer Causes Control. 2001;12(10):875–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11808705/
1430
Sutcliffe S, Giovannucci E, Isaacs WB, Willett WC, Platz EA. Acne and risk of prostate cancer. Int J Cancer. 2007;121(12):2688–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17724724/
1431
Melnik BC, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L. The impact of cow’s milk-mediated mTORC1-signaling in the initiation and progression of prostate cancer. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891897/
1432
Sargsyan A, Dubasi HB. Milk consumption and prostate cancer: a systematic review. World J Mens Health. 2021;39(3):419–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32777868/
1433
Pettersson A, Kasperzyk JL, Kenfield SA, et al. Milk and dairy consumption among men with prostate cancer and risk of metastases and prostate cancer death. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(3):428–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315365/
1434
Tognon G, Nilsson LM, Shungin D, et al. Nonfermented milk and other dairy products: associations with all-cause mortality. Am J Clin Nutr. 2017;105(6):1502–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28490510/
1435
Melnik BC, Schmitz G. Pasteurized non-fermented cow’s milk but not fermented milk is a promoter of mTORC1-driven aging and increased mortality. Ageing Res Rev. 2021;67:101270. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33571703/
1436
Gao X, Jia H, Chen G, Li C, Hao M. Yogurt intake reduces all-cause and cardiovascular disease mortality: a meta-analysis of eight prospective cohort studies. Chin J Integr Med. 2020;26(6):462–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31970674/
1437
Sahin K, Orhan C, Tuzcu M, et al. Tomato powder modulates NF-?B, mTOR, and Nrf2 pathways during aging in healthy rats. J Aging Res. 2019;2019:1643243. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30719353/
1438
Takeshima M, Ono M, Higuchi T, Chen C, Hara T, Nakano S. Anti-proliferative and apoptosis-inducing activity of lycopene against three subtypes of human breast cancer cell lines. Cancer Sci. 2014;105(3):252–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24397737/
1439
Thomson CA, Ho E, Strom MB. Chemopreventive properties of 3,3’-diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies. Nutr Rev. 2016;74(7):432–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27261275/
1440
Du H, Zhang X, Zeng Y, et al. A novel phytochemical, DIM, inhibits proliferation, migration, invasion and TNF-a induced inflammatory cytokine production of synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis patients by targeting MAPK and AKT/mTOR signal pathway. Front Immunol. 2019;10:1620. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31396207/
1441
Zhang Y, Gilmour A, Ahn YH, de la Vega L, Dinkova-Kostova AT. The isothiocyanate sulforaphane inhibits mTOR in an NRF2-independent manner. Phytomedicine. 2021;86:153062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31409554/
1442
Li N, Wu X, Zhuang W, et al. Green leafy vegetable and lutein intake and multiple health outcomes. Food Chem. 2021;360:130145. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34034049/
1443
Sato A. mTOR, a potential target to treat autism spectrum disorder. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016;15(5):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27071790/
1444
Matusheski NV, Juvik JA, Jeffery EH. Heating decreases epithiospecifier protein activity and increases sulforaphane formation in broccoli. Phytochemistry. 2004;65(9):1273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15184012/
1445
Singh K, Connors SL, Macklin EA, et al. Sulforaphane treatment of autism spectrum disorder (ASD). Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(43):15550–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313065/
1446
Wanke V, Cameroni E, Uotila A, et al. Caffeine extends yeast lifespan by targeting TORC1. Mol Microbiol. 2008;69(1):277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18513215/
1447
Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/
1448
Van Aller GS, Carson JD, Tang W, et al. Epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea, is a dual phosphoinositide-3-kinase/mTOR inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2011;406(2):194–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21300025/
1449
Elsaie ML, Abdelhamid MF, Elsaaiee LT, Emam HM. The efficacy of topical 2 % green tea lotion in mild-to-moderate acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2009;8(4):358–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19363854/
1450
Cassidy A, Chung M, Zhao N, et al. Dose – response relation between tea consumption and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Adv Nutr. 2020;11(4):790–814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073596/
1451
Lamming DW. Inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) – rapamycin and beyond. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27048303/
1452
Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/
1453
Morley JE. The mTOR conundrum: essential for muscle function, but dangerous for survival. J Am Med Dir Assoc. 2016;17(11):963–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780571/
1454
Blagosklonny MV. Why men age faster but reproduce longer than women: mTOR and evolutionary perspectives. Aging (Albany NY). 2010;2(5):265–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519781/
1455
Markofski MM, Dickinson JM, Drummond MJ, et al. Effect of age on basal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling in a large cohort of young and older men and women. Exp Gerontol. 2015;65:1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25735236/
1456
Leenders M, Verdijk LB, van der Hoeven L, et al. Prolonged leucine supplementation does not augment muscle mass or affect glycemic control in elderly type 2 diabetic men. J Nutr. 2011;141(6):1070–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21525248/
1457
Verhoeven S, Vanschoonbeek K, Verdijk LB, et al. Long-term leucine supplementation does not increase muscle mass or strength in healthy elderly men. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1468–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19321567/
1458
Tang H, Shrager JB, Goldman D. Rapamycin protects aging muscle. Aging (Albany NY). 2019;11(16):5868–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454792/
1459
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1460
Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/
1461
Тор (Tor) – в германо-скандинавской мифологии бог грома и молний, защищающий богов и людей от великанов и чудовищ с помощью боевого молота (hammer). – Примеч. ред.
1462
Lamming DW, Salmon AB. TORwards a victory over aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31544928/
1463
Caldana C, Martins MCM, Mubeen U, Urrea-Castellanos R. The magic “hammer” of TOR: the multiple faces of a single pathway in the metabolic regulation of plant growth and development. J Exp Bot. 2019;70(8):2217–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30722050/
1464
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1465
Kaeberlein M, Galvan V. Rapamycin and Alzheimer’s disease: time for a clinical trial? Sci Transl Med. 2019;11(476):eaar4289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674654/
1466
Kapahi P, Chen D, Rogers AN, et al. With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging. Cell Metab. 2010;11(6):453–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519118/
1467
Sansevero TB. The Profit Machine. Cultiva Libros; 2009.
1468
Harman D. The biologic clock: the mitochondria? J Am Geriatr Soc. 1972;20(4):145–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5016631/
1469
Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/
1470
Liebman SE, Le TH. Eat your broccoli: oxidative stress, NRF2, and sulforaphane in chronic kidney disease. Nutrients. 2021;13(1):266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33477669/
1471
Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/
1472
Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(3):676–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20471444/
1473
Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/
1474
Rinnerthaler M, Bischof J, Streubel MK, Trost A, Richter K. Oxidative stress in aging human skin. Biomolecules. 2015;5(2):545–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25906193/
1475
Logan S, Royce GH, Owen D, et al. Accelerated decline in cognition in a mouse model of increased oxidative stress. GeroScience. 2019;41(5):591–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31641924/
1476
Hensley K, Floyd RA. Reactive oxygen species and protein oxidation in aging: a look back, a look ahead. Arch Biochem Biophys. 2002;397(2):377–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11795897/
1477
Yeung AWK, Tzvetkov NT, El-Tawil OS, Bungau SG, Abdel-Daim MM, Atanasov AG. Antioxidants: scientific literature landscape analysis. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:8278454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30728893/
1478
Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/
1479
Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev. 1990;65(3):375–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2205304/
1480
Fusco D, Colloca G, Lo Monaco MR, Cesari M. Effects of antioxidant supplementation on the aging process. Clin Interv Aging. 2007;2(3):377–87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18044188/
1481
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1482
Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/
1483
Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11(3):298–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13332224/
1484
Biesalski HK. Free radical theory of aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002;5(1):5–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790942/
1485
Keane M, Semeiks J, Webb AE, et al. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome. Cell Rep. 2015;10(1):112–22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25565328/
1486
.
1487
Butler PG, Wanamaker AD Jr, Scourse JD, Richardson CA, Reynolds DJ. Variability of marine climate on the North Icelandic shelf in a 1357-year proxy archive based on growth increments in the bivalve Arctica islandica. Palaeogeogr, Palaeoclimatol, Palaeoecol. 2013;373:141–51. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0031018212000302?via%3Dihub
1488
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1489
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1490
Capt C, Passamonti M, Breton S. The human mitochondrial genome may code for more than 13 proteins. Mitochondrial DNA Part A. 2016;27(5):3098–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25630734/
1491
Willyard C. New human gene tally reignites debate. Nature. 2018;558(7710):354–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921859/
1492
Venditti P, Masullo P, Di Meo S. Effect of training on H2O2 release by mitochondria from rat skeletal muscle. Arch Biochem Biophys. 1999;372(2):315–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10600170/
1493
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1494
Ruiz MC, Ayala V, Portero-Ot?n M, Requena JR, Barja G, Pamplona R. Protein methionine content and MDA-lysine adducts are inversely related to maximum life span in the heart of mammals. Mech Ageing Dev. 2005;126(10):1106–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15955547/
1495
Gomez J, Sanchez-Roman I, Gomez A, et al. Methionine and homocysteine modulate the rate of ROS generation of isolated mitochondria in vitro. J Bioenerg Biomembr. 2011;43(4):377–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21748404/
1496
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1497
Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/
1498
Sanz A, Stefanatos RKA. The mitochondrial free radical theory of aging: a critical view. Curr Aging Sci. 2008;1(1):10–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20021368/
1499
Sanz A, Caro P, Ayala V, Portero-Otin M, Pamplona R, Barja G. Methionine restriction decreases mitochondrial oxygen radical generation and leak as well as oxidative damage to mitochondrial DNA and proteins. FASEB J. 2006;20(8):1064–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16770005/
1500
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1501
Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/
1502
Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/
1503
What we eat in America, NHANES 2017–2018. Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture. https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/tables_1–36%20and%2041–56_2017–2018.pdf. Published 2020. Accessed July 6, 2021.; https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1718/wweia_2017_2018_data.pdf
1504
Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/
1505
Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, et al. Decreased consumption of branched-chain amino acids improves metabolic health. Cell Rep. 2016;16(2):520–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27346343/
1506
Barja G. The mitochondrial free radical theory of aging. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:1–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25149212/
1507
Lоpez-Torres M, Barja G. Lowered methionine ingestion as responsible for the decrease in rodent mitochondrial oxidative stress in protein and dietary restriction possible implications for humans. Biochim Biophys Acta. 2008;1780(11):1337–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252204/
1508
Darmadi-Blackberry I, Wahlqvist ML, Kouris-Blazos A, et al. Legumes: the most important dietary predictor of survival in older people of different ethnicities. Asia Pac J Clin Nutr. 2004;13(2):217–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15228991/
1509
Buettner D. The Blue Zones: 9 Lessons for Living Longer from the People Who’ve Lived the Longest. 2nd ed. National Geographic Books; 2012. https://www.worldcat.org/title/777659970
1510
McCarty MF, Barroso-Aranda J, Contreras F. The low-methionine content of vegan diets may make methionine restriction feasible as a life extension strategy. Med Hypotheses. 2009;72(2):125–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18789600/
1511
Scudellari M. Myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/
1512
Stuart JA, Maddalena LA, Merilovich M, Robb EL. A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan. 2014;3(1):4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24690218/
1513
Golubev A, Hanson AD, Gladyshev VN. A tale of two concepts: harmonizing the free radical and antagonistic pleiotropy theories of aging. Antioxid Redox Signal. 2018;29(10):1003–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28874059/
1514
Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements and mortality. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(1):40–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24241129/
1515
Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of gastrointestinal cancers: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2004;364(9441):1219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15464182/
1516
Serafini M, Jakszyn P, Lujаn-Barroso L, et al. Dietary total antioxidant capacity and gastric cancer risk in the European prospective investigation into cancer and nutrition study. Int J Cancer. 2012;131(4):E544–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072493/
1517
Jacobs DR, Tapsell LC. Food synergy: the key to a healthy diet. Proc Nutr Soc. 2013;72(2):200–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23312372/
1518
C?mert ED, G?kmen V. Evolution of food antioxidants as a core topic of food science for a century. Food Res Int. 2018;105:76–93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29433271/
1519
Barja G. Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid Redox Signal. 2013;19(12):1420–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642158/
1520
Chial H, Craig J. mtDNA and mitochondrial diseases. Nature Education. 2008;1(1):217. https://www.nature.com/scitable/topicpage/mtdna-and-mitochondrial-diseases-903/
1521
Tubbs A, Nussenzweig A. Endogenous DNA damage as a source of genomic instability in cancer. Cell. 2017;168(4):644–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28187286/
1522
Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/
1523
Soares JP, Cortinhas A, Bento T, et al. Aging and DNA damage in humans: a meta-analysis study. Aging (Albany NY). 2014;6(6):432–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25140379/
1524
Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/
1525
Patel J, Baptiste BA, Kim E, Hussain M, Croteau DL, Bohr VA. DNA damage and mitochondria in cancer and aging. Carcinogenesis. 2020;41(12):1625–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33146705/
1526
Yousefzadeh M, Henpita C, Vyas R, Soto-Palma C, Robbins P, Niedernhofer L. DNA damage – how and why we age? Elife. 2021;10:e62852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33512317/
1527
Liochev SI. Reflections on the theories of aging, of oxidative stress, and of science in general. Is it time to abandon the free radical (oxidative stress) theory of aging? Antioxid Redox Signal. 2015;23(3):187–207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24949668/
1528
Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/
1529
Liguori I, Russo G, Curcio F, et al. Oxidative stress, aging, and diseases. Clin Interv Aging. 2018;13:757–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29731617/
1530
Belenguer-Varea А, Tarazona-Santabalbina FJ, Avellana-Zaragoza JA, Mart?nez-Reig M, Mas-Bargues C, Inglеs M. Oxidative stress and exceptional human longevity: systematic review. Free Radic Biol Med. 2020;149:51–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550529/
1531
Salmon AB, Richardson A, Pеrez VI. Update on the oxidative stress theory of aging: does oxidative stress play a role in aging or healthy aging? Free Radic Biol Med. 2010;48(5):642–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20036736/
1532
Edrey YH, Salmon AB. Revisiting an age-old question regarding oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2014;71:368–78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24704971/
1533
Cannon G. Nutritional science for this century. Public Health Nutr. 2005;8(4):344–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15975178/
1534
Andrews P. Last common ancestor of apes and humans: morphology and environment. FPR. 2020;91(2):122–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31533109/
1535
Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/
1536
Milton K. Back to basics: why foods of wild primates have relevance for modern human health. Nutrition. 2000;16(7–8):480–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10906529/
1537
Milton K. Hunter-gatherer diets: a different perspective. Am J Clin Nutr. 2000;71(3):665–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10702155/
1538
Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/
1539
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/
1540
Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/
1541
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/
1542
Milton K. Nutritional characteristics of wild primate foods: do the diets of our closest living relatives have lessons for us? Nutrition. 1999;15(6):488–98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378206/
1543
Milton K. Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):47–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527629/
1544
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/
1545
Schuch AP, Moreno NC, Schuch NJ, Menck CFM, Garcia CCM. Sunlight damage to cellular DNA: focus on oxidatively generated lesions. Free Radic Biol Med. 2017;107:110–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28109890/
1546
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/
1547
Benzie IFF. Evolution of dietary antioxidants. Comp Biochem Physiol Part A Mol Integr Physiol. 2003;136(1):113–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14527634/
1548
Coffey DS. Similarities of prostate and breast cancer: evolution, diet, and estrogens. Urology. 2001;57(4 Suppl 1):31–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295592/
1549
Jallinoja P, Niva M, Helakorpi S, Kahma N. Food choices, perceptions of healthiness, and eating motives of self-identified followers of a low-carbohydrate diet. Food Nutr Res. 2014;58:23552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25490960/
1550
Nestle M. Paleolithic diets: a sceptical view. Nutr Bull. 2000;25:43–7. https://nyuscholars.nyu.edu/en/publications/paleolithic-diets-a-sceptical-view
1551
Vatner SF, Zhang J, Oydanich M, Berkman T, Naftalovich R, Vatner DE. Healthful aging mediated by inhibition of oxidative stress. Ageing Res Rev. 2020;64:101194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33091597/
1552
Abbasalizad Farhangi M, Vajdi M. Dietary total antioxidant capacity (TAC) significantly reduces the risk of site-specific cancers: an updated systematic review and meta-analysis. Nutr Cancer. 2021;73(5):721–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32462920/
1553
Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/
1554
Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/
1555
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/
1556
Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/
1557
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010 Jan 22;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/
1558
Bastin S, Henken K. Water content of fruits and vegetables. University of Kentucky College of Agriculture Cooperative Extension Service. https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables. Published December 1997. Accessed November 11, 2021.; https://www.academia.edu/5729963/Water_Content_of_Fruits_and_Vegetables
1559
Cao G, Prior RL. Comparison of different analytical methods for assessing total antioxidant capacity of human serum. Clin Chem. 1998;44(6 Pt 1):1309–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9625058/
1560
Halliwell B. The antioxidant paradox: less paradoxical now? Br J Clin Pharmacol. 2013;75(3):637–44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22420826/
1561
van Poppel G, Poulsen H, Loft S, Verhagen H. No influence of beta carotene on oxidative DNA damage in male smokers. J Natl Cancer Inst. 1995;87(4):310–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7707423/
1562
Priemе H, Loft S, Nyyss?nen K, Salonen JT, Poulsen HE. No effect of supplementation with vitamin E, ascorbic acid, or coenzyme Q10 on oxidative DNA damage estimated by 8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyguanosine excretion in smokers. Am J Clin Nutr. 1997;65(2):503–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9022536/
1563
Cao G, Booth SL, Sadowski JA, Prior RL. Increases in human plasma antioxidant capacity after consumption of controlled diets high in fruit and vegetables. Am J Clin Nutr. 1998;68(5):1081–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9808226/
1564
Johnson SA, Feresin RG, Navaei N, et al. Effects of daily blueberry consumption on circulating biomarkers of oxidative stress, inflammation, and antioxidant defense in postmenopausal women with pre-and stage 1-hypertension: a randomized controlled trial. Food Funct. 2017;8(1):372–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28059417/
1565
Verhagen H, Poulsen HE, Loft S, van Poppel G, Willems MI, van Bladeren PJ. Reduction of oxidative DNA-damage in humans by brussels sprouts. Carcinogenesis. 1995;16(4):969–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7728983/
1566
Jayedi A, Rashidy-Pour A, Parohan M, Zargar MS, Shab-Bidar S. Dietary antioxidants, circulating antioxidant concentrations, total antioxidant capacity, and risk of all-cause mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective observational studies. Adv Nutr. 2018;9(6):701–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30239557/
1567
Ha K, Kim K, Sakaki JR, Chun OK. Relative validity of dietary total antioxidant capacity for predicting all-cause mortality in comparison to diet quality indexes in US adults. Nutrients. 2020;12(5):1210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32344879/
1568
Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/
1569
Yang M, Chung SJ, Chung CE, et al. Estimation of total antioxidant capacity from diet and supplements in US adults. Br J Nutr. 2011;106(2):254–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320369/
1570
Bastide N, Dartois L, Dyevre V, et al. Dietary antioxidant capacity and all-cause and cause-specific mortality in the E3N/EPIC cohort study. Eur J Nutr. 2017;56(3):1233–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26887577/
1571
Mohanty P, Hamouda W, Garg R, Aljada A, Ghanim H, Dandona P. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2970–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10946914/
1572
Prior RL, Gu L, Wu X, et al. Plasma antioxidant capacity changes following a meal as a measure of the ability of a food to alter in vivo antioxidant status. J Am Coll Nutr. 2007;26(2):170–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17536129/
1573
Darvin ME, Patzelt A, Knorr F, Blume-Peytavi U, Sterry W, Lademann J. One-year study on the variation of carotenoid antioxidant substances in living human skin: influence of dietary supplementation and stress factors. J Biomed Opt. 2008;13(4):044028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19021355/
1574
Blacker BC, Snyder SM, Eggett DL, Parker TL. Consumption of blueberries with a high-carbohydrate, low-fat breakfast decreases postprandial serum markers of oxidation. Br J Nutr. 2013;109(9):1670–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22935321/
1575
Nair AR, Mariappan N, Stull AJ, Francis J. Blueberry supplementation attenuates oxidative stress within monocytes and modulates immune cell levels in adults with metabolic syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Food Funct. 2017;8(11):4118–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/
1576
Del Bо C, Riso P, Campolo J, et al. A single portion of blueberry (Vaccinium corymbosum L) improves protection against DNA damage but not vascular function in healthy male volunteers. Nutr Res. 2013;33(3):220–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019365/
1577
Szeto YT, Chu WK, Benzie IFF. Antioxidants in fruits and vegetables: a study of cellular availability and direct effects on human DNA. Biosci Biotechnol Biochem. 2006;70(10):2551–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17031063/
1578
Lоpez-Uriarte P, Noguеs R, Saez G, et al. Effect of nut consumption on oxidative stress and the endothelial function in metabolic syndrome. Clin Nutr. 2010;29(3):373–80. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20064680/
1579
Porrini M, Riso P. Lymphocyte lycopene concentration and DNA protection from oxidative damage is increased in women after a short period of tomato consumption. J Nutr. 2000;130(2):189–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10720168/
1580
Porrini M, Riso P, Oriani G. Spinach and tomato consumption increases lymphocyte DNA resistance to oxidative stress but this is not related to cell carotenoid concentrations. Eur J Nutr. 2002;41(3):95–100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12111045/
1581
Frugе AD, Smith KS, Riviere AJ, et al. A dietary intervention high in green leafy vegetables reduces oxidative DNA damage in adults at increased risk of colorectal cancer: biological outcomes of the randomized controlled meat and three greens (M3G) feasibility trial. Nutrients. 2021;13(4):1220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33917165/
1582
Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/
1583
Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/
1584
Fogarty MC, Hughes CM, Burke G, Brown JC, Davison GW. Acute and chronic watercress supplementation attenuates exercise-induced peripheral mononuclear cell DNA damage and lipid peroxidation. Br J Nutr. 2013;109(2):293–301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22475430/
1585
Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/
1586
Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/
1587
Szeto YT, To TL, Pak SC, Kalle W. A study of DNA protective effect of orange juice supplementation. Appl Physiol Nutr Metab. 2013;38(5):533–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23668761/
1588
Guarnieri S, Riso P, Porrini M. Orange juice vs vitamin C: effect on hydrogen peroxide-induced DNA damage in mononuclear blood cells. Br J Nutr. 2007;97(4):639–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17349075/
1589
Pool-Zobel BL, Bub A, M?ller H, Wollowski I, Rechkemmer G. Consumption of vegetables reduces genetic damage in humans: first results of a human intervention trial with carotenoid-rich foods. Carcinogenesis. 1997;18(9):1847–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9328185/
1590
Collins BH, Horskа A, Hotten PM, Riddoch C, Collins AR. Kiwifruit protects against oxidative DNA damage in human cells and in vitro. Nutr Cancer. 2001;39(1):148–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11588897/
1591
Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/
1592
Collins AR, Harrington V, Drew J, Melvin R. Nutritional modulation of DNA repair in a human intervention study. Carcinogenesis. 2003;24(3):511–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12663512/
1593
Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/
1594
Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/
1595
Collins AR, Azqueta A, Langie SAS. Effects of micronutrients on DNA repair. Eur J Nutr. 2012;51(3):261–79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22362552/
1596
Astley SB, Elliott RM, Archer DB, Southon S. Evidence that dietary supplementation with carotenoids and carotenoid-rich foods modulates the DNA damage: repair balance in human lymphocytes. Br J Nutr. 2004;91(1):63–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14748939/
1597
Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/
1598
Wang J, Deng N, Wang H, et al. Effects of orange extracts on longevity, healthspan, and stress resistance in Caenorhabditis elegans. Molecules. 2020;25(2):351. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31952185/
1599
Wang E, Wink M. Chlorophyll enhances oxidative stress tolerance in Caenorhabditis elegans and extends its lifespan. PeerJ. 2016;4:e1879. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27077003/
1600
Salehi B, Azzini E, Zucca P, et al. Plant-derived bioactives and oxidative stress-related disorders: a key trend towards healthy aging and longevity promotion. Appl Sci. 2020;10(3):947. https://www.mdpi.com/2076-3417/10/3/947
1601
Saul N, Pietsch K, St?rzenbaum SR, Menzel R, Steinberg CEW. Diversity of polyphenol action in Caenorhabditis elegans: between toxicity and longevity. J Nat Prod. 2011;74(8):1713–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21805983/
1602
Ferk F, Chakraborty A, J?ger W, et al. Potent protection of gallic acid against DNA oxidation: results of human and animal experiments. Mutat Res. 2011;715(1–2):61–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827773/
1603
Ferk F, Kundi M, Brath H, et al. Gallic acid improves health-associated biochemical parameters and prevents oxidative damage of DNA in type 2 diabetes patients: results of a placebo-controlled pilot study. Mol Nutr Food Res. 2018;62(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29193677/
1604
Vayndorf EM, Lee SS, Liu RH. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans. J Funct Foods. 2013;5(3):1236–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23878618/
1605
Kampk?tter A, Timpel C, Zurawski RF, et al. Increase of stress resistance and lifespan of Caenorhabditis elegans by quercetin. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2008;149(2):314–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18024103/
1606
Shimizu C, Wakita Y, Inoue T, et al. Effects of lifelong intake of lemon polyphenols on aging and intestinal microbiome in the senescence-accelerated mouse prone 1 (SAMP1). Sci Rep. 2019;9(1):3671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30842523/
1607
Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/
1608
Chattopadhyay D, Thirumurugan K. Longevity promoting efficacies of different plant extracts in lower model organisms. Mech Ageing Dev. 2018;171:47–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29526449/
1609
Bahadorani S, Hilliker AJ. Cocoa confers life span extension in Drosophila melanogaster. Nutr Res. 2008;28(6):377–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19083435/
1610
Rawal S, Singh P, Gupta A, Mohanty S. Dietary intake of Curcuma longa and Emblica officinalis increases life span in Drosophila melanogaster. Biomed Res Int. 2014;2014:910290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967413/
1611
Parohan M, Anjom-Shoae J, Nasiri M, Khodadost M, Khatibi SR, Sadeghi O. Dietary total antioxidant capacity and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2019;58(6):2175–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30756144/
1612
Percival SS, Vanden Heuvel JP, Nieves CJ, Montero C, Migliaccio AJ, Meadors J. Bioavailability of herbs and spices in humans as determined by ex vivo inflammatory suppression and DNA strand breaks. J Am Coll Nutr. 2012;31(4):288–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378457/
1613
Kapoor MP, Suzuki K, Derek T, Ozeki M, Okubo T. Clinical evaluation of Emblica Officinalis Gatertn (Amla) in healthy human subjects: health benefits and safety results from a randomized, double-blind, crossover placebo-controlled study. Contemp Clin Trials Commun. 2020;17:100499. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31890983/
1614
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/
1615
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/
1616
Zhu C, Yan H, Zheng Y, Santos HO, Macit MS, Zhao K. Impact of cinnamon supplementation on cardiometabolic biomarkers of inflammation and oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2020;53:102517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33066854/
1617
Ninfali P, Mea G, Giorgini S, Rocchi M, Bacchiocca M. Antioxidant capacity of vegetables, spices and dressings relevant to nutrition. Br J Nutr. 2005;93(2):257–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15788119/
1618
Morvaridzadeh M, Sadeghi E, Agah S, et al. Effect of ginger (Zingiber officinale) supplementation on oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis. J Food Biochem. 2021;45(2):e13612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33458848/
1619
Askari M, Mozaffari H, Darooghegi Mofrad M, et al. Effects of garlic supplementation on oxidative stress and antioxidative capacity biomarkers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2021;35(6):3032–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33484037/
1620
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, et al. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutr J. 2010;9:3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20096093/
1621
Mehrabani S, Arab A, Mohammadi H, Amani R. The effect of cocoa consumption on markers of oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of interventional studies. Complement Ther Med. 2020;48:102240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31987247/
1622
Grassi D, Desideri G, Necozione S, et al. Cocoa consumption dose-dependently improves flow-mediated dilation and arterial stiffness decreasing blood pressure in healthy individuals. J Hypertens. 2015;33(2):294–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25380152/
1623
Taubert D, Berkels R, Roesen R, Klaus W. Chocolate and blood pressure in elderly individuals with isolated systolic hypertension. JAMA. 2003;290(8):1029–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12941673/
1624
Carnevale R, Loffredo L, Pignatelli P, et al. Dark chocolate inhibits platelet isoprostanes via NOX2 down-regulation in smokers. J Thromb Haemost. 2012;10(1):125–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22066819/
1625
Parsaeyan N, Mozaffari-Khosravi H, Absalan A, Mozayan MR. Beneficial effects of cocoa on lipid peroxidation and inflammatory markers in type 2 diabetic patients and investigation of probable interactions of cocoa active ingredients with prostaglandin synthase-2 (PTGS-2/COX-2) using virtual analysis. J Diabetes Metab Disord. 2014;13(1):30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24495354/
1626
Onuegbu AJ, Olisekodiaka JM, Irogue SE, et al. Consumption of soymilk reduces lipid peroxidation but may lower micronutrient status in apparently healthy individuals. J Med Food. 2018;21(5):506–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29432056/
1627
Ballard KD, Mah E, Guo Y, Pei R, Volek JS, Bruno RS. Low-fat milk ingestion prevents postprandial hyperglycemia-mediated impairments in vascular endothelial function in obese individuals with metabolic syndrome. J Nutr. 2013;143(10):1602–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23966328/
1628
Dickinson KM, Clifton PM, Keogh JB. Endothelial function is impaired after a high-salt meal in healthy subjects. Am J Clin Nutr. 2011;93(3):500–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21228265/
1629
Jablonski KL, Racine ML, Geolfos CJ, et al. Dietary sodium restriction reverses vascular endothelial dysfunction in middle-aged/older adults with moderately elevated systolic blood pressure. J Am Coll Cardiol. 2013;61(3):335–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23141486/
1630
McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit 7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/
1631
Chai SC, Davis K, Zhang Z, Zha L, Kirschner KF. Effects of tart cherry juice on biomarkers of inflammation and oxidative stress in older adults. Nutrients. 2019;11(2):228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30678193/
1632
Dourado GKZS, Cesar TB. Investigation of cytokines, oxidative stress, metabolic, and inflammatory biomarkers after orange juice consumption by normal and overweight subjects. Food Nutr Res. 2015;59(1):28147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26490535/
1633
Shema-Didi L, Sela S, Ore L, et al. One year of pomegranate juice intake decreases oxidative stress, inflammation, and incidence of infections in hemodialysis patients: a randomized placebo-controlled trial. Free Radic Biol Med. 2012;53(2):297–304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609423/
1634
Ghavipour M, Sotoudeh G, Ghorbani M. Tomato juice consumption improves blood antioxidative biomarkers in overweight and obese females. Clin Nutr. 2015;34(5):805–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25466953/
1635
Shyam R, Singh SN, Vats P, et al. Wheat grass supplementation decreases oxidative stress in healthy subjects: a comparative study with spirulina. J Altern Complement Med. 2007;13(8):789–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17983333/
1636
Basu A, Betts NM, Ortiz J, Simmons B, Wu M, Lyons TJ. Low-calorie cranberry juice decreases lipid oxidation and increases plasma antioxidant capacity in women with metabolic syndrome. Nutr Res. 2011;31(3):190–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21481712/
1637
de Lima Tavares Toscano L, Silva AS, de Fran?a ACL, et al. A single dose of purple grape juice improves physical performance and antioxidant activity in runners: a randomized, crossover, double-blind, placebo study. Eur J Nutr. 2020;59(7):2997–3007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31732851/
1638
Cao G, Russell RM, Lischner N, Prior RL. Serum antioxidant capacity is increased by consumption of strawberries, spinach, red wine or vitamin C in elderly women. J Nutr. 1998;128(12):2383–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9868185/
1639
Ursini F, Zamburlini A, Cazzolato G, Maiorino M, Bon GB, Sevanian A. Postprandial plasma lipid hydroperoxides: a possible link between diet and atherosclerosis. Free Radic Biol Med. 1998;25(2):250–2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9667503/
1640
Caccetta RAA, Burke V, Mori TA, Beilin LJ, Puddey IB, Croft KD. Red wine polyphenols, in the absence of alcohol, reduce lipid peroxidative stress in smoking subjects. Free Radic Biol Med. 2001;30(6):636–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11295361/
1641
Meagher EA, Barry OP, Burke A, et al. Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans. J Clin Invest. 1999;104(6):805–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10491416/
1642
Xue KX, Wang S, Ma GJ, et al. Micronucleus formation in peripheral-blood lymphocytes from smokers and the influence of alcohol- and tea-drinking habits. Int J Cancer. 1992;50(5):702–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1544703/
1643
Bloomer RJ, Trepanowski JF, Farney TM. Influence of acute coffee consumption on postprandial oxidative stress. Nutr Metab Insights. 2013;6:35–42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23935371/
1644
Takahashi M, Miyashita M, Suzuki K, et al. Acute ingestion of catechin-rich green tea improves postprandial glucose status and increases serum thioredoxin concentrations in postmenopausal women. Br J Nutr. 2014;112(9):1542–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230741/
1645
Leenen R, Roodenburg AJ, Tijburg LB, Wiseman SA. A single dose of tea with or without milk increases plasma antioxidant activity in humans. Eur J Clin Nutr. 2000;54(1):87–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10694777/
1646
Rashidinejad A, Birch EJ, Sun-Waterhouse D, Everett DW. Addition of milk to tea infusions: helpful or harmful? Evidence from in vitro and in vivo studies on antioxidant properties. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57(15):3188–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517348/
1647
Ho CK, Choi SW, Siu PM, Benzie IFF. Effects of single dose and regular intake of green tea (Camellia sinensis) on DNA damage, DNA repair, and heme oxygenase-1 expression in a randomized controlled human supplementation study. Mol Nutr Food Res. 2014;58(6):1379–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24585444/
1648
Han KC, Wong WC, Benzie IFF. Genoprotective effects of green tea (Camellia sinensis) in human subjects: results of a controlled supplementation trial. Br J Nutr. 2011;105(2):171–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807462/
1649
Dias TR, Alves MG, Tomаs GD, Socorro S, Silva BM, Oliveira PF. White tea as a promising antioxidant medium additive for sperm storage at room temperature: a comparative study with green tea. J Agric Food Chem. 2014;62(3):608–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24372402/
1650
Choi SW, Yeung VTF, Collins AR, Benzie IFF. Redox-linked effects of green tea on DNA damage and repair, and influence of microsatellite polymorphism in HMOX-1: results of a human intervention trial. Mutagenesis. 2015;30(1):129–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25527735/
1651
Leaf DA, Kleinman MT, Hamilton M, Deitrick RW. The exercise-induced oxidative stress paradox: the effects of physical exercise training. Am J Med Sci. 1999;317(5):295–300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10334116/
1652
Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/
1653
Vollaard NBJ, Shearman JP, Cooper CE. Exercise-induced oxidative stress: myths, realities and physiological relevance. Sports Med. 2005;35(12):1045–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16336008/
1654
Mastaloudis A, Yu TW, O’Donnell RP, Frei B, Dashwood RH, Traber MG. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004;36(8):966–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059637/
1655
Fisher-Wellman K, Bloomer RJ. Acute exercise and oxidative stress: a 30 year history. Dyn Med. 2009;8:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19144121/
1656
Ristow M, Zarse K, Oberbach A, et al. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(21):8665–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19433800/
1657
Braakhuis AJ. Effect of vitamin C supplements on physical performance. Curr Sports Med Rep. 2012;11(4):180–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22777327/
1658
Kashi DS, Shabir A, Da Boit M, Bailey SJ, Higgins MF. The efficacy of administering fruit-derived polyphenols to improve health biomarkers, exercise performance and related physiological responses. Nutrients. 2019;11(10):E2389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591287/
1659
Van der Avoort CMT, Van Loon LJC, Hopman MTE, Verdijk LB. Increasing vegetable intake to obtain the health promoting and ergogenic effects of dietary nitrate. Eur J Clin Nutr. 2018;72(11):1485–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29559721/
1660
Trapp D, Knez W, Sinclair W. Could a vegetarian diet reduce exercise-induced oxidative stress? A review of the literature. J Sports Sci. 2010;28(12):1261–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20845212/
1661
Lyall KA, Hurst SM, Cooney J, et al. Short-term blackcurrant extract consumption modulates exercise-induced oxidative stress and lipopolysaccharide-stimulated inflammatory responses. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009;297(1):R70–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19403859/
1662
Funes L, Carrera-Quintanar L, Cerdаn-Calero M, et al. Effect of lemon verbena supplementation on muscular damage markers, proinflammatory cytokines release and neutrophils’ oxidative stress in chronic exercise. Eur J Appl Physiol. 2011;111(4):695–705. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20967458/
1663
Ghezzi P, Jaquet V, Marcucci F, Schmidt HHHW. The oxidative stress theory of disease: levels of evidence and epistemological aspects. Br J Pharmacol. 2017;174(12):1784–96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27425643/
1664
Scudellari M. The science myths that will not die. Nature. 2015;528(7582):322–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26672537/
1665
Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/
1666
Milisav I, Ribaric S, Poljsak B. Antioxidant vitamins and ageing. Subcell Biochem. 2018;90:1–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779004/
1667
Smejkal GB, Kakumanu S. Enzymes and their turnover numbers. Expert Rev Proteom. 2019;16(7):543–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31220960/
1668
Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/
1669
Zang H, Mathew RO, Cui T. The dark side of Nrf2 in the heart. Front Physiol. 2020;11:722. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32733266/
1670
Brandes MS, Gray NE. NRF2 as a therapeutic target in neurodegenerative diseases. ASN Neuro. 2020;12:1759091419899782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31964153/
1671
Sharma V, Kaur A, Singh TG. Counteracting role of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 pathway in Alzheimer’s disease. Biomed Pharmacother. 2020;129:110373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32603894/
1672
Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/
1673
Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/
1674
Raghunath A, Sundarraj K, Nagarajan R, et al. Antioxidant response elements: discovery, classes, regulation and potential applications. Redox Biol. 2018;17:297–314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775961/
1675
Ferguson LR, Schlothauer RC. The potential role of nutritional genomics tools in validating high health foods for cancer control: broccoli as example. Mol Nutr Food Res. 2012;56(1):126–46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22147677/
1676
Sun Y, Yang T, Leak RK, Chen J, Zhang F. Preventive and protective roles of dietary Nrf2 activators against central nervous system diseases. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(3):326–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28042770/
1677
Yang L, Palliyaguru DL, Kensler TW. Frugal chemoprevention: targeting Nrf2 with foods rich in sulforaphane. Semin Oncol. 2016;43(1):146–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26970133/
1678
Qu Z, Sun J, Zhang W, Yu J, Zhuang C. Transcription factor NRF2 as a promising therapeutic target for Alzheimer’s disease. Free Radic Biol Med. 2020;159:87–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730855/
1679
Lewis KN, Mele J, Hayes JD, Buffenstein R. Nrf2, a guardian of healthspan and gatekeeper of species longevity. Integr Comp Biol. 2010;50(5):829–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21031035/
1680
Tullet JMA, Hertweck M, An JH, et al. Direct inhibition of the longevity-promoting factor SKN-1 by insulin-like signaling in C. elegans. Cell. 2008;132(6):1025–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18358814/
1681
Sykiotis GP, Bohmann D. Keap1/Nrf2 signaling regulates oxidative stress tolerance and lifespan in Drosophila. Dev Cell. 2008;14(1):76–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18194654/
1682
Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/
1683
Yu C, Li Y, Holmes A, et al. RNA sequencing reveals differential expression of mitochondrial and oxidation reduction genes in the long-lived naked mole-rat when compared to mice. PLoS ONE. 2011;6(11):e26729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22073188/
1684
Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/
1685
Andziak B, O’Connor TP, Buffenstein R. Antioxidants do not explain the disparate longevity between mice and the longest-living rodent, the naked mole-rat. Mech Ageing Dev. 2005;126(11):1206–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16087218/
1686
Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. Regulation of Nrf2 signaling and longevity in naturally long-lived rodents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(12):3722–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25775529/
1687
Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/
1688
Zhou L, Zhang H, Davies KJA, Forman HJ. Aging-related decline in the induction of Nrf2-regulated antioxidant genes in human bronchial epithelial cells. Redox Biol. 2018;14:35–40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28863281/
1689
Mallard AR, Spathis JG, Coombes JS. Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) and exercise. Free Radic Biol Med. 2020;160:471–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32871230/
1690
Zhang DD, Chapman E. The role of natural products in revealing NRF2 function. Nat Prod Rep. 2020;37(6):797–826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32400766/
1691
Su X, Jiang X, Meng L, Dong X, Shen Y, Xin Y. Anticancer activity of sulforaphane: the epigenetic mechanisms and the Nrf2 signaling pathway. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:5438179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29977456/
1692
Bose C, Alves I, Singh P, et al. Sulforaphane prevents age-associated cardiac and muscular dysfunction through Nrf2 signaling. Aging Cell. 2020;19(11):e13261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067900/
1693
Kubo E, Chhunchha B, Singh P, Sasaki H, Singh DP. Sulforaphane reactivates cellular antioxidant defense by inducing Nrf2/ARE/Prdx6 activity during aging and oxidative stress. Sci Rep. 2017;7:14130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29074861/
1694
Yuan H, Xu Y, Luo Y, Wang NX, Xiao JH. Role of Nrf2 in cell senescence regulation. Mol Cell Biochem. 2021;476(1):247–59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918185/
1695
Riso P, Martini D, M?ller P, et al. DNA damage and repair activity after broccoli intake in young healthy smokers. Mutagenesis. 2010;25(6):595–602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20713433/
1696
Hoelzl C, Glatt H, Meinl W, et al. Consumption of Brussels sprouts protects peripheral human lymphocytes against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) and oxidative DNA-damage: results of a controlled human intervention trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(3):330–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293303/
1697
Egner PA, Chen JG, Zarth AT, et al. Rapid and sustainable detoxication of airborne pollutants by broccoli sprout beverage: results of a randomized clinical trial in China. Cancer Prev Res. 2014;7(8):813–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24913818/
1698
Heber D, Li Z, Garcia-Lloret M, et al. Sulforaphane-rich broccoli sprout extract attenuates nasal allergic response to diesel exhaust particles. Food Funct. 2014;5(1):35–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24287881/
1699
Eagles SK, Gross AS, McLachlan AJ. The effects of cruciferous vegetable-enriched diets on drug metabolism: a systematic review and meta-analysis of dietary intervention trials in humans. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):212–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32086800/
1700
Knatko EV, Ibbotson SH, Zhang Y, et al. Nrf2 activation protects against solar-simulated ultraviolet radiation in mice and humans. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(6):475–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25804610/
1701
Houghton CA, Fassett RG, Coombes JS. Sulforaphane and other nutrigenomic Nrf2 activators: can the clinician’s expectation be matched by the reality? Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:7857186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26881038/
1702
Aune D, Giovannucci E, Boffetta P, et al. Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality – a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Int J Epidemiol. 2017;46(3):1029–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28338764/
1703
Mori N, Shimazu T, Charvat H, et al. Cruciferous vegetable intake and mortality in middle-aged adults: a prospective cohort study. Clin Nutr. 2019;38(2):631–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29739681/
1704
Gr?nwald S, Stellzig J, Adam IV, et al. Longevity in the red flour beetle Tribolium castaneum is enhanced by broccoli and depends on nrf-2, jnk-1 and foxo-1 homologous genes. Genes Nutr. 2013;8(5):439–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23321956/
1705
Hanschen FS. Domestic boiling and salad preparation habits affect glucosinolate degradation in red cabbage (Brassica oleracea var. capitata f. rubra). Food Chem. 2020;321:126694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32244140/
1706
Hernаndez-Ruiz А, Garc?a-Villanova B, Guerra-Hernаndez E, Amiano P, Ruiz-Canela M, Molina-Montes E. A review of a priori defined oxidative balance scores relative to their components and impact on health outcomes. Nutrients. 2019;11(4):774. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30987200/
1707
Holland RD, Gehring T, Taylor J, Lake BG, Gooderham NJ, Turesky RJ. Formation of a mutagenic heterocyclic aromatic amine from creatinine in urine of meat eaters and vegetarians. Chem Res Toxicol. 2005;18(3):579–90. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15777097/
1708
Carvalho AM, Miranda AM, Santos FA, Loureiro APM, Fisberg RM, Marchioni DM. High intake of heterocyclic amines from meat is associated with oxidative stress. Br J Nutr. 2015;113(8):1301–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25812604/
1709
Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/
1710
Kanner J, Lapidot T. The stomach as a bioreactor: dietary lipid peroxidation in the gastric fluid and the effects of plant-derived antioxidants. Free Radic Biol Med. 2001;31(11):1388–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11728810/
1711
Mohamed B, Mohamed I. The effects of residual blood of carcasses on poultry technological quality. Food Nutri Sci. 2012;03(10):1382–6. https://www.scirp.org/journal/paperinformation.aspx?paperid=23386
1712
Alvarado CZ, Richards MP, O’Keefe SF, Wang H. The effect of blood removal on oxidation and shelf life of broiler breast meat. Poult Sci. 2007;86(1):156–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17179431/
1713
Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/
1714
Gorelik S, Kanner J, Schurr D, Kohen R. A rational approach to prevent postprandial modification of LDL by dietary polyphenols. J Funct Foods. 2013;5(1):163–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464612001466?via%3Dihub
1715
Jafari S, Hezaveh E, Jalilpiran Y, et al. Plant-based diets and risk of disease mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Crit Rev Food Sci Nutr. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628. Published May 6, 2021. Accessed July 10, 2021.; https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2021.1918628
1716
Cohn JS. Oxidized fat in the diet, postprandial lipaemia and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2002;13(1):19–24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11790959/
1717
Edalati S, Bagherzadeh F, Asghari Jafarabadi M, Ebrahimi-Mamaghani M. Higher ultra-processed food intake is associated with higher DNA damage in healthy adolescents. Br J Nutr. 2021;125(5):568–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32513316/
1718
Macho-Gonzаlez A, Garcimart?n A, Lоpez-Oliva ME, et al. Can meat and meat-products induce oxidative stress? Antioxidants (Basel). 2020;9(7):638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698505/
1719
Aleksandrova K, Koelman L, Rodrigues CE. Dietary patterns and biomarkers of oxidative stress and inflammation: a systematic review of observational and intervention studies. Redox Biol. 2021;42:101869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541846/
1720
Benzie IFF, Wachtel-Galor S. Vegetarian diets and public health: biomarker and redox connections. Antioxid Redox Signal. 2010;13(10):1575–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20222825/
1721
Burri BJ. Antioxidant status in vegetarians versus omnivores: a mechanism for longer life? Nutrition. 2000;16(2):149–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10755825/
1722
Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Bеderovа A, Klvanovа J, Brtkovа A, Grancicovа E. Lipid and antioxidant blood levels in vegetarians. Nahrung. 1996;40(1):17–20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8975140/
1723
Kovаcikovа Z, Cerhata D, Kadrabovа J, Madaric A, Ginter E. Antioxidant status in vegetarians and nonvegetarians in Bratislava region (Slovakia). Z Ernahrungswiss. 1998;37(2):178–82. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9698645/
1724
Nagyovа A, Kudlаckovа M, Grancicovа E, Magаlovа T. LDL oxidizability and antioxidative status of plasma in vegetarians. Ann Nutr Metab. 1998;42(6):328–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9895420/
1725
Boanca MM, Colosi HA, Craciun EC. The impact of the lacto-ovo vegetarian diet on the erythrocyte superoxide dismutase activity: a study in the Romanian population. Eur J Clin Nutr. 2014;68(2):184–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24105324/
1726
Krajcovicovа-Kudlаckovа M, Valachovicovа M, Paukovа V, Du?inskа M. Effects of diet and age on oxidative damage products in healthy subjects. Physiol Res. 2008;57(4):647–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17705666/
1727
Somannavar MS, Kodliwadmath MV. Correlation between oxidative stress and antioxidant defence in South Indian urban vegetarians and non-vegetarians. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16(3):351–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22530352/
1728
Manjari V, Suresh Y, Sailaja Devi MM, Das UN. Oxidant stress, anti-oxidants and essential fatty acids in South Indian vegetarians and non-vegetarians. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2001;64(1):53–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11161585/
1729
Kim MK, Cho SW, Park YK. Long-term vegetarians have low oxidative stress, body fat, and cholesterol levels. Nutr Res Pract. 2012;6(2):155–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22586505/
1730
Szeto YT, Kwok TCY, Benzie IFF. Effects of a long-term vegetarian diet on biomarkers of antioxidant status and cardiovascular disease risk. Nutrition. 2004;20(10):863–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15474873/
1731
Gajski G, Geric M, Vucic Lovrencic M, et al. Analysis of health-related biomarkers between vegetarians and non-vegetarians: a multi-biomarker approach. J Funct Foods. 2018;48:643–53. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464618304109?via%3Dihub
1732
Poornima K, Cariappa M, Asha K, Kedilaya HP, Nandini M. Oxidant and antioxidant status in vegetarians and fish eaters. Indian J Clin Biochem. 2003;18(2):197–205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23105412/
1733
Krajcovicovа-Kudlаckovа M, ?imoncic R, Babinskа K, Bеderovа A. Levels of lipid peroxidation and antioxidants in vegetarians. Eur J Epidemiol. 1995;11(2):207–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7672077/
1734
Nadimi H, Yousefinejad A, Djazayery A, Hosseini M, Hosseini S. Association of vegan diet with RMR, body composition and oxidative stress. Acta Sci Pol Technol Aliment. 2013;12(3):311–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24584960/
1735
Herrmann W, Schorr H, Purschwitz K, Rassoul F, Richter V. Total homocysteine, vitamin B12, and total antioxidant status in vegetarians. Clin Chem. 2001;47(6):1094–101. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11375297/
1736
van de Lagemaat EE, de Groot LCPGM, van den Heuvel EGHM. Vitamin B12 in relation to oxidative stress: a systematic review. Nutrients. 2019;11(2):E482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30823595/
1737
Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. Eur J Clin Nutr. 2014;68(5):541–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667752/
1738
Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/
1739
Wellington CL, Frikke-Schmidt R. Relation between plasma and brain lipids. Curr Opin Lipidol. 2016;27(3):225–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27149391/
1740
Poli G, Biasi F, Leonarduzzi G. Oxysterols in the pathogenesis of major chronic diseases. Redox Biol. 2013;1:125–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24024145/
1741
Gamba P, Testa G, Gargiulo S, Staurenghi E, Poli G, Leonarduzzi G. Oxidized cholesterol as the driving force behind the development of Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2015;7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26150787/
1742
Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/
1743
Iuliano L, Micheletta F, Natoli S, et al. Measurement of oxysterols and a-tocopherol in plasma and tissue samples as indices of oxidant stress status. Anal Biochem. 2003;312(2):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12531208/
1744
Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/
1745
Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/
1746
Zarrouk A, Vejux A, Mackrill J, et al. Involvement of oxysterols in age-related diseases and ageing processes. Ageing Res Rev. 2014;18:148–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305550/
1747
Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/
1748
Si R, Qu K, Jiang Z, Yang X, Gao P. Egg consumption and breast cancer risk: a meta-analysis. Breast Cancer. 2014;21(3):251–61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504557/
1749
Li C, Yang L, Zhang D, Jiang W. Systematic review and meta-analysis suggest that dietary cholesterol intake increases risk of breast cancer. Nutr Res. 2016;36(7):627–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27333953/
1750
Asghari A, Umetani M. Obesity and cancer: 27-hydroxycholesterol, the missing link. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4822. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32650428/
1751
Nelson ER, Chang C, McDonnell DP. Cholesterol and breast cancer pathophysiology. Trends Endocrinol & Metab. 2014;25(12):649–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25458418/
1752
Kaiser J. Cholesterol forges link between obesity and breast cancer. Science. 2013;342(6162):1028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24288308/
1753
Staprans I, Pan XM, Rapp JH, Feingold KR. Oxidized cholesterol in the diet is a source of oxidized lipoproteins in human serum. J Lipid Res. 2003;44(4):705–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12562864/
1754
Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x
1755
Natella F, Macone A, Ramberti A, et al. Red wine prevents the postprandial increase in plasma cholesterol oxidation products: a pilot study. Br J Nutr. 2011;105(12):1718–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21294933/
1756
Lordan S, Mackrill JJ, O’Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem. 2009;20(5):321–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345313/
1757
Emanuel HA, Hassel CA, Addis PB, Bergmann SD, Zavoral JH. Plasma cholesterol oxidation products (oxysterols) in human subjects fed a meal rich in oxysterols. J Food Sci. 1991;56(3):843–7. https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365–2621.1991.tb05396.x
1758
Khan MI, Min JS, Lee SO, et al. Cooking, storage, and reheating effect on the formation of cholesterol oxidation products in processed meat products. Lipids Health Dis. 2015;14:89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26260472/
1759
Min JS, Lee SO, Khan MI, et al. Monitoring the formation of cholesterol oxidation products in model systems using response surface methodology. Lipids Health Dis. 2015;14:77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26201850/
1760
Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products
1761
Echarte M, Ansorena D, Astiasarаn I. Consequences of microwave heating and frying on the lipid fraction of chicken and beef patties. J Agric Food Chem. 2003;51(20):5941–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13129298/
1762
Hur SJ, Park GB, Joo ST. Formation of cholesterol oxidation products (COPs) in animal products. Food Control. 2007;18(8):939–47. https://www.researchgate.net/publication/248511669_Formation_of_cholesterol_oxidation_products_COPS_in_animal_products
1763
Maldonado-Pereira L, Schweiss M, Barnaba C, Medina-Meza IG. The role of cholesterol oxidation products in food toxicity. Food Chem Toxicol. 2018;118:908–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29940280/
1764
Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/
1765
Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/
1766
Otaegui-Arrazola A, Menеndez-Carre?o M, Ansorena D, Astiasarаn I. Oxysterols: a world to explore. Food Chem Toxicol. 2010;48(12):3289–303. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20870006/
1767
Savage GP, Dutta PC, Rodriguez-Estrada MT. Cholesterol oxides: their occurrence and methods to prevent their generation in foods. Asia Pac J Clin Nutr. 2002;11(1):72–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11890642/
1768
Jacobson MS. Cholesterol oxides in Indian ghee: possible cause of unexplained high risk of atherosclerosis in Indian immigrant populations. Lancet. 1987;2(8560):656–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2887943/
1769
Raheja BS. Ghee, cholesterol, and heart disease. Lancet. 1987;2(8568):1144–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2890036/
1770
Connor JM. Global Price Fixing. 2nd ed. Springer-Verlag; 2008. https://worldcat.org/title/238586901
1771
Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C. Antioxidant supplements to prevent mortality. JAMA. 2013;310(11):1178–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24045742/
1772
Sadowska-Bartosz I, Bartosz G. Effect of antioxidants supplementation on aging and longevity. Biomed Res Int. 2014;2014:404680. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783202/
1773
Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/
1774
Vajdi M, Abbasalizad Farhangi M. Alpha-lipoic acid supplementation significantly reduces the risk of obesity in an updated systematic review and dose response meta-analysis of randomised placebo-controlled clinical trials. Int J Clin Pract. 2020;74(6):e13493. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32091656/
1775
de Barcelos IP, Haas RH. CoQ10 and aging. Biology (Basel). 2019;8(2):28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31083534/
1776
Raizner AE, Qui?ones MA. Coenzyme Q10 for patients with cardiovascular disease: JAAC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2021;77(5):609–19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33538259/
1777
Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/
1778
Nagase M, Yamamoto Y, Matsumoto N, Arai Y, Hirose N. Increased oxidative stress and coenzyme Q10 deficiency in centenarians. J Clin Biochem Nutr. 2018;63(2):129–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30279624/
1779
Varela-Lоpez A, Giampieri F, Battino M, Quiles JL. Coenzyme Q and its role in the dietary therapy against aging. Molecules. 2016;21(3):373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26999099/
1780
Asencio C, Rodr?guez-Aguilera JC, Ruiz-Ferrer M, Vela J, Navas P. Silencing of ubiquinone biosynthesis genes extends life span in Caenorhabditis elegans. FASEB J. 2003;17(9):1135–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12709403/
1781
D?az-Casado ME, Quiles JL, Barriocanal-Casado E, et al. The paradox of coenzyme Q10 in aging. Nutrients. 2019;11(9):E2221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31540029/
1782
Fan L, Feng Y, Chen GC, Qin LQ, Fu CL, Chen LH. Effects of coenzyme Q10 supplementation on inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. 2017;119:128–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28179205/
1783
Akbari A, Mobini GR, Agah S, et al. Coenzyme Q10 supplementation and oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(11):1483–99. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32583356/
1784
Jafari M, Mousavi SM, Asgharzadeh A, Yazdani N. Coenzyme Q10 in the treatment of heart failure: a systematic review of systematic reviews. Indian Heart J. 2018;70(Suppl 1):S111–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30122240/
1785
Sazali S, Badrin S, Norhayati MN, Idris NS. Coenzyme Q10 supplementation for prophylaxis in adult patients with migraine – a meta-analysis. BMJ Open. 2021;11(1):e039358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33402403/
1786
Arenas-Jal M, Su?е-Negre JM, Garc?a-Montoya E. Coenzyme Q10 supplementation: efficacy, safety, and formulation challenges. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(2):574–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33325173/
1787
Qu J, Ma L, Zhang J, Jockusch S, Washington I. Dietary chlorophyll metabolites catalyze the photoreduction of plasma ubiquinone. Photochem Photobiol. 2013;89(2):310–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22928808/
1788
Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. Mitochondrion. 2007;7S:S168–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482884/
1789
Lee TK, Johnke RM, Allison RR, O’Brien KF, Dobbs LJ. Radioprotective potential of ginseng. Mutagenesis. 2005;20(4):237–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15956041/
1790
Fan S, Zhang Z, Su H, et al. Panax ginseng clinical trials: current status and future perspectives. Biomed Pharmacother. 2020;132:110832. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33059260/
1791
Shergis JL, Zhang AL, Zhou W, Xue CC. Panax ginseng in randomised controlled trials: a systematic review. Phytother Res. 2013;27(7):949–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22969004/
1792
Gui QF, Xu ZR, Xu KY, Yang YM. The efficacy of ginseng-related therapies in type 2 diabetes mellitus: an updated systematic review and meta-analysis. Medicine. 2016;95(6):e2584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26871778/
1793
Szeto YT, Sin YSP, Pak SC, Kalle W. American ginseng tea protects cellular DNA within 2?h from consumption: results of a pilot study in healthy human volunteers. Int J Food Sci Nutr. 2015;66(7):815–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26393910/
1794
Szeto YT, Lee LKY. Rapid but mild genoprotective effect on lymphocytic DNA with Panax notoginseng extract supplementation. J Intercult Ethnopharmacol. 2014;3(4):155–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26401366/
1795
Szeto YT, Ko AW. Acute genoprotective effects on lymphocytic DNA with ginseng extract supplementation. J Aging Res Clin Practice. 2013;2(2):174–7. https://www.researchgate.net/publication/244990213_Acute_genoprotective_effects_on_lymphocytic_DNA_with_ginseng_extract_supplementation
1796
Kim HG, Yoo SR, Park HJ, et al. Antioxidant effects of Panax ginseng C.A. Meyer in healthy subjects: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Food Chem Toxicol. 2011;49(9):2229–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21699953/
1797
Dickman JR, Koenig RT, Ji LL. American ginseng supplementation induces an oxidative stress in postmenopausal women. J Am Coll Nutr. 2009;28(2):219–28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19828907/
1798
Flurkey K, Astle CM, Harrison DE. Life extension by diet restriction and N-acetyl-L-cysteine in genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(12):1275–84. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20819793/
1799
Oh SI, Park JK, Park SK. Lifespan extension and increased resistance to environmental stressors by N-Acetyl-L–Cysteine in Caenorhabditis elegans. Clinics. 2015;70(5):380–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26039957/
1800
Niraula P, Kim MS. N-Acetylcysteine extends lifespan of Drosophila via modulating ROS scavenger gene expression. Biogerontology. 2019;20(4):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31115735/
1801
Zoidis E, Seremelis I, Kontopoulos N, Danezis GP. Selenium-dependent antioxidant enzymes: actions and properties of selenoproteins. Antioxidants (Basel). 2018;7(5):66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29758013/
1802
Schiavon M, Nardi S, dalla Vecchia F, Ertani A. Selenium biofortification in the 21st century: status and challenges for healthy human nutrition. Plant Soil. 2020;453(1–2):245–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32836404/
1803
Duarte GBS, Reis BZ, Rogero MM, et al. Consumption of Brazil nuts with high selenium levels increased inflammation biomarkers in obese women: a randomized controlled trial. Nutrition. 2019;63–64:162–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026738/
1804
Xiang S, Dai Z, Man C, Fan Y. Circulating selenium and cardiovascular or all-cause mortality in the general population: a meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2020;195(1):55–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31368032/
1805
Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium levels and all-cause, cancer, and cardiovascular mortality among US adults. Arch Intern Med. 2008;168(4):404–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18299496/
1806
Rayman MP, Winther KH, Pastor-Barriuso R, et al. Effect of long-term selenium supplementation on mortality: results from a multiple-dose, randomised controlled trial. Free Radic Biol Med. 2018;127:46–54. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29454039/
1807
Faghihi T, Radfar M, Barmal M, et al. A randomized, placebo-controlled trial of selenium supplementation in patients with type 2 diabetes: effects on glucose homeostasis, oxidative stress, and lipid profile. Am J Ther. 2014;21(6):491–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23633679/
1808
Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;147(4):217–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17620655/
1809
Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/
1810
Camarena V, Wang G. The epigenetic role of vitamin C in health and disease. Cell Mol Life Sci. 2016;73(8):1645–58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26846695/
1811
Schaus R. The ascorbic acid content of human pituitary, cerebral cortex, heart, and skeletal muscle and its relation to age. Am J Clin Nutr. 1957;5(1):39–41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13394538/
1812
Granger M, Eck P. Dietary vitamin C in human health. Adv Food Nutr Res. 2018;83:281–310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29477224/
1813
Duarte TL, Lunec J. Review: When is an antioxidant not an antioxidant? A review of novel actions and reactions of vitamin C. Free Radic Res. 2005;39(7):671–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16036346/
1814
Childs A, Jacobs C, Kaminski T, Halliwell B, Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and N-acetyl-cysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise. Free Radic Biol Med. 2001;31(6):745–53. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11557312/
1815
Mendes-da-Silva RF, Lopes-de-Morais AAC, Bandim-da-Silva ME, et al. Prooxidant versus antioxidant brain action of ascorbic acid in well-nourished and malnourished rats as a function of dose: a cortical spreading depression and malondialdehyde analysis. Neuropharmacology. 2014;86:155–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25008558/
1816
Pallauf K, Bendall JK, Scheiermann C, et al. Vitamin C and lifespan in model organisms. Food Chem Toxicol. 2013;58:255–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643700/
1817
Brauchla M, Dekker MJ, Rehm CD. Trends in vitamin C consumption in the United States: 1999–2018. Nutrients. 2021;13(2):420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33525516/
1818
Thomas LDK, Elinder CG, Tiselius HG, Wolk A, ?kesson A. Ascorbic acid supplements and kidney stone incidence among men: a prospective study. JAMA Intern Med. 2013;173(5):386–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381591/
1819
Fletcher RH. The risk of taking ascorbic acid. JAMA Intern Med. 2013;173(5):388. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23381657/
1820
Cavuoto P, Fenech MF. A review of methionine dependency and the role of methionine restriction in cancer growth control and life-span extension. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):726–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22342103/
1821
Toledo C, Saltsman K. Genetics by the numbers. Inside Life Science. National Institute of General Medical Sciences. https://www.nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/genetics-by-the-numbers.aspx. Published June 12, 2012. Accessed June 28, 2021.; https://nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/Genetics-by-the-Numbers.aspx
1822
Zhang F, Wang S, Gan L, et al. Protective effects and mechanisms of sirtuins in the nervous system. Prog Neurobiol. 2011;95(3):373–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21930182/
1823
Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/
1824
Grabowska W, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology. 2017;18(4):447–76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514220/
1825
Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev. 1999;13(19):2570–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC317077/
1826
Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/
1827
Satoh A, Brace CS, Rensing N, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24011076/
1828
Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012;483(7388):218–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22367546/
1829
Brenner C. Sirtuins are not conserved longevity genes. Life Metabolism. Published online September 22, 2022. https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac025/6711379. Accessed December 27, 2022.; https://academic.oup.com/lifemeta/article/1/2/122/6711379
1830
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/
1831
Wang RH, Sengupta K, Li C, et al. Impaired DNA damage response, genome instability, and tumorigenesis in SIRT1 mutant mice. Cancer Cell. 2008;14(4):312–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18835033/
1832
Lee SH, Lee JH, Lee HY, Min KJ. Sirtuin signaling in cellular senescence and aging. BMB Rep. 2019;52(1):24–34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6386230/
1833
Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/
1834
Palacios JA, Herranz D, De Bonis ML, Velasco S, Serrano M, Blasco MA. SIRT1 contributes to telomere maintenance and augments global homologous recombination. J Cell Biol. 2010;191(7):1299–313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3010065/
1835
Morris BJ. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic Biol Med. 2013;56:133–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104101/
1836
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/
1837
Flachsbart F, Croucher PJP, Nikolaus S, et al. Sirtuin 1 (SIRT1) sequence variation is not associated with exceptional human longevity. Exp Gerontol. 2006;41(1):98–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16257164/
1838
Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):225–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22395773/
1839
Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/
1840
Xu W, Deng YY, Yang L, et al. Metformin ameliorates the proinflammatory state in patients with carotid artery atherosclerosis through sirtuin 1 induction. Transl Res. 2015;166(5):451–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26141671/
1841
Dang W. The controversial world of sirtuins. Drug Discov Today Technol. 2014;12:e9–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25027380/
1842
Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/
1843
Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/
1844
Asghari S, Asghari-Jafarabadi M, Somi MH, Ghavami SM, Rafraf M. Comparison of calorie-restricted diet and resveratrol supplementation on anthropometric indices, metabolic parameters, and serum sirtuin-1 levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled clinical trial. J Am Coll Nutr. 2018;37(3):223–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29313746/
1845
Crujeiras AB, Parra D, Goyenechea E, Mart?nez JA. Sirtuin gene expression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction. Eur J Clin Invest. 2008;38(9):672–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18837744/
1846
Draznin B, Wang C, Adochio R, Leitner JW, Cornier MA. Effect of dietary macronutrient composition on AMPK and SIRT1 expression and activity in human skeletal muscle. Horm Metab Res. 2012;44(9):650–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22674476/
1847
Lilja S, Stoll C, Krammer U, et al. Five days periodic fasting elevates levels of longevity related Christensenella and sirtuin expression in humans. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33652686/
1848
Heilbronn LK, Civitarese AE, Bogacka I, Smith SR, Hulver M, Ravussin E. Glucose tolerance and skeletal muscle gene expression in response to alternate day fasting. Obes Res. 2005;13(3):574–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833943/
1849
Mansur AP, Roggerio A, Goes MFS, et al. Serum concentrations and gene expression of sirtuin 1 in healthy and slightly overweight subjects after caloric restriction or resveratrol supplementation: a randomized trial. Int J Cardiol. 2017;227:788–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28029409/
1850
Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007;4(3):e76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341128/
1851
Cantо C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/
1852
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/
1853
Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/
1854
Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/
1855
Smoliga JM, Blanchard O. Enhancing the delivery of resveratrol in humans: if low bioavailability is the problem, what is the solution? Molecules. 2014;19(11):17154–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25347459/
1856
Pezzuto JM. Resveratrol: twenty years of growth, development and controversy. Biomol Ther (Seoul). 2019;27(1):1–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30332889/
1857
Singh CK, Liu X, Ahmad N. Resveratrol, in its natural combination in whole grape, for health promotion and disease management. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):150–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26099945/
1858
Сравнительно низкий уровень сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у жителей Франции при высококалорийном рационе питания и обилии в нем жиров. – Примеч. ред.
1859
Visioli F, Panaite SA, Tomе-Carneiro J. Wine’s phenolic compounds and health: a Pythagorean view. Molecules. 2020;25(18):4105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32911765/
1860
Burr ML. Explaining the French paradox. J R Soc Health. 1995;115(4):217–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7562866/
1861
Vang O. What is new for resveratrol? Is a new set of recommendations necessary? Ann N Y Acad Sci. 2013;1290:1–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23855460/
1862
Resveratrol. National Library of Medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol. Accessed January 18, 2023.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol
1863
Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/
1864
Rascоn B, Hubbard BP, Sinclair DA, Amdam GV. The lifespan extension effects of resveratrol are conserved in the honey bee and may be driven by a mechanism related to caloric restriction. Aging (Albany NY). 2012;4(7):499–508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3433935/
1865
Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/
1866
Kim E, Ansell CM, Dudycha JL. Resveratrol and food effects on lifespan and reproduction in the model crustacean Daphnia. J Exp Zool A Ecol Genet Physiol. 2014;321(1):48–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24133070/
1867
Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/
1868
Pacholec M, Bleasdale JE, Chrunyk B, et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem. 2010;285(11):8340–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20061378/
1869
Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. Is resveratrol an imposter? Mol Nutr Food Res. 2015;59(1):7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25558005/
1870
Tang PCT, Ng YF, Ho S, Gyda M, Chan SW. Resveratrol and cardiovascular health – promising therapeutic or hopeless illusion? Pharmacol Res. 2014;90:88–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25151891/
1871
Артефакт эксперимента (от лат. arte – «искусственно» + factus – «сделанный») – эффект в эксперименте, возникающий вследствие дефектов методики проведения опыта. – Примеч. ред.
1872
Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/
1873
Roehr B. Cardiovascular researcher fabricated data in studies of red wine. BMJ. 2012;344:e406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22250221/
1874
Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/